414788

(33) ШвейцарияОпубликовано 05.02,74, Бюллетень3) УДК 547,918(088,8) ата опубликования описани Авторыизобретения Иностранцы Макс Кун, Камилл(Швейцария) 1 ностранная фирма Сандос АГльберт фон Вартбу ни Р лле(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ДЕСМЕТИЛЭПИПОДОФИЛЛОТОКСИ Н+Р-ГЛЮКОЗИДИзобр новых ц глюкози ение относится к спостостатически активных в. у полученияпроизводных ОВ Предлагаемый способ получения производных 4-десметилэпиподофиллотоксин0-глюкозида общей формулы О О 5 О О ют альдегше, в при ример ки цинка, ил рме, солер целевой п ОСН где К - фенил, 2-фурил или 2-тиенил,заключается в том, что 4-десметилэпиподофиллотоксин+В-глюкозид общей формулы 1 4-Д Приме н0-бе есметилэпиподофиллотокюкозил. 1 ЗИЛНДЕН Союз СоветскихСоциалистическихРесвублик асударатееиаый каиитатСааата Мииистраа СССРаа делам иэабретеейи аткрытий обрабатыва указано вь затора, нап хлористого та в Н+-фо выделяют бом. идом ВСЕГО, где К - как сутствни кислого каталислот Льюиса, безводного и просушенного катионнжащего сульфогруппы, и ролукт известным спосо30 35 40 45 50 55 60 1 г просушенного 4-десметилэпиподофил- лотоксин+О-глюкозида растворяют в 20 мл чистого бензальдегида, добавляют 0,5 г безводного хлористого цинка и взбалтывают 5 - 6 час при 20 С в отсутствие влаги, За ходом реакции следят с помощью тонкослойпой хроматографии на пластинках с силикагелем в системе хлороформ - био метанола, проявляя 15 о-ным раствором Се(ХН) (КОз) о в 507 оной серной кислоте при нагревании до 100 - 120 С. К прозрачному красно-коричневому реакционному раствору прибавляют хлороформ, промывают раствор водой и экстрагируют водную фазу дважды хлороформом.Хлороформные экстракты промывают дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.Маслянистый остаток растирают с пентаном для удаления оставшегося бензальдегида до образования порошкообразного продукта, который растворяют в 10 мл ацетона и выливают при перемешивании в 100 мл пентана. Полученный светло-желтый или беловатый осадок хроматографируют на колонке с силикагелем. Для этого концентрированный раствор 1 г сырого продукта в смеси хлороформа с 2 оо метанола вводят в колонку с 200 г силикагеля и элкируют той же смесью растворителей. Однородные фракции объединяют и переосаждают из смеси ацетона с пентаном, Получают целевой продукт, т, пл, 182 в 1 С, После перекристаллизации из абсолютного этанола выделяют кристаллы, т, пл, 245 -о 246 С; а р = - 99 (метанол); а д = - 104 (хлороформ) . П р и м е р 2. 4-Десметилэпиподофиллотоксин+Р-тенилиденглюкозид.К 0,5 г просушенного 4-десметилэпиподо- филлотоксин+Р-глюкозида прибавляют 10 мл чистого 2-тиофенальдегида и 0,25 г безводного хлористого цинка, взбалтывают в отсутствие влаги при 20 С, наблюдая постепенное образование прозрачного раствора. За ходом реакции следят, как в примере 1, Через 3 - 4 час разбавляют раствор хлороформом, промывают водой, хлороформную фазу промывают двакды небольшим количеством воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают, Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и переосаждают пентаном, Хроматографируют сырой продукт, как в примере 1, хроматографически однородные фракции объединяют и из абсолютного этанола получают кристаллы чистого целевого продукта, т. пл, 242 - 246 С20 о (хлороформ - метанол, 9: 1); а д = - 107 (хлороформ - метанол, 9: 1). П р и м е р 3. 4-Десметилэпиподофиллотоксин+О-фурфурилиденглюкозид (депглюкозид). 5 До 15 20 25 К 0,5 г просушенного 4-десметилэпиподо- филлотоксин+Р-глюкозида прибавляют 10 мл фурфурола и 0,25 г безводного хлористого цинка, взбалтывают 3 - 4 час при 20 С в отсутствие влаги, наблюдая за ходом реакции, как в примере 1.По окончании реакции к зеленому раствору прибавляют хлороформ, промывают водой, экстрагируют водную фазу дважды хлороформом, объединенные хлороформные экстракты промывают дважды небольшим количеством воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 60 С. Для удаления оставшегося фурфурола маслянистый остаток добавляют по каплям при перемешивании к 150 мл пентана, мазеобразный осадок растворяют в небольшом количестве ацетона и прикапывают к 150 мл пентана. Хлопьеобразный продукт конденсации очищают, как в примере 1, используя колонку со 100 г силикагеля. Хроматографически однородные фракции объединяют и переосаждают из смеси ацетона с пентаном. Целевой продукт получают в виде белого порошка, т, пл. 188 - 191 С, Из абсолютного этанола выделяют кристаллы, т. пл.267 - 269 С; ао = - 102 (хлороформ). П р и м е р 4. 4-Десметилэпиподофиллотоксин+й-бензилиденглюкозид.1,0 г тонко измельченного 4-десметилэпиподофиллотоксин+.-глюкозида смешивают с 2 г просушенного порошка 1 орех 50 %Х 2, выдувают воздух азотом и перемешивают в отсутствие влаги магнитной мешалкой, За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии в системах хлороформ+6% метанола и хлороформ - метанол - вода (70: ; 25: 5). Реакция заканчивается через 1 час. Катализатор отфильтровывают и промывают хлороформом. Растворитель упаривают в вакууме при 50"С, Получают масло, которое очищают па 60 г силикагеля с размером частиц 0,05 - 0,2 мм. Безальдегид экстрагируют хлороформом, В качестве элюента используют хлороформ с 2% метанола. Полученный аморфный целевой продукт растворяют в 5 мл ацетона и добавляют по каплям к 60 мл пентана при перемешивапии, Получают 4-десме- тилэпиподофиллотоксип+Й - бензилиденглюкозид в виде бесцветного аморфного порошка, т. пл. 182 - 184 С. Из абсолютного этанола получают кристаллы, т. пл. 245 - 246 С; а= - 104 (с= 0,766, хлороформ) . Предмет изобретения Способ получения производных 4-десметил- эпиподофиллотоксин+О-глюкозида общей формулы41488 П 1 ОНИО -НО Н-О О О О руппь спосо оставител Техред арганова едак Изд.482дарственного кпо делам изобосква, Ж, Р Заказ 1266/15ЦНИИП Типография, пр. Сапуно где К - фенил, 2-фурил или 2-тиенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 4-десметилэпиподофиллотоксин+Р-глюкозид общей формул альдегидом обще п ф- как указано выше, в атализатора, например росушенного катионита щего сульфокислотные г евой продукт обычным обрабатывают КСНО, где К ствии кислого Льюиса, или п форме, содержа и выделяют це бом. рмулы рисуткислот в Н+Л, Голубовская. Ускова Корректор Л. Чуркина Тираж 506 Подписномитета Совета Министров СССРтений и открытийушская наб., д. 415