417939

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ ависимый от патентаЗаявлено 29 М 1.1971 ( 1688513/23-4)Приоритет 30.07,70 (31) Р 1-402 (33) ВНОпубликовано 28.1.1974, Ьюллетень ХоДата опубликования описания 06.08.74 л. С 07 с 970 Государственный комитет Соввта Министров СССР по делан изобретений и открытийвторы зобретени Иностранцы ерихт, Лайош Кисфалуди и Иштван(Венгерская Народная Республика) Иностранное предприятие Рихтер Гедеон ВегешетиЮлианн акольсца явител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛИРОВАННЫХ 2-АМИНОБЕНЗОфЕНОНОВ где Й - водород или алкил с 1углерода;Х - водород, галоген, нитро- иметильная группа;т - защитная группа, удаляеьили гидрированнем, взаимодействбензофенонов общей формулы 11- 5 атомами и трифторая кислотои ием 2-аминоСО - СеН 5 где все обозначения соответствзанным,е хлорангидридом аминокислотьмулы 111 от вышеука общей форЧН - СН - С о ос 1в которой вс шеуказанных5 Согласно и кислоты общ средственно онной смеси,Х - 00 - СН - ЖН 1 СО - СеН зооретению хлорангидрид амино ей формулы 111 получают непо перед реакцией в самой реакци Ацнлирование проводят при тем Изобретение относится к способу получения ацилированных 2-аминобензофенонов, используемых в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Известен способ получения ацилированного 5 2-амино-хлорбензофенона ацилированием 2- аминобензофенона с помощью хлорида, карбобензоксиглицина в сухом пиридине при комнатной температуре. Однако выход целевого продукта при этом способе составляет только 10 б - 7%.Согласно предлагаемому изобретению получают ацилированные 2-аминобензофеноны с выходом 95%, за счет того, что защищенный хлорангидрид аминокислоты получают непо средственно в реакционной смеси.Согласно изобретению предложен способ получения ацилированных 2-аминобензофенонов общей формулы 1 обозначения соответствуют вьпературе от 0 до 25 С без нрнмснсни ооы 1- нь)х в технике ацилирования связывающих кислоту средств.Соединения общей формулы 111 получаотс следующим образом,Суспензи)о защищенной а: нокис;)ы в эфире смешивают с пентахлоридом фосфора, в результате образуется хлорапгидрид кислоты, который без выделения вступает во взаимодействие с производным 2-аминобензофепопа общей формулы 11.Лцилиров ание заканчивается за короткое время, без образования нежелательных побочных продуктов. Конечный продукт может быль выделен простым способом из реакционной смеси и перекристаллизовап из соответствующих растворителей. В результате однократной нерекристаллизации получаются практически однородные продукты. П р и м е р 1, 2-(Х-Карбобензоксиглициламидо) -5-нитробензофенон.Суспензию из 33,4 г (0,162 моль) карбобензоксиглицина в 220 мл эфира смешивают при перемешивании при 0 С небольшими порциями с 35 г пентахлорида фосфора. Через полчаса получают прозрачный раствор; растворитель отгоняют при 0 С в вакууме. Полученное в остатке масло растворяют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и добавлют при неремешивании при 0 С по каплям неб)ольшии частями к раствору из 32,5 г (0,135 моль) 2-амино-нитробензофенона в 300 мл тетрагидрофурана. Нагревают смесь до комнатной температуры и через 2 час отгоняют раствори- тель из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученный твердый остаток растворяют в 2,5 л хлороформа, и раствор дважды промывают по 200 мл 2,5%-ного раствора бикарбоната натрия и затем дважды по 200 мл воды. Отделенную органическую фазу сушат и выпаривают при пониженном давлении досуха, Получают 72,5 г сырого 2-(Х-карбобензоксиглициламидо) -5-нитробепзофенона; этот проду кт затем перекристаллизовывают из 2,9 л этапола и получается чистый продукт в количестве 55,0 г (95,20 о 0 от теории); т. пл.164 в 1 С.Вычислено, %: С 63,8; Н 4,4; К 9,7.Получено, /О, С 64,0; Н 4,5; М 9,6. П р и м е р 2. 