Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность

) 5 Г 07, 5 1/ГЦ), 6/Г А 61 К 31//Г)5 ПО САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ о, Е,С,Манжелай,"О гонадотоксичесетилсалициловой кисАРСТЭЕННЫЙ КОМИТЕТЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯРЮТ СССР А ВТОРСХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(71) Ин тиснут химии Бд(1(кирскс 1 го Анлидлд АН ГСГР(56) М,Д,Мд(хк)РГКи, ЛРкдрств 1 ныесрелгтсд,О-е изд Медицинд, М.,1987, С9-1 2,А, (1(,)г)х;. вопд "Гн(тР 1 1111 х 1 изиоЛОГИЧЕСКИ ДКтп 1 НЫХ ПРСИЗВ 11 НЫХ Г ЛИцирризиновой кислоты", Диссерткднд,ндук. УЪд, 1974.Х,М.Идс.1,(ров, Л,А,Балтина, М,Кондрдтенко "Исслеловдние противовоспалительной дктпвнсти уреидо-производных пентддцетилмилирриэиновойкислоты", Хим. )арм, мурн. 1985,)Г 8,с. 971-974,Г,А.Мелентьева, Фармацевтическаяхимия М Медицина, 1976, т,1,с.286.Н,М.ВасиленкА,И,Гнезпиловаком действии ацлотыЖ,Фармакология и токсикология, 1) 41979, с.421-423,Т,В,Оболенцева и др, "Влияниенекоторых природных веществ на язвенные поражения желудка крыс, вызванные ацетилсалициловой кислотой", Ж,Бюллетень экспер, бюлл. и мед 1974,т,77, У 3, с.39-41,Г.Я,Иварц, Р,Д.Сюбаев "Соотноае-,ние антизкссудативного, аналъгетического и жаропонижающего компонентов.8015667 2в действии нестероидных пр 1 тивсс(1,1 лительных препаратов", Ж,Гдрн, итокс 198, с. 46-49.(57) Изобретение относится к ст ридам, в чзстности к комплексномусоединение дцетилсдмицилопой кислоты с глицирри 1 иновой к 1 с 1 тсй,проян -ляещему противовоспдлител 1 нала, противоязвенну(о и маропониждеуе дктнп -ности. Иеп 1 изобретения - ныявлени Рсоединения, обладаюего болеР высоким терапевтическим индексом,Получ -ние ведут реакцией ацетилсалициловойкислоты с глицирризиновой кислотойов растворе этанола при 50-60 С, 1.1),комплекса составляйт 4500 мг/кг.1.,оацетилсалициловой кислоты1900 мг /кг, 4 табл. 1 ил,1566700 СООЕ 1 ОСОСНОСООН Изобретение относится к новомуактивному комплекснпму соединениюконкретно, к комплексу ацетилсалнципроянляющему протиновоспалительную,протинояэнеиную и жаропонижающую активноо,сти,Пелью изобретения является изыскание нового комплексного соединения, обладающего более высоким терапевтическим действием, чем структурный аналог ацетилсапицилоной кислоты, и высокой противоноспалительнойактивностью, сочетающейся с противо язвенным, жаропонижающим действиеми низкой токсичностью,Поставленная цель достигаетсякомплексным соединением ацетилсалициловой кислоты с глицирриэиновойкислотой формулы (1).Комплекс (АСК+ГК) получают взаимодействием ацетилсалициловой кислотыс глицирриэиновой кислотой в раствооре этанола при 50 - 60 Г, с последующим удалением растворителя и сушкойдо постоянной массы в вакууме. Острую токсичность препарата определяют на белых беспородных мьаах обоего пола при однократном введении вежелудок, Параметры токсичности вычисляют по Питчфильду и Уилкоксонуиа 1 О дн. наблюдения. Жэа комплекса (АКГ+ГК) составляет 4500 (3461 ++ 5890 мг/кг). 