Способ получения замещенных n-(5-тетразолил)-1-кето-1 тиазол(3, 2 )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕ(НИХРЕСПУБЛИК ЯО,А 61 К 31 50 51 ГОСУД ЗОБРЕТЕНИЯ АТ эквивалента Й, Я -карбонилдиимндаэола в качестве дегидратационносвязую щего агента при 20-1006 С в диметилФормамиде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ получения эамещенных Н- (5-тетразолил)-1-кетоН-тиаэол 13,2-а пиримндин-карбоксамидов Формулы 1 К. Пептиды 16.,ИЩЦЕННЫХ -Н-ТИАЗОЛ КСАИИДОВ ИЛ ещенных М тиазол 3,2-а.; Формулы Х О С-;Ю где каждый з К 1 и К 2 означает водо- "род илн алкил С 1- С 9 или К и Й 2,взяи чтоцевас я есте, оэ нилалкил разованн система солей, ем, что М -С-МЯЯи К 2 означаюили Я 4 и 82 где каждый из К 1 нли алкил С- С, вместе,означйот Фенилалкилен С- образованная так система является солей,о т л и ч что соединение водородзятыед илиии,что ьцеваяили ихя тем в лкилен С. - С Сн при услов м образом кол 5-8-членной, ающий с формулы ц Оф С"И и 2 ук дейст орангид ОВгде з полне аэаны ввае,вию с молярным фврида Формулы Ш чения Йают взаимоентом хл ив сг-с О;+5 С в метилщориде и получендинения,Формулы 1 Ч 0- С-ОК.и Я 2 указаны выше одейсгвие с одним мо нтвм 5-аминотетразо и одного молярного где Ясутстпри Оние .СОе значениячт во взаиым эквивалприсутств л л АРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ПИСАНИЕ(21) 321205 ЗДЗ.(22) 17.11.80 (31) 096631 (32) 23.11,79 (33) СИА (46) 15.09.83. Бюл.934 (72) Сол Бернард Кейдин (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.964.4.07(088,:8) (56) 1. Шредер Э. и Любке Ч.1, И фиирф, 1967, с. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 Я-(5-ТЕТРАЗОЛИЛ)-1-КЕТО- (3,2-А) ПИРИИИДИН-КАРБО ИХ СОЛЕЙ И ЕГО ВАРИАНТ, .(57)г,Способ получения зам (5-тетразолил)-1-кетоН пиримидин-карбоксамидо5 ачайт алкилен С- С 9 Фй н С 8 СИ при условии, я таким образом коль- является 5-8-членной отлич ающийоединения Формулы ПВторая порция продукта (1,58 г, т.пл. 176-178 С) получена из маточнойжидкости с ацетонитрилом.П р .и м е р 42Этил,1-кетоН 7-изопропилтиазол ГЗ 2-а пиримидин-,У52-карбоксилат.Смесь 2-(2,2-дикарбэтокси)-4-изопропилтиазол (10 г 1 и 100 мл РоеОещА нагревают при 220 С в течение . 2 ч, охлаждают до комнатной температуры в течениеночи.и вновь нагре рвают до 220 С дополнительно в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 200 млгексана, нерастворимые примеси отфильтровывают. Гексан отгоняют и 15остаток хроматографируют на 500 гсиликагеле.ПмОеип А элюируют гексаном и продукт элюируют хлорофор-, , . мом, Фракции, содержащие продукт,объединяют и растворитель отгоняют 2 рдосуха, остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и продукт(т,пл, 143-144 оС) извлекают Фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с получением 25очищенного этил 1-кетоН-изопропилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилата (1,49 г, т.пл. 145-147 С).ЯИР: синглеты 8 8,6 и 0 7,3, со"ответствующие каждый одному протону,и мультиплеты при 84,2. и о 1,2 соот.ветствующие трем протонам и девятипротонам соответственно. П р и м е р 43. Этил 1-кето-.1 Н-фенилциклогексентиазол 3,2-а35 пиримидин-карбоксилат.2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)- б-фенилциклогексентиазол (15,3 г, 38,2 ммоль) суспендируют в 150 мл толуола. Трифторуксусный ангидрид 4 Р (10,8 мл,76,5 ммоль) .добавляют и полученнйй прозрачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, 45 разбавляют 150 мл этилацетата, дважды экстрагируют 150 мл 5 карбоната калия и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом 5 р натрия, отгоняют растворитель досуха, Твердтй остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением очищенного этил 1-кетоН-Фенилциклогексентиаэол 3,2-а пиримидин-карбоксилата (9,89 г т,пл. 160- 161,5 ОС 1 .П р и м е р 44. Этил.1-кетоН-метилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат, циР2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)- б-метилциклогекСентиазол (40,2 г, 0,119 моль) растворяют в 400 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид 32,5 мл, 0,237 моль)при чем смешение экзотермнчно. Реакцион-ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи (16 ч)охлаждают до комнатной температуры,разбавляют 400 мл этилацетата,дважды экстрагируют 400 мл 1 Н карбоната калия и один раз 400 мл на-сыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют .