Способ получения 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1, 4-дигидропиридинов

11) 116 51) 1. С ГОСУД ПО ДЕ Е ИЗОБРЕТ ОП Г)АТЕН 04 кил, морФолино-низппгой - низший алкил,а)нки)1 КА - низший алкилГ 711;, - атом водородфенин, замешенныйлогена, о т л и ч атем, что 3- или 5-галкоксикарбонил-ззамещенный аминокаралкил,4-дигицропимулы и алкцл, а друнизший алкоксинизший алкил," низший алкил ним атомом гаю щ и й с я логен-низший мещенный или не бонилокси-низшип ицин общеи ФорЗАМЕЩЕНРБОНИЛОВ общей анные значе- логен-низший алкил алкил,ют ука Р г й - н где 1, Р и А име ния, один из В. и ший алкил, а друго или низший алкокси подвергают взаимод общей Формулы низшии 1 ствию мином где каждый К и Н Фенил-низший алки вместе могут обрапиперазинил низ шии алкил, или К 5овывать с атомом ин из 1(амино-низшИ-фенилалкил,е л ор олинил алки азоттипе рид низши4-ни одукт еляют. елевои СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ЕННЫИ НОМИТЕТ СССРЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Тецудзи 1 дяно, Кунио Сузукии Нобуо Нарада Р)(56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органческие синтезы. ч, 1. И 1973,с, 504-507.2. Физер Л., Физер И. Реагентыдля органического синтеза, т. 2,М., 1970, с. 410-412.3. Патент С 111 А Ф 3485837,кл.260опублик. 1970,(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ 1 ПИНИХ ИЛИ НЕЗАИЕЩЕННЫХ АНИЕОКСИАЛКИЛ, 4-ДИГИДРОПИРИДформулы и Р. - М И-динизшииЬ фий алкил, И-низший низший алкиламиноиперидил-низший ал иперазинил-низший 11/90 // А 61 К 31/4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-метил"(3-нитрофенил)-3-(р-пропоксиэтокси)карбонил-(р-О-метилбензиламиноэтокси)карбонил,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-метил- (2-хлорфенил)-3,5-бис (-метоксиэтокси)карбонил,4-дигидропиридин 2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-метил-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-изопропоксикарбонил,4-дигидропиридин 2-И-фениламинокарбонилоксиметил.-метил-(3-нитрофенил-этоксикарбонил"5-изопропоксикарбонил,4-дигидропнридин Н С И СН 2 ОС НЙОя СНС 1,00 С СООН СН1 СН 0н СН 2 С Н 2 СООС 1 Н-СН С,Н,8 86 н Таблица Уменьшение кровяного давления, Х О Увеличениепотокакрови вбедрен-.ной артерии,71 б 9531 22 при лечении гипертонии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, внутримозговых сосудистых заболева" ний, а также стенокардии. гСоединения общей формулы 1 обладают сосудорасширяющей активностью, особенно вен, низкой токсичностью и могут быть использованы в медицине Составитель И. СергееваРедактор А. Козориз Техред О.йеце Корректор С. Черни Тираж 384 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР(МеОН)е й= 236, 356 нм. остаток экстрагируют этилацетатом.Экстрагированный раствор промывают водой и сушат, затем концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя, Масляный остаток отделяют и счищают с помощью хроматографированной колонки, заполненной селикагелем с использованием в качестве проявляющего раствора смеси, состоящей из гексана и этилацетата 10 в соотношении 8;5. При этом получают маслообразный осадок желтого цвета, представляющий собой 4-(3-нитрофенил) -2-диметоксиметил-метил-этоксикарбонил,5-( -этоксиэтокси)карбонил- -1,4-дигидропиридин, в количестве 8,95 г.Этот желтый маслообразный осадок растворяют в ацетоне (100 мл);6 н. хлористо-водородную кислоту 20 далее добавляют в количестве 20 мл и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем подвергают нейтрализации кислым карбо натом йатрия до рН 7, ацетон отгоняют при пониженном давлении,. и остаток экстрагируют этилацетатом.Полученный этилацетатный раствор промывают водой, сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении. Остаток (альдегид 1 ное соединение) растворяют в этаноле (200 мл) затем добавляют 860 мг борогидрида натрия при перемешивании35 и эту смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем доводят рН среды до 4 путем добавления 1 н.хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и этилацетатный раствор промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-метил- -3-этоксикарбонил-(р-этоксиэтокси) карбонил,4-дигидропиридина в кристаллической форме. Ядерно-магнитный резонанс (90 МГцСРС 1 ) : д"1,05, 1,4 (ш, 6 Н),2,4 (Б, ЗН), 3,08 (широкий Б, 1 Н),3,55 (е, 1 7 Гц, 2 Н), 3,65 (С, 1(5 г), пиперидин (0,2 мл) и ледянуюуксусную кислоту (0,2 мл) растворяютв бензоле (30 мл) и полученную смеськипятят в течение 4 ч в азеотропныхусловиях дегидратации. Реакционнуюсмесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении.Остаток и полученный таким образомметил 4,4-диметокси-З-аминокротонатв количестве 5,5 г растворяют в пропаноле (50 мл) и нагревают при перемешивании в течение 8 ч при 90 С.Растворитель отгоняют и реакционнуюсмесь смешивают с ацетоном (50 мл).После удаления фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавляют 10 мл 6 н. хлористоводоронойкислоты и полученную смесь подвергаютреакции в течение 4 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуюткислым карбонатом натрия и затемрастворитель отгоняют дистилляцией.Полученный остаток экстрагируютэтилацетатом и экстрагированный раствор промывают водой, сушат и растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный маслообразный остаток растворяют в этаноле (50 мл), добавляютпри охлаждении борогидрид натрия(1,3 г), перемешивают в течение 2 ч,РН среды доводят до 4 и далее реакционную смесь концентрируют, Остатокэкстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор затем промывают водой,суыат и концентрируют. Образовавшийсяостаток отделяют и очищают на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представляющего собой смесь,состоящую из гексана и этилацетатав соотношении 1:1В результате получают 6,8 г.4-(3-нитрофенил)-2"оксиметил-метил-метоксикарбонил-(-хлорэтокси)карбонил,4-дигидропиридина в кристаллическойФорме.Инфракрасный спектр (ИК) (КВч):3380, 2940, 1670, 1530, 1470,Т. пл. динение Пр ме ИО 2 С,Н,С 1,СР 5- й СН 2 СН 20 ОС 236 7 СНг1ИСН С СООСНЗ 6-35 00 44 Н сноснсе 1350, 1210, 1100, 900, 780, 740, 705 см .Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, РИБО й): Р 2,45 (Б, ЗН), 2,75 (широкий, Б, 1 Н), 3,52 (Б, ЗН), 3,7 (С,1=6 Гц, 2 Н), 4,38 (,1=6 Гц, 2 Н), 4,86 (Б, 2 Н)5,18 (Б, 1 Н), 7,4-8,3 (ш, 5 Н).Получение целевых продуктовП р и м е р 1. 2-Аминокарбони,локсиметил-б-,метил-(3"нитрофенил)- -3-метоксикарбонил-(р-М-метилбензиламиноэтокси)карбонил,4-дигидро- пиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-ме.тил-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-р-хлорэтоксикарбонил,4-дигидропиридин (5,8 г) растворяют в пропаноле (50 мл), и затем добавляют И-метилбЬнзиламин (8 мл) и иодид натрия (0,2 г). Полученную таким образам смесь кипятят в течение 8 ч, Затем реакционную смесь концентри-. руют и остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают последовательно 0,5 н. раствором НС 1, раствором кислого карбонаН СН ОСОМНСН 3 нНЙ 21102 та натрия и водой и затем концентрируют при пониженном давлении сполучением в результате маслообразного остатка. Этот остаток отделяюти очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем сиспользованием в качестве элюэнтаэтилацетата. Раствор НС 1 в этаноле 1 О добавляют к этилацетатному растворуи выпавший в результате осадок собирают и перекристаллизовывают изсмеси: ацетон/этилацетат. В результате получают кристаллы в количест ве 3,8 г, выход 53,57 от теоретического. Т.пл. 117,5-121 С.Уф (МеОН): Д236, 355 нм.ИК (КВч): 3400, 2950, 1720, 1690,1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320, 20 1210, 1010, 900, 825, 780, 740,700 см .