1 Пацетилсалициловой кислоты составляет 1900 мг/г, Таким образом, комплекс (АСК+ГК) 2,4раза менее токсичен, чем ацетилсалициловая кислота, Соединение относится к ТЧ классу умеренно-опасныхвеществ. Протиновоспалительное действие комплекса (АСК+ГК) было изученоиа двух модечях воспаления, вызванных 1 Х-иым раствором каррагенина иЗХ-ным раствором Формалина, Противовоспали гс 1 чг исе действие предлагаемолоной кислоты с глицирризииовой киевлотой Фор 1 гулы Т (АСК+ГК),го комплекса сравнивают с активностьюацетилсалициловой кислоты, взятой ндозе 98 мг/кг, что составляет ЕЛО(эффективную дозу) ацетилсалициловой кислоты, На модели каррагениноного воспаления комплекс (АСК+ГК)25 н различных дозах оказывает ныраженное протнноноспалителькое действие,ЕЛ ком 1 лекса на данной модели воспаления составила 82 (43-155,8) мг/кг.На модели носпаления, вызванногоформалином, комплекс (АСК+ГК) н дозах от 25 до 100 мг/кг оказываетвыраженное протиноноспалительное действие,Исследовано протиноноспалнтельное действие комплекса (АСК+ГК) вдозах 200, 100, 50 н 25 мг/кг, чтосоответствует 4/5, 2/5, 1/5 и 1/10от дозы (ЕЛ ) ацетилсалициловойкислоты н чистом виде. Комплекс40 (АСК+ГК) в укаэанных дозах не уступает по противоноспалительному действию референспрепарату в дозе98 мг/кг, причем комплекс оказываетаналогичный ацетилсалициловой кислоте эффект противовоспаления ъ в 4раза меньшей дозе, Индекс терапевтического действия ацетилсалициловой1900кислоты составляет-- = 19 38.98Индекс терапевтического эМекта комп 1 4500лекса (АКСфГК) составляет -8254,8. таким образом, кгирота терапевтического действия комплекса55(АСК+ГК) в 2,8 раза больше, чем упрепарата сравнения, Глициррнзиноваякислота н комплексе с ацетилсалициловой киглотой приводит к увеличению противоеогпачительного действия5 15 Ь последней, Изучено рдчдражак)пее действие комплекса на слизистук) оболочку желудка в сравнении с ацетилсали- цилОВОЙ кислотой в Дозе 150 мг/кг ния.П р и и е р . Методик( испытаний протицопогпдпительцт)й дктивногтикомплексд, Протиновоспдлительндя активность комплекса (АКС+ГК) ичуча 10 ется на мьппдх цд двух моделя . воспаления, вызванных введением в дцоцевроз стопы У,-ного раствора кдррагеЩД И 37-огт РДСтВОРД ФОРМ ЛИНД,ИССЛЕЛу(тнОЕ СОЕЛИИРИИЕ ЛдпТ жццОтНЫМвнутрь в дозах 200, 100, 50 и 25 мг/кгчд 1 ч до воспроизведения вогцдлецияи через 1 и 2 ч цогле введения Алогоггцд, В кдче.тве рею)ерсцг-црец ратацсполь чнт аспирин - цротицоцогцдпи 20 тгльцоР гргтгтцо, пцрок применяемоеВ Мпдцццц.КОЙ цр 1 КТКГ, т( Кт ГО ПИ"пений еццвдн т Го цроцгцту утсцчгЦИЯ От(КД ЦДЦКИ, РтзУЛЬТДТЛ ЦГОТИГОЦОСПДЛИТ ГЦ,ЦОГО ЛС ИГТЦИ КОМЦЛ КГД25 (ЛГК + ГК црццРЛгцм ц тдбтт,1, ПдМ(ДРГЦ ЦСЦДГГГЦ, ГттД "(КДРРДгецццом, :омцт( кс (Л(КГК) ц р )цццц Гх до ) 1 х н д( цдгт ц 1;(гс)то(т цр)ти-.цРГцдтцТЛЬГтЛ й цЕ, 1(Г ИС)т ц(дя1(1 ИО ГИТГ 1 И,(у т Уц;Н(с(цу ",(, г)Мц"(Л .11гоз;х,,0(1, 5(1) т) Г, тт(т 40 Гоотлтгтут глт Г Г) . , тил -СДЦГС )ГЦй НГ(Стт,Гнт Г Ц цкомг к(ЛГ 1(1 К, 1 .т,)х /5;2/5 1/5 /1( ст Л) Г ГГГц) цпТого ц чцГТОМ Гце Кттттт (ЛГКГК45ц обо:Гцдчццых д)1 х:. Г т ГОц ртОТИт) Г)носС )ГГ ИТ ГЬИО, тт Ту;Иврину, ТдОм обр,)1(н(цц 1( (Гсцдки(.гота ц комцлгкГЛГ, ( ГР гсцт;ицдет лротивоцогп,ццтгс;, Г Л . Г цце 5 О т(.тпсдлициГ цои кцсл(т,оП рИ МС р 2, Рт ( ;Г Гдццйраздраждн)Гего д йгт Гц Г ц(.цстуноболочку желудка, Р, (лр,( О дг(с гвие комплекс, (АГК+К цг; ц тук)оболочку желудка цГ, и т цд крыс;(х 55в дозах 50 и 375 мг/.; Грц Гцхкрдтном ВВедении В жел д)к ц с.;,)( ГниС аЦЕтИЛСаЛИЦИЛОВОЙ Кс.