растворитель досуха, Перекристаллизация изциклогексана, содержащего небольшоеколичество ацетата, приводит к получению очищенного этил 1-кетоНметилциклогексентиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоксилата (29,3 г,т.пл, 127-129 С).П р и м е р 45. Этил 1-кетоН 7,7-диметилциклогексентиазол 3,2-апиримидин-карбоксилат,2-(2,2-Дикрбэтоксиэтениламино)-.б,б-диметилтиазол (13 г, 36,9 ммольрастворяют в 130 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид(10,4 мл, 73,6 .ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, раз.бавляют 150 мл этилацетата, экстрагируютдважды 130 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и один раз150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворительотгоняют досуха. Перекристаллизацияиз гексана приводит к получениюочищенного этил 1-кетоН,7-диметилциклогекоеигиааол ГЗ 2-а 1 лиримиции й Окарбоксилата 9,40 г, т.пл, 92-94 С),Вычислено: С 58,90 Н 5,92; й 9,14Сн,б И О Ъ.Найдено: С 58,93, Н 5,48 Я 9,01.П р и м е р 46. Этил 1-йетоН(2-бутил)тиазол 3,2-а пиримидин карбоксилат,Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино -4-(2-бутил) -тиазола (17,6 г)с 175 млЗОФЬЕИЛ А нагреваютдо225 ОС в течение 2,5 ч, Реакционнуюсмесь охлаждают и хроматографируютна силикагеле (60 х 600 мм) .Ооайещ Аэлюируют гексаном. Продукт элюируютсмесью хлороформ гексан 2:1Фракции 4-8 (ЬОО мл каждая) объединяюти растворитель отгоняют до маслообразного остатка, который растворяютв 400 мл горячего гексана, обработанактивированным углем и охлажден с получением кристаллического этил 1-кетоН- (2-бутил 1 тиазол З, 2 "а 3 пири.мидин-карбоксилата 2,12 г т.пл,105,5-108 ос) .Вычислено: С 55,70; Н 5,75;й 9,99.С Нб И О ЬНайдено: С 55,82 Н 5,40,Н 10,22,П р и м е р 47. 1-кетоН,7 диметилтиазол 3,2-а пиримидинкарбововая кислота.Этил 1-кетоН,7-диметилтиазол3,2-а пиримидин-карбоксилат1,41 г)нагревают на паровой банес 20 мл 48-ной бромистоводороднойкислоты в течение 1 ч. Растворениепроисходит в течение нескольких минут и твердый продукт начинает образовываться в конце периода реакции.Реакционную смесь охлаждают и продукт извлекают, фильтрованием. Перекристаллизация из этанола приводит 1 О,лат (971 мг) нагревают на паровойбане с.15 мл 48-ной бромистоводородной кислоты, Растворение происходило мгновенно, Нагревание продол.жают в течение. 2,5 ч, после чегореакционную смесь охлаждают, образую"щийся продукт отфильтровывают с по-:.лучением твердого вещества. Перекрис, таллиэация сырого продукта из изопропилового спирта приводит к получению 1-кетоН-б-метил.-этилтиазол3,2-а пиримидин-карбоновой кис,лоты 354 мг, т.пл. 201-202 ОС).:Вычислено,: С 50,41, Н 4,23,:11,75,Со Н,О,Н,ь, .40Найдено: С 50,28; Н 4,26; И 11,80,П р и м е р 49 1-КетоБ-бэтил-метилтиазол 13, 2-а пиримидин 2-карбоновая кислота.Этил 1-кетоН-б-этил-метилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую .кислоту (1,33 г) нагревают на паровой бане с 10 мл 48-ной бромисто- .водородной кислоты в течение 30 мий,при этом образуется твердый осадок. уСмесь охлаждают и сырой продуктизвлекают фильтрованием. ПерекристаЛ-лизация из изопропанола приводитк получению очищенной 1-кето-.1 Н 6-этил-метилтиазол 3,2-а) пиримидин-карбоновой кислоты 596 мг,т.пл. 174-176 С) .Вычислено: С 50,411, Н 4,23; Я 11,75.СО.НЩ 0 О й, 5.Найдено: С 50,44, Н.4,22;И. 11,82;П р и м е р 50. 1-КетоН,7- фдиэтилтиазол 3,2-а)пиримидин-карбоновая кислота.Этил;1-кетоН,7-диэтилтиазол 3,2-а 1 пиримидин-.2-карбоксилат,ния) . Реакционную смесь охлаждают .и подщелачивают концентрированныМ .раствором гидроокиси аммония и не-прореагировавшее вещество и примесиэкстрагируют этидацетатом. Воднуюфазу подкисляют уксусной кислотойи твердое вещество извлекают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола .с получением частично очищенного продукта5,4 г) в двух опытахЧастично очищенный продукт (2,5 г) перекристаллизовывают второй раз из изопропанола с получением очищенной 1-кето 1 Н,7-диэтилтиазол 3,2-а 1 пиримидин.-карбоновой кислоты 1,6 гт.пл. 104-106 С, разложение) .,Вычислено: С 52,37,Н 74,49,Й 11 10.Сц Нц О К 5.Найдено: .С 52,31; Н 4,79;Я 11 16,П р и м е р 51, 1-КетоН-циклопентентиазол 3,2-а пиримидин-кар-,боновая кислота.Этил 1-кетоН-циклопентентиазол 3,2-а)пиримидин-карбоксила (1,3 г) нагревают с 15 мл 48-ной бромистоводороднойкислоты на паровой бане в течение 30 мин. Растворение происходит через 5 мин, твердое вещество выпадает в осадок вконце периода нагревания. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизация из изопропанола приводит к получению очищенной 1-кетоН- циклопентентиазол 3,2-а пиримидин-карбоновой кислоты 0,51 г т.пл.202-203,5 С),Вычислено.: С 50,84; Н 3,41;М 11,86,СцН 085,Найдено: С 50,42; Н 3.,57,й 11 65Натриевые и калиевые соли получают растворением свободных кислот вводе с одним эквивалентом соответст.- вующей гидроокиси и воду отгоняют под вакуумом либо вымораживают."0 -Метилморфолиновые соли получают растворением кислоты в метиленхлориде с небольшим избытком И -метилморфолина и растворитель отгоняют досуха или осаждают соль охлаждением и до-. бавлением гексана.П р и м е .р. 52. 1-КетоН-циклогексентиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоновая кислотаЭтил 1-кетоН-циклогексентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат (2,8 г) нагревают на паровой бане с 30 мл 48-ной бромистоводородной кислоты.Растворение происходит в течение нескольких минут от начала нагревания,: в конце периода реакции начинаетсяосаждение продукта реакции. Реакционную смесь резко охлаждают в ледяной бане и 1-кетоН- циклогексентиазол3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту 1,66 г, т.пл. 188-189 С) отделяют фильтрацией. Перекристаллизация из этанола приводит к получению 1,38 г вещества,с такой же температурой плавления.Альтернативноэтот продукт получают смешением 22,3 г этилового сложного эфира.с .223 мл 48-ной бромистоводородной кислоты в сосуде пониженного давления. Растворение происходит 1 О при 60-7 ООС. Реакционную смесь подогревают в течение 40 мин до максималь. ной температуры 85 С при максимальном давлении 1,5 атм. Реакционную смесь охлаждают до 45 С, выпускают, 15 охлаждают до 50 С, перемешивают в течение 1 ч и относительно чистый продукт отфильтровывают (12.,4 г т.пл.192-194 оСНатриевые соли получают растворейием кислоты в метаноле с одним эквивалентом метоксида и отгонкой растворителя досуха или осаждением соли путем охлаждения и добавления гексана,П р и м е р 53. 1-КетоН-циклогептантиазрл 13,2-а 3 пиримидин-Й-кар:боиовая:кИслота.Этил 1-кето Н-циклопентентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат (5,8нагревают в течение 15 мин на паровой 30 бане с 50.мл бромистоводородной кислоты. Реакционнуюсмесь вливают в воду сольдом, перемешивают и сырой про ,дукт отфильтровывают. Перекристаллизация из этанола приводит к очищенному продукту 1-кетоН-цикло-. пентентиазол 3,2-а пирнмидин (2,63 г т.пл 162-163 ОС).Вычислено:С 54,53 Н 4,58; й 10,60,масса иона 264.Сц Нц ОЛ М 1 ЬНайдено: С 54,72", Н. 4,73, И 10,88, масса иона 264. Аминнйе соли получают добавле- нием одного эквивалента, амина к теплому этанольному раствору кислоты после чего следует охлаждение, концентрирование или добавление гексана.П р и м е р 54. 1-КетоН-цикло октентиазол 3,2-а пиримидин-карбоновая кислота.Этил"1-кетоН-циклооктентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат 1,23 г) нагревают в масляной бане с 30 мл 48-ной бромистоводородной кислоты при 90 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1,5 и продукт вкстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и эатем насыщенным раствором 60 хлорида натрия, сушат над сульфатом ,натрия и отгоняют растворитель до .маслообразйого остатка. Масло вновь астворяют в этилацетате и продукткстрагируют в 1 и. гидроокиси калия. 65(целочной раствор вновь додкисляют Зн. соляной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетат - ный экстракт промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, высущивают над безводным сульфатом натрия досуха с получением 1-кетоН-циклогептентиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоновую кислоту (308 мг, 3 0,6 по тонкослой-. ной хроматографии на силикагеле хлороформ/1% этанола).Методику примеров 47-53 используют для превращения соответствующих алкил 1-кетоН-тиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилатов примера 31 в 1-кетоН-б-метил-этилтиазол .3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту, 1-кетоН,7-диэтилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту;1-кетоН-пентилтиазол 3,2-апи-. римидин-карбоновую кислоту;1-кетоН-б-этил-пропилтиаэол 3,2-апиримидин-карбоновую кислоту,1-кето-б,7-диизопропилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую кислотуф 1-кето-"1 Н-б-пропилтиазол 3,2-а 3 пиримидин-карбоновую .