2-(И-Карбобензокслаланиламидо) -5-нитробензофенон.4,8 г (0,0215 моль) карбобензоксиаланина суспендируют в 40 мл эфира и суспензию при 0 С смешивают с 4,8 г пентахлорида фосфора, Смесь перемешивают 30 мин, затем отфильтровывают имеющееся небольшое количество нерастворимого вещества и фильтрат при 0 С смешивают с раствором из 4,8 г 2-амино- нитробензофенона в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 2 час при 0 С и затем отгоняют растворитель при той же температуре при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл хлороформа и раствор экст 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65)а 1 руо дв 1)кды 1 уте нсрхилас 1 и с 30 1) 5/О-ного раствора бикарбоната натрия и затем с водой. Отделенную органическую фазу сушат и выпаривают при пониженном давлен)и,1 осух 1. Таким путем получают 8,85 г сы)о о 2- (11 кароооезоксиалани;1 мидо) -о-и 1- роое 1 лнео 1. -) и) сырой продукт нерекрисаллизовываетс из этанола; полученный таким утс чистый 2-(Х-карбобезоксиаланила;идо-питрооепзофенон (8,5 г, 950/О от теории) имеет т. пл. 158 - 160"С.Вычислено, О)О. С 64,5; 1-1 4,7; М 9,4.Найдено, %; С 64,8; Н 4,9; М 9,2. П р и м е р 3. 2-(Х-Карбобензоксглицила)идо)-бензофенон.3,8 г (0,0185 моль) карбобензоксиглицина сусгедируот в 25 мл эфира и суспензию при 0"С смешивают с 3,9 г пентахлорида фосфора. Смесь перемешивают при той же температуре 20 мип, заем отфильтровывают нерастворимуо часть и фильтрат выпаривают при 0 С при пони)кепном давлении досуха. Остаток растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и раствор при 0 С смешивают с раствором из 3,0 г 2-аминобензофенона в 15 мл тетрагидрофура. на. Смесь перемешиваот затем при комнатной температуре 2 час, растворитель выпаривают при )они)кенпом давлении и остаток растворяот в 50 мл хлороформа. Раствор экстрагируют встряхиванием с 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем с водой. После выпаривания хлороформа при пониженном давлении полученный в остатке сырой продукт перекристаллизовывается из смеси ацетона и петролейного эфира, Таким путем получают 5,6 г чистого 2-(М-карбобензоксиглициламидо)-бензофенона (94,5% от теоретического); т. пл. 116 - 118 С.Вычислено, %; С 71,2; Н 5,2; К 7,2.Найдено, %: С 71,2; Н 5,2; М 7,2. П р и мер 4. 2-1 Х-(М-карбобензоксиглицил) -Х-четламно -5-хлорбензофенон.4,33 г (0,021 моль) карбобензоксиглицина суснендируют в 25 мл эфира, суспензию при 0 С смешивают с 4,7 г пентахлорида фосфора и перемешивают еще 20 мин. Затем отфильтровывают нерастворимую часть, и фильтрат тоже при 0"С и при пониженном давлении выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана, и раствор при 0 С смешивают с раствором из 3,7 г 2-метиламино-хлорбензофенона в 15 мл тетрагидрофурана, Смесь 2 час перемешивают при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор экстрагируют путем встряхивания с 50/О-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем с водой. Отделенную органическую фазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Как остаток получают по данным хроматографии 6,5 г чистого 2-Х-(И-карбобепзоксиглицил) -К-метиламино -5 - хлорбеп417939 оответствуют вым аминокислоты К1Х - СО - СН - ЗНЪ1 Т - ХН. Х Н ветствую кил с 1 - 5 атомам тро- или трифто ислотой или гидр с целью увелидукта защищенрид общей форственно в реакводород или алогена;аляема етил У - рованр/ амино взаим форм тем ты общей одействии аминокисл соотты ставитель И Гудкова Техред Г. Васильева Корректор О. Тюрина актор Л. Герасимов Подппсно 202/7ЦН Изд. М 1327 Тираж 506 ПИ Государственного комитета Совета Минис 1 ров С по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5ак ипография, пр. Сапунова,5зофенона (99% от теоретического), Коэффициент Кг О,б 5. П редмет изобрете 1. Способ получения ацилировашнях 2-амиобензофенонов общей формулы 1- водород, г , ни Рьная группгруппа, уд я к иием;водород или боковая цепь природнойкислоты,одействием 2-аминобензофенона обшейулы 11 в которой все обозначени шеуказанным,с защищенным хлорангидр 10 общей формулы 111 Шв которой все обозначения сошеуказа иным,отличающийся тем, что,чения выхода конечного проный у атома азота хлорангидмулы 111 получают непосредционной смеси.2, Способ по п. 1, отличачто хлорангидрид аминокисломулы 111 получают при взаилветствующей М-защищеннойпентахлоридом фосфора.