сТОЦ Ц ЛО 1 Е150 мг/кг. Известно, ч ц л( цие при двух кратном введении в желудок. Введение комплекса (АСК+ГК) в равной доче 150 мг/кг - 2 раза е уменьща" ет количество дегтрукций слизистой оболочки желудка, Введение же пред.Гагаемого комплекса в доче 375 мг/кг двухкратно (в данной дозе комплекса содержится 50 мг аспирина) статистически цдчительцо снижает количество деструкций сличиг.той оболочки желудка, Изучено ждроцониждюпее действие колплекгд (ЛГК+ГК) цд (1)оне цоцьцпгцця температуры тела при введении цир( гецдла в дозе 50 мг/кт ццутриткц чцо, Под вницццем комплекса (ЛСК+ГК) ц позе 9 Я мг/кг температура те;1 жилт) цых гццждется болеецд;иГ.ьцо (Г с 000 ) Во цсе сро- К И и 1 МРРР И Г т ЕМ У Кт) ТР) ГЬ ЦЬХ ЖИ цтц х, Изуцо ждроцоцц кт 1. дей гтци комп.( ксд (Л(,К+Кцд крыс дх ЦО СРДЦ( ЦГН . ДЦЕТИ)ГГЦЦЦГОВО КЦ( лтой Г; (1(ц ПирогР 1 цс( Гт ГкИи, ВЬГ(цдцй;цццтрОАС ц.т(ОМ (ГМ, тт ГТ К , Км цг ь. ( Л(;К К ) Грц цодк)цом вц - ,Пении ц д 1х (Я) Я 2 и ")О г/к гт,- тис С(гт скц тц, ительцо г(иждет теИгр дтт 1 у т Р ГСто тГ 1) )к ц ц ч м 1 г ця(1,.,1,тддогичцсрецдрдту Гр 1 цСцц ц ГСС)Р "Я тГ КГ (доза ЛГ цириц; -цн я.г тгмигрдтуру тела ) (гм,рт( ) (;д рждци( чигтой дцеТнтСДЛИГГ ттЦОй КИГЛОтЫ Ц КОМЦЛРКГЕ (ЛГКГК) л,к,1 )дццтх 5 о 11 Х гогтдцляет гог тг. -тл ццо .1( 2) (т Я и 20 мг / г 1:. ,) рцт)ццжцпег и лги )стццд номтлсксд ,1) рцц 85 мг/нг,ким )гГ ) ) Р", комплекс (ЛСК+1 К) яцтчгтгц м ц(ток ситцьн, чем реАергц(:-ц(с рдт, и обладает ц 2,8 рдзд бо)ыГ й Гпротой т(рапевтического протицоцогл;литгльцого действия, Предлагдгме соединение проявляет жароп они дн(5 дк тиццость, ацдлогичуп апетилс-ццг;олой кислоте прц введении ц р;и цГ хменьпих, чем рейеренспрелдрдт додх (содержапих меньпие дозы чистой ацетилсалициловой кислоты), Протицовоспалительцое и жаропониждк)псе действия комплекса (АСК+ГК) сочетается с противоязвенным действием в отличие от ацетилсалициловой кислоты, Кроме того, комплекс (АСК+ГК) растворим в воде, что выЬ 70( 6годно отличает ег) от црг л(;тдсравнения ц мопет найти прим(ценивв медицине длн пдрентердльного введе156671)0 40 СОО Н Н О О аспирина в дозе 150 мг/кг 2 рвзв втечение дня вызывает образование деструкция слизистой оболочки аелудка,Введение комплекса (АГК+ГК) в равнойдозе 150 мг/кг (1 раза) ие уменьша 5ет количество деструкции слизистойоболочки аелудкв, Введение ае комплекса (АСК+ГК) в дозе 375 мг/кгдвухкратно в данной дозе комплексасодераит 150 мг/АСК статистическизначительно сниаает количество деструкции слизистой оболочки аепудкв,что связано с противоязвенным действием глицирризиновой кислоты, Резуль"вты противоязвенного действия комцлексв (АСК+ГК) представлены втабл. 2.П р и м е р 3, Методика изученияааропониаающего действия комплекса 20(АСК+ГК), На морских свинках изучают ааропониаающее действие комплекса(АСК+ГК) на фоне повышения температуры тела при введении пирогенапа вдозе 50 мг/кг внутримышечно, Через 251 ч после введения пирогенала у аивотных повышается температура телана 1-1,5 С, На этом фоне первой группы аивотных подкоано вводят комплекс( АСК+ГК) в дозе 98 мг/кг (нсходя 30из дозы ацетилсалициловой кислоты,сниаанщей температуру тела), Под влиянием комплекса (АСК+ГК) температуратела аивотных сниаается более значительно (Р ( 0,001) во все сроки измерения, чем у контрольных аивотных(см,табл.