кислоту," 1-кетоН-б-изопропнлтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту, 1-кетоН-б-пентилтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоновую кислоту;1-кетоН-б-фенилциклопентентиа- зол 3,2-апиримидин-карбоновую кислфту,.1-кетоН-б,8-диметилциклогексеитиазол 3, 2-а пиримидин-карбоновую кислоту1-кетоН-метилциклооктентиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоновую кислоту и 1-кетоН,8,8-триметилциклопентен-; тиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую . (кислоту.П р и м е р 95, 1-КетоН-метилтиаэол 3,2-а пиримидин-карбоновая ,кислота.Этил 1-кетоН-метилтиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоксилат 3,1 г) нагревают на паровой бане с 50 мл 48-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходит в течение 5 мин, После 15 мин нагревания реакционную смесь охлаждают и выпавший з осадок продукт отфильтровывают; Перекристаллизация из уксусной кислоты приводит к получению очищенной 1-кетоН-метилтиазол 3,2 а пиримидин-карбоновой кислоты, 1,4 г т.пл. 2650 С, разложение) .Вычислено: С 45,71; Н 2,88; Я 13 33,С Н0 0 А.Найдено: С 45,57; Н 3,04;К 13 40.П р и м е р 56. 1-КетоН-тиазол3,2-а 1 пиримидин-карбоновая кисло та.П р и м е р 62. 1-КетоН 7 фенилциклогексентиазол )3,2-а 1 пири-мидин-карбоновая кислота.Этил 1-кетоН-фенилциклогексениатиаэол (3,2-а 1 пиримидин-карбоксилат (9,8 г) нагревают с обратнымхолодильником с 200 мл 48-ной бромнстоводородной кислоты в течение 20 минпричем растворение происходит в вечение 10 минРеаКционную смесь охлаждают и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизация из уксуснойкислоты приводит к получению 1-кето 1 Н-фенилциклогексентиазол (3,2-апиримидин-карбоновой кислоты(,2,25 г, т.дарг, 224-226 оС). , 15Вычислено: С 62,56; Н 4,32; М 8,58.СЦ Н 14 (га 35Найдено. С 62,26, Н 4,11;И 8,52,Дополнительная порция полученаиз маточной жидкости (704 мг, , 20т.пл. 217 220 ОС).П р и м е р 63, 1-КетоН-метилциклогексентиазол (3,2-а пиримидин-карбоновая кислота, .Этил 1-кетоН-метилциклогексен тиаэол 3,2-а) пиримидин-карбокси.лат (27,5 г) нагревают на паровой бане в течение 35 мин с 275 мл 48-нойбромистоводородной кислоты. После10 мин происходит растворение, а че- ЗОрез 15 мин-осаждение продукта. Реак- .ционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и сырой продукт ( 14,8 гт.пл. 181,5 - 183,5 ОС) отфильтро"вывают и промывают водой. Перекристаллизация из диметилформамида.приводйт к получению 1-кетоН-метилциклогексентиазол (3,2-а пирнмидин 2-карбоновой кислоты 10,1 г, т.пл.,Вычислено: С 54,53, Н 4,58; Й 10,6040С 1 Н ИО,.,Найдено: С 54,11; Н 4,28, Й 10,58.Вторая порция продукта полученадобавлением воды в диметилформамидный маточный раствор, (3,11 г, 45т.пл. 182-18433 С) .П р им е р 64, 1-КетоН,7-диметилциклогексентиаэол,(3,2-а пири-.мидин -2-карбоновая кислота,Смесь этил 1-кетоН,7-диметил Оциклогексентиазол:(3,2-апиримидин-,.карбоксилат 7,9 г) с 80 мл 48-нойбромистоводородной кислоты нагрева-ют на паровой бане в течение 50 мин.Перед завершением:растворения слож-ного эФира начиналось осаждение кислоты. Реакционную смесь охлаждают,разбавляют,100 млводы и сырой продукт (6,7 г) отфильтровывают, промывают.небольшим количеством воды, Перекристаллизация сырого продуктаиз этанола приводит к получению. 1-кетоН,7-диметилциклогексантиазола 3,2-а 1 пиримидии-карбоновой кислоты (4,7 г, т.пл. 197198 ОС 13.6 Вычислено: С 56,103 Н 5,07, "К 10,06,Сд Н 4 И Ов,Найдено: С 55,85; Н 4,84; Н 1014,П р и м е р 65. 1-КетоН-(2 бутил)-тиаэол 3,2-а пиримидинкарбоновай кислота.Этил 1-кетоН- 2-бутил)тиаэол3,2-а( пиримидин-карбоксилат (2,0 г)бббъединяют с 20 мп 48-ной бромистоводородной кислоты и нагревают напаровой бане в течение 25 мин. Через5 мин происходит растворение и через10 мин начинается осаждение продукта., Реакционную смесь охлаждают докомнатной температуры, разбавляют40 мл воды и сырой продукт (,1,3 г,т.пл. 191-194 С) извлекают фильтрованием и промывают небольшим .количеством воды. Перекристаллиэация сыро.го продукта из этнлацетата, содержа-,щего небольшое количество зтанола,приводит к получению очищенной 1-кетоН-(2-бутил)тиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоновой кислоты (606 мг,т.пл. 194-197 ОС),ычислено С 52 37 Н 4 7911 10С 4 Н, И,О,Э,Найдено: С. 52,20, Н 4.,48; М 11 11,Этилацетатную маточную жидкостьконцентрируют с получением небольшойвторой партии продукта.П р и м е р бб. И -(5-Тетразолил 11-кетоН,7-диметнлтиазол 3,2-апиримидин-карбоксамид.1-Кето.