Н ядерно-магнитный резонанс(т, 2 Н), 4,88 (д, 1=14 Гц, 1 Н),5,03 (д, 1=14 Гц, 1 Н), 5,03 (Б,. 1 Н),6,73 (широкий, Б, 2 Н), 7,42 (Б, 5 Н),7,5-8,2 (ш, 4 Н), 9,2 (Б, 1 Н).30П р и м е р ы 2 в .8, Применяя методику, аналогичную указанной в примере 1, получают соединения, представленные в табл.1.ИК и ЯМР этих соединений даны в 35 табл.2.Т а б л и ц а-3 с 2 нс н ОС НСООСНСН200 4 СНОСО КННСС Продолжение табл. 1Фармакологические тесты и тестына определение токсичности проведеныпо отношению к различным соединениям,представляющим собой 2-замещенные илинезамещенные аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридины, являющиеся предметом изобретения,1. Иетоды испытаний.А. Расширение вен.В соответствии с методом Лингендорффа эффект по расширению сосудоввен испытан с использованием отделенных сердец кроликов. Степень расширения вены оценивалась через величину СР , .г/мл, т.е. доза образца, 15требуемая для увеличения оттока извены на 50%.Б. Острая токсичность.Образцы соединений вводились внутривенно самцам мышей породы "ДМ" 20(вес 18 - 22 г) и значения ЕЭ былиполучены в соответствии с методомповышения и понижения,С. Венозные эффекты на собаках.Собаки породы "гончих" (вес 13 - 2516 кг) подвергались операции - вскрытию грудной клетки разрезом при анестезии пентобарбиталом натрия и проба(была введена в сердечную левую коронарную переднюю нисходящую артерию З 0каждого из животных, при этом измерялся поток крови в вене (СР) с помощью электромагнитного расходомера. С другой стороны, проба вводиласьв обнаженную правую бедренную артерию и поток крови в бедренной артерии (РАР) измерялся с помощью электромагнитного расходомера. Полаяигла (канюля) вводилась в левуюбедренную артерию и общее (соматическое) кровяное давление (ВР) измерялось с помощью датчика.Частота серцебиения (НК) измерялась с помощью электрокардиографа ирегистрировалась на кардиограмме.Образец раствора вводился внутривенно в правую бедренную вену.. Поток крови в вене (СР), в бедренной артерии (РЛР) и частота сердцебиения (НК) выражены в процентахувеличения после инъекции каждогоиз образцов по отношению с соответствующим контрольным значением, полученным после инъекции соляногораствора.Общее кровяное давление (ВР) выражено в процентах увеличения по сравнению с контрольным экземпляром.2. Результаты.ЭФфекты по расширению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов, и данные по острой токсичности, полученные на мышах, представлены в табл. 3 и 4, из которых. следует, что соединенияполученные предложенным способом, обладают сильным эффектом расширения вен по атношению к венозной системе, Острая токсичность этих соединений низкая и . составляет от 1/6 до 1/17 от острой токсичности известного нифедипина.ЭФФект, достигаемый при воздействии на вены гончих собак, показан в табл. 5, из которой следует, что указанные в ней соединения увеличивают .-поток крови через вену (СР) в соответствии с увеличением их дозировки и их эффективность эквивалентна или превышает соответствующую эффективность нифедипина. Кроме того, эти воздействия на венозную систему являются достижимыми без сколько- нибудь значительного уменьшения общего кровяного давления или без значительного воздействия на частоту сердцебиения КР , в табл. 6.Таким образом, сердце приэтом неиспытывает дополнительнойнагрузки,что в сочетании сминимальной токсичностьюделает указанные соединения ценными венорасширяющими соединениями.Кроме того; на основании результатов раздельного фармакологического теста, в соответствии с которым испытуемые соединения вводились внутривенно в количестве от 1 до 10 мг/кг живого веса, установлено, что они вызывают увеличение потока крови мозга и потока периферической . крови на 40-50 Х, что указывает на то, что эти соединения также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасширяющих периферических сосудорасширяющих препаратов.