З). В табл.З дано влияниекомплекса (АСК+ГК) на температурутела после введения пирогенала,На крысах изучают ааропоннжающее действие комплекса (АСК+ГК) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на фоне пирогенной реакции, вызванной динитрофенолом. Комплекс (АСК+ГК) при подкоаном введении в дозах 98,82 и 50 мг/кг статистически значнтительно во все сроки измерения сниааеттемпературу тела аналогично аспирину, В дозе 98 мг/кг ЕЛО ааропониаающего действия комплекса (АСК+ГК)составляет 85 - 65 + 110 мг/кг,Содераание чистого аспирина в комплексе(АСК+ГК) в указанных дозах составляет соответственно 17,6, 14,8, и9 мг/кг,П р и м е р 4, Методика получения комплекса. К раствору 1,64 г(2 ммоль) глнцирризиновой кислотыв 50 мп 953-ного этанола добавляют .0,36 г ацетилсалициловой кислоты иперемешивают на магнитной мешалке.2 ч прн 50 С, Упаривают растворительв вакууме при 50 С, остаток сушатв вакууме масляного насоса 2 ч при50 С, Получено 1,98 г комплексав виде аморфного вещества с аелтоватым оттенком, Т,пл, 175-180 Г,еС р + 25 (С 0,04, СОН), ИК )см ф 3550-3200 (ОИ), 1730-1700(1 д Е 3,72), Найдено,7: С 61,03; Н 7, 35. Г, Н 60 6 СНа 0 Вычислено,7,: Г 61,06; Н 7,03, В табл,4 дано ааропониааюшее действие комплекса (АГК + ГК), Комплексное соединение растворимо в этаноле, метаноле, водном спирте, изопропаноле, воде, Таким образом предлагаемое комплексное соединениеимеет фармакологические преимущества перед известным препаратом - ацетилсалициловой кислотой. Формул а н э о б р е т е н н яКомплексное соединение ацетилса- . лициловой кислоты с глицирризиновой кислотой формулыСООИ1 О 1566700 проявляючее противовоспалительну)о)иротивояэвенну)п и ааропоннаакщую активности. Таблица Соединение Формалином Харрагенином с 0,02с 0,001с 0,002О,ОО 54 О + 7 72 42,8 + 2,2 46,1 ф 2,2 45,1 ф )19 с 0,002 с 0,001 сО)001 сО, 001 Ф 2,91,8 1 5,2 + 3,9 57,2 55,8 59,3 68,3 80 40 20 10 200 100 50 25 АСК+ГКТо ае Ацетилсалициловая кислотаКонтроль с 0,001 46,3 ф 2,272,0 ф 5,25 с О,ОО 49,5 ф 3,684,3 ф 4,6 98 та бли ця 2 Среднее количество дест- рукции КоличествоаивотСоединение Доза,мг/кг(15 Омг АСК) 9,0 ф 0,8510,11,5 6,611,0 0)510)0 17 Контроль табли ца 3 Доза, Доза мк/кгмг/кг через1 ч Повыпение температуры тела после внутримыщеч ноговведения пирогенала через Соединение 4 чч 2 ч 3 ч О)4 ф 0,0341, 1. 0,13 1,6О,71,84+0,07 1)41 0,1 1) 7610) 171,92+0,98 1,56 М) 30)98 Ю)18 АСК + ГК Контроль 9Доза, Доза мг/кг аспирина вкомплексе (АСКГК),мг/кг увеличение отека лапок при воспалении, у мэваом566700 12 таблиц а 4 Соединение Доза, Иовыюение температуры тела после внутримьепечного мг/кг введения динитрофенола черезТ 4 ч 2 ч 3 ч контроль 3,0 1,б О,ставитель И.ъедосехрел Л.Олийнык,Малец Корре Редактор Т,11 агова Подис еэобретениям и откр,твч ири ГКНТ СССР Раушская наб д, 4/ ЗакВНИИПИ Тираж Ч ениого коитета п 130 ), Мо:ква, Ж 11 1Дроиэвоуиив -и-,к мбиат Патент, г.уагороп, чл. Гагарина,0 Ацетилс алициповаякислотаАСК+ГКТо зе 98 98 82 50 1,7+0,12 1,72+0,11 1,3+0,131,36+0,13 1,83+0,13 1,28 + 0,12 0,83 4. 0,13 0,93+01 0,96+0,11,1+0, 03 0,56+0,060,56+0,10,53+0,0680,4+0,061,3+О,1 0,16+0,030,26+0,0680,2610,060,26+0,061, 13+0, 11