-1 Н,7-диметилтиазол (13,2-а.пирнмидин-карбоновую кислоту(367 мг, 1,Б жюль) растворяют в 3 мл диметилформамида при нагреваниина паровой бане. Добавляют П, И -карбонилдиимидаэол (292 мг, 1,8 ммоль)По окончании выделения .газа добавляют 5-аминотетразол (153 мг,1,8 ммоль), который вначале растворяется, а затем образовавшийся про- .дукт выпадает в осадок. Реакционнуюсмесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Сырой продуктперекристаллизовывают и получаюточищенный Я-(5-тетразолйл 1-1-кето 1 Н,7-диметилтиазол 3,2-а пирими-,дин-карбркпаиид 133 б иг, к.пл.313 бб).Вычислено: С 41,23; .Н 3,11; й 33,66,С 40 Н 9 О И. б"Найденон С 41,52 б. Н 3,40; Я 33,47.П р и м е р 67. И ф-Тетраэоли+1-кетоН-б-метил-этилтиазол (3,2-апирнмидин-карбоксамид.1-КетоН-метил-зтилтиазол3,2-а пиримидин-карбойовую кисло-.ту .(238 мг, 1,0 ммоль) растворяютв 5 мл диметилформамида и нагреваютна паровой бане, Добавляют И , й -кар.бонилдиимидазол (173 мг, 1,1 Ммоль),3После выделения газа добавляют 5-аминотетразол (,93,5 мг, 1,1 ммоль).Твердое вещество начинает осаждатьсяспустя 15 мин. Реакционную смесь.охлаждают. и отфильтровывают с получе28104262027нием Я -(5-тетразолил)-1-кетоН-ме- ; ционную смесь охлаждают и выпавший тил-этилтиаэол 32-а пиримидин- в.осадок сырой продукт извлекают2-карбоксамида (227 мг, т.пл.)310 С). фильтрованием. ПерекристаллизацияВычислено: С 43,27; Н 3,63; М 3211 из диметилформамида приводит к полуС , НО Я5.чению очишенного- (5-тетразолил)Найдено:" С 43,20; Н 372;.И 31,88., .: 1-кетоН-циклопентентиазол З 2-аП р и м е р 68, М .-Р-Тетразолил) пиримидин-карбоксамида (313 мг, 1-кетоН-этил-метилтиазол . т.пл. 310 С).о32-а пиримидин-карбоксамид. " Вычислено: С 43,6, Н 3,0; М 32,3,1-КетоН-этил-метилтиазолСО Н 9 О 7 Й 75 32-а пиримидин-карбоновую кис Найдено: С 43;6; Н 3,3;М 32,0, лоту. 376 мг, 2,0 ммоль) растворя-П р и м е р 71. М-(5-тетразолил)- ют в диметилформамиде на паровой . 1-кетоН-циклогексентиазол 3 2-а бане. М , Й -дикарбонилимидазол .пиримидин-карбоксамид. ( 357 мг, 2,2 ммоль) добавляют к го-, 1-КетоН-циклогексентиазол рячему раствору. После окончания вы ГЗ 2-а) пиримидин-карбоновую кис- деления газа добавляют 5-аминотет- лоту 05 г, 2 ммоль) и й,М -карборазол,(187 мг, 2,2 ммоль)Через нилдиимидазол (036 г, 2,2 ммоль) раснесколько минут начинает выпадать творяют в 3 мл диметилформамида при ком- в осадок твердый продукт. Реакцион- натной температуре, при этом проис ную смесь охлаждают и сырой продукт 20ходит газовыделение. По окончании отделяют Фильтрованием. Перекристал- выделения газа реакционную смесь лизация из диметилформамида приводит . нагревают на паровой бане, причем к получению Х "(5-тетразолил)-1-кето- . в процессе нагрева происходит допол Н-этил-метилтиазол 3,2-а пи- нительное выделение газа. К горячеримидин-карбоксамида (388 мг, тпл. 25 му раствору добавляют 5-аминотетра С, разложение), зол (019 г, 2,2 ммоль),Через нескольВычислено: С 43,3, Н 3,6; М 32,1, ко минут продукт выпадает в осадок,С, НО Й 7 б . Реакционную смесь охлаждают и сыНайдено; С 43,6 Н 3,9,032,3.: рой продукт извлекают Фильтрованием.Пр и м е р 69. М- (5-тетразолил) -Зо 1 Перекристаллизация сырого продук-кетоН,7-диэтилтиазол 3,2-а та.приводит к получению М- (5-тетрапиримидин-карбоксамид,. золцл -1-кетоН-циклогексентиазол .1-КетоН,7-диэтилтиаэол 3,2-а: 3,2-а пиримидин-карбоксамида пиримидин-карбоновую кислоту 319 мг, тпл. 310 С, разложение),(2,52 .г, 10 ммоль) и Й , М -карбо- , Вычислено: С 45,42, Н .3,49; Й 30,90. нилдиимидазол (1,78 г,. 11 ммоль) объ- .С Ни О, Ятс. единяют с 15 мл диметилформамида и Найдено: С 45,59", Н 3;62; 9 30,44, .нагревают на паровой бане, Происхо-Альтернативно кислоту (2,07 г) дит растворение,и выделение газа,растворяют в 40 мл метиленхлорида и По окончании газовыделения добавляют 1,74 мл триэтиламина при 0 С. В те-.аминотетразол 1,13 г,. 11 ммоль) 40 чение 20 мин добавляют этилхлорфори нагревают в течение 30 мин Реак- миат 0,85 мл) в 8,1 мл метиленхлоционную смесь охлаждают и осажденный .1 рида поддерживая температуру реакпродукт извлекают фильтрованием. Пе- .цйи между 0 и 5 С. После термостатирекристаллизация сырого продукта из: .рования,при 0-5 С в течение 45 мин,о. уксусной. кислоты приводит к получению 45 .добавляют 5-аминотетразол (0,87 г) очищенного М-(5-тетразолил) -1-кето-. . .в.8,1 мл. диметилацетамида и реак 1 н,7-диэтилтиазол 13,2-а пирими- Циойную смесь нагревают до 200 С в дин-карбоксамида. (1,11 г, т.пл. течение 25 мин и поддерживают при 283 С, разложение), ,Этой температуре в течение 90 мин.Вычислено: С 45,13, Н 4,10, И 30,70 щ Продукт. извлекают фильтрованиеммасса иона 319. " . 2,0 г, т.пл. 308-3100 С), Продукт,. С,1 Н 1 О Х- ., полученный этим способом(3,9 г)Найдено: С 45,18; Н 4,24; Й 30 52 перекристаллиэовывают из диметилмасса иона 319. ацетамида, получая очищенный Х-(5 П р и м е р 70. Й -(5-Тетраэолил)тетразолил) -1-кетоН-циклогексен-кетоН-циклопентентиазол 3,2-а - :тиазол 3,2-а пиримидин-карбок-пиримидин-карбоксамид. самид (3,1 г, т.пл. 314-3150 С).1-КетоН-циклопентентиазол, Натриевая соль этого амида полу,2-а пиримлдин-карбоновая кис- чена растворением 5,5 г (17,3 ммоль) лота (378 мг, 16 ммоль) и Х,Й -кар-. амида в 44 мл воды н 17,3 мл ,бонилдиимидазол (285 мг, 17,6 ммоль) О .17,3 ммоль) 1 н, гяцроокиси натрия объединяют с 3 мл диметйлформамида ,при перемеиивайий в течение 30 мин; и нагревают на паровой бане, проис- : (рН 11,0), Раствор осветляют и нат- , ;ходит растворение и газовыделение. рйевуй соль осаждают при добавлении После выделения газа добавляют 5-ами- :35 му ацетона. Суспензию охлаждают нотетразол 150 мг, 17,6 ммоль) . Реак 5 до 5 С, измельчают в течение 3 ч, 1042620 30натриевую соль отделяют фильтрованием (4,9 г) и промывают холодныма етоном. Раствор в воде соли100 мг в 1 мп воды) имеет рН 10,22.Натриевую соль перекристаллизовывают растворением 2,3 г в 23 мл водыпри 60 С. Осветленный раствор охлаждают в течение .1 ч до 5 С и изомельчают при этой температуре в течение 1 ч. Натриевую соль отфильтровывают (1,68 г), рН 100 мг перекристаллизованной натриевой соли в 1 млводы 8,8,Вычислено; Мо ЗНО; Н,О 13,7;уменьшение веса при сушке 13,7; эк-вивалент нейтрализации 393, 15СНО, У,5,Найдено: НО 13,43; уменьшениевеса при сушке 13,8; эквивалентнейтрализации 391..В описанном способе смешанногоангидрида эквивалентные количестваметилхлорформиата пропилхлорформиата, иэопропилхлорформиата, бутил-хлорформиата, трет -бутилхлорформиата, пентилхлорформиата, фенилхлорформиата или бензилхлорформиатаиспользуют вместо этилхлорформната с таким же результатом, Подобноэтому эквивалентные. количества других кислот, описанных в примерах47-65, реагируют с хлорформиатамии затем с 5-аминотетразолом с получением соответствующих 1 в (5-тетразолил) амидов.П р и м е р 72, Й-(5-Тетразолил)1-кетоН-циклогептентиазол 3,2-а 1 35пирнмидин-карбоксамид.1-КетоН-циклогептентиазол3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту 2,1 г , 8 жлоль) и 1 ,8 -карбонилдиимидазол (1,4 г, 8,8 ммоль) 40объединяют с 15 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделения газа добавляют5-аминотетразол (0,86 г, 8,8 ммоль),Через 5 мин начинает выпадать в осадок твердое вещество, После дополнительных 30 мин нагревания реакционную смесь охлаждают, продукт от",фильтровывают. Перекристаллизациясырого продукта из диметилформами 50да приводит к получению рчищенногоК (5-тетразолил) "1-кетоН-циклогептентиазол 3,2-а 1 пиримидйн-карбо-ксамида(161 г т.пл. 295"296 Сразложение),Вычислено: С 47,12, Н 3,95;Й 29;59.Сй Нд Ог ЬНайдено: С 47,10", Л 4,11 И 29,72.П р и м е р 73. И- (5-Тетразолил).1-кетоН-циклооктентиаэол 3,2-апиримлдин-карбоксамид 60Раствор 1-кетоН -циклооктентиазол 3,2-а пиримидин-карбоновойкислоты (308 мг, 1, ммоль) в 10 млдиметилформамида нагревают на паровой бане. Добавляют Н , Й -карбонил 65 диимидазол. После выделения газа до. бавляют 5-аминотетраэол (103 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 10 мин, в течение которых начинает осаждаться твердое ве. щество. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению 8-(5- тетраэолил)-1-кетоН-циклооктентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксамида (183 мг, т.пл. 3100 С, разложение).Вычислено: С 48,69; Н 4,38; И 28,39.с(н 16,О Мб,.Найдено: С 49,01, Н 4,63; М 27,35.П р и м е р 74.Й-(5-Тетразолил) 1-кетоН-метилтиазол (3,2-а пиримидин-карбоксамид.1-.КетоН-метилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновую кислоту (,0,91 г, 4,3 ммоль) и Я ,Я -карбонилдиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль) растворяют в б мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделения газа добавляют,5-аминотетразол (0,47 г, 5;5 ммоль).йо завершении растворения начинает осаж=: даться твердое вещество, Через несколько минут реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают. фильтрованием. Перекристаллиэация из диметилформамида приводит к получению очищенного К - (5-тетразолил) 1-кетоН-метилтиазол 3,2-а 1 пирнмидин-карбоксамида (1,0 г,.т.пл. 310 С).Вычислено: С 38,99; Н 2,54 И 35,36С Ч НТ О 2 75Найдено: С 38,97; Ц 2,73; Й 34,97,П р и м е р 75,Й-(5-Тетраэолил-оксоН-тиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксамид1-КетоН-тиазол 3,2-а пиримиднн-карбоновую кислоту (1,96 г .10 ммоль) растворяют в 20 млдиметилформамида на паровой бане, К раствору добавляют 1( ,М -карбонилдиимидазол (1,78 г, 11,0 ммоль), После выделения газа добавляют 5-аминотетразол ионогидрат (1,13 г, 11 ммоль), Менее чем эа 1 мин начинает выпадать в оса док твердое вещество. После нагрева ния дополнительно в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают и продукт отделяют фильтрованием, Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению Н - (5-тетраэолил) 1-кетоН-тиазол 3,2-а 1 пиримидин" карбоксамида (1,8 г, т,пл. ) 315 оС).,Вычислено: С 36,50, Н 1,91, Й.37,25,СВ Н О Й 5.Найдено: С 36,82, Н 2,76, М 37,72П р и м е р 76. Й -(5-Тетразолил-кетоН-метил-тиазол 3,2 а пиримидин-карбоксамид.1-КетоН-метилтиаэол 3,2-а, пиримидин-карбоновую кислоту (2,1 г, 10 ммоль) и М, Й -карбонилдиимидазол (1,78 г, 11 ммоль) объединяют П р и м е р 79. М Ж-Тетразолил)- с 15 мл диметилформамида и нагревают 1 кетоН-этилтиазол 3,2-а пиримина паровой бане. Растворение сопро- дин-карбоксамид.вождается выделением газа. После 1-КетоН-этилтиаэол 3.,2-азавершения газовыделения добавляют пиримидин-карбоновую кислоту5-аминотетразолмоногидрат (1,13 г, (502,5 мг, 2,24 ммоль) и Й , Н -.карбо 511 ммоль) . Менее чем за минуту обра- нилдиимидазол (399,7 мг, 2,46 ммоль)зуется твердое вещество. После нагре- смешивают с 3 мл диметилформамида ивания в течение 5 мин реакционную смесь нагревают на паровой бане, Растсмесь охлаждают, Фильтрование при- ворение сопровождается выделениемводит к получению К -(5-тетраэолил) 10. газа. После выделения газа добавля 1-кетоН-б-метилтиазол 3,2-а ют 5-амино-тетраэол моногидратпиримидин;2-карбоксамида (2,33 г, (253,0 мг, 2,45 ммоль) .:Из полученнот.пл. 318 С) .Ого прозрачного раствора через 2 минВычислено: С 38,99, Н 2,54 Я 35,36; начинает выпадать осадок, Реакцион-,С ) Н 7 О 1 М 5 . 15: ную смесь нагревают дополнительноНайдено: С 39, ф; Н 3,00; К 35,06, . в течение 20 мин, охлаждают до комП р и м е р 77. -(5-Тетразолил)- натной температуры и сырой продукт1-кетоН-этилтиаэол 3,2-а пири- отфильтровывают, Перекристаллизациямидии-карбоксамид. Из диметилформамида приводит к полу 1-КетоН-б-этилтиазол 3,2-а 20 чению Я - (5-тетразолил) -1-кетоН-.пиримидин-карбоновую кислоту (4,48 ц этилтиазол 3,2-а пиримидин-кар 20 ммоль) и М, И -карбонйлдиимидазол . боксамида (486 мг, т,пл. 261-262 фС,(3,57 г, 22 моль ) с 20 мл диметил-. . разложение)формамида нагревают на паровой ба- Вычислено: С 41,23; Я 3,11,не. Растворение сопровождается выде-. 5,;Щ 3,66, масса иона 291.лением газа. После завершения гаэовы-С)о Н) 8101 5.деления добавляют 5-аминотетразол мо . Найдено: С 41,35) Н 3,31, .Й 33,55,ногидрат (2,27 г,22 ммоль). Менее чем , масса иона 291..за минуту образуется твердое вещест- . П р и м е р 80,Й- (5-Тетразоли+- во. Реакционную смесь нагревают до- . 4-кетоН-изопропилтиазол 3,2-аполнительна втечение 15 мин, ох- пиримидин-карбоксамид,лаждают и сырой продукт отделяют1 ф-.кетоН-.изопропилтиаэол 3,2- 1:.фильтрованием, Перекристаллизация ие . пиримидин-карбоновую кислоту (537 мг,диметилформамида приводит к очищейнофму 1 -(5-тетраэолил) -Х-кет -1 Н 6 .2,21 ммоль) и Й , М -карбонилимйдаэтилтиазол 32-а пиримидин-кар- Я зол (401 мг, 2,47 ммоль) объеДиняютбоксамиду 14 7 г 2740 С с 30 мн диметилформамида и смесьл ни ). нагревают на паРовой бане. РаствоРег т.пл, С, разиие сопровождается выцелейием газа.Й 33,66. .После завершения газовыделения кС Н О Я 5реакционной смеси добавляют 6-аминоНайдено: С 41 41 Н 3 30 М 33 84 Тетразол моногидрат (255 мг,СОН 9 Од о:вф ф . .2 47 ммольП р и м е р 78 Н-(5-ТетРазолил)-осаждение продукта. Нагревание прэ-кето- -- -метил- -пропил тиазол : должают в течение 20 мин послетиазол 3,2-а) пиримидин-карбоновУю Пе ек исталкислоту (252 г, 10 ммоль) и ),), Перекристаллизация из диметилфоркарбонилдиимидазол (1,78 г, 11 бемоль) мамида приводит к получению И-(5 объединяют с 15 мм диметилформамида . тетразолил) -1-кетоН-иэопропил.и смесь нагревают на паровой бане. тиазол 3,2-а) пиримидин-карбоРастворение сопровождается выделе ф ксмида. (328 мг, т,пл, ) 300 С).нием газа и через несколько минут об-. : Вычислено: С 43,27; Н 3,68,:разуется твердое вещество, Нагрева- . И 32,11,ние продолжают в течение 10 мин. Реак;, С НА 01,М.5,ционную смесь охлаждают и сырой про-Найдено: С 43,34 ф Н 3,76, К 31 82,дукт отделяют фильтрованием. Пере- П р и м е р 81. Й-(5-Тетразолил)-кристаллииация иэ диме 7 илформамида 1-кетоН-фенилциклогексентиазолприводит к получению М - 5-тетразо , 3,2-а)пиримидин-карбоксамид,лил-кетоН-с-метил-с-пропил " ",. 1-1 етОН-фенилциклогексентиатиазол 3, 2-а) пиримидин-карбоксамй;эол 3 2-а пиримидин-карбоновую,да 1,62 г, т.пл, 280 ОС, разложериеЮ кислоту 980 мг, 3,0 ммоль) и М, М-карбонилдиимидазол (320 мг,Вычислено: С 45,13) Н 4,103,1 ммоль) объединяют с 12 мл димеМ 30,70, тилформамида и смесь нагревают наСНО й 5 паровой бане. После выделения газаНайдено: С 45,22) Н,4,40; К 30,45 43 добавляют 5-аминотетразолил моногид 10426203334рат (496 мг, 3,1 ммоль. Спустя10 мин начинает осаждаться продукт.Смесь греют в течение 1 ч, затемохлаждают до комнатной температурыи сырой продукт (312 мг) отфильтровывают; Перекристаллизация из, диметилФормамида приводит к очищенномуМ- (5-тетразолил)-1-кетоН-Феиилциклогексентиаэол 13,2-а пиримидин-карбоксамиду 131,5 мг,т.пл. ЗООС 1. 10Вычислено; С 54,95 Н 3,84,24,92,С НО,Н,Ь.,Найдено: С 54,38, Н 3,93, Й 24,81.П р и м е р 82.Й-(5-Тетраэолил)- 35(675 мг, 4,16 ммоль) .с 6 мл диметилФормамида нагревают на паровой бане,В процессе растворения выделяетсягаз. После завершения выделения газа 5-аминотетразол (429 мг,4,16 ммоль) добавляют к реакционнбйсмеси и нагревание продолжаютЧерезнесколько минут начинает образовываться осадок, Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают и сыройпродукт (т.пл. ЗОООС) отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диме,тилформамида приводит к получениюМ-(5-тетразолил)-1-кетоНметил"циклогексентиазол 3,2-.а 1 пиримидин-.352-карбоксамида (980 мг, т.пл, 300 С).Вычислено: С 47,12 Н 3,95;, 29,59,С Н О й 7 ЬНайдено: С 47,32 Н 4,18 Й 2960, 40П р и м е р 83.Й- (5-Тетразсщил)1-кетоН,7-диметилциклогексентиазол,2-а пиримидин-карбоксамид,1-КетоН,7-диметилциклогексентиазол 3,2-а пирнмидин 2-карбоновуюкислоту (558 мг, 2,0 ммоль и ВМ-карбонилдиимидазол,(357 мг,2,2 ммоль) объединяют с 3 мл димети"фор да и смесь нагревают на 50,паровой бане. Растворение сопровож.дается выделением газа. После завершения газовыделения добавляют В-аминотетразол моногидрат ( 227 мг, 2,2 ммольи продолжают нагревание в течение20 мин. Реакционную смесь охлаждаюти сырой продукт (561 мг, т.пл. .ЗОООС)отфильтровывают, Перекристаллиэация .иэ диметилформамида приводит к очищенному И-(5-тетразолил) -1-кетоН 7,7-диметилтиазол 3,2-а 3 пиримидин. 602-карбоксамиду (469 мг, т.пл. ЗОООС,Вычислено: С 48,69; И 4,38,М 28,39.с ц 4 н о К 16Найдено: С 48,80, Н, 418, Н.28,42 65 П р н м е р 84,М -(5-Тетразолил)1-кетоН-(2-бутил) тиаэол 3,2-апиримидин-карбоксамид.1-КетоН- (2-бутил) тиаэол,3,2-а пиримидин- карбоновуюкислоту (379 мг, 1,5 ммоль) и ЙМ -карбонилдиимидазол (270 мг,1,66 ммоль) объединяют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на наровой бане. Растворение сопровождается выделением газа. После завершения газовыделения добавляют 5-амино.тетразол (170 мг, 1,65 ммоль) исмесь полипе того, как через несколь-,ко минут началось образование осадка,,нагревают в течение 20 мин. Реакцион,ную смесь охлаждают до комнатной тем-.пературы и сырой продукт отделяютфильтрованием, Перекристаллизацияприводит к получению Й-(5-тетразолил);1-кетоН- (2-бутил) тиазол 3,2 а 1пиримидин-карбоксамида(247 мг,т. пл. 3 00 О С) .Вычислено: С 45,13,Н 4,10, Й 30,70.сг н о Йь,Найдено;- С 45,12, Н 4,05,Я 30,69.П р и м е р 85. По методике примеров 66-84 следующие соединения получают из соответствующих 1-кетоНтиазол 3,2-а пиримидин-карбоновых кислот:, Й в (5-тетраэолил-кетоН-б-пентилтиазол 3,2-.а пиримидин-карбоксамидИ -(5-тетразол) -1-кетоН-б-Фенил-циклопентентиазол (3,2-Я пиримидин2-карбоксамид,Й - (5-тетразолил)-1-кетоН8 диметилциклогексентиаиол (3,2-апиримидин-карбоксамид,Й - (5-тетразолил) -1-кетоН,-.метилциклооктентиазол 3,2-а пиримидинкарбоксамид и Й-(5-етразо-,лил)-1-кетоН,8,8 триметилциклопентейметилтиазол,3,2-а пиримидйи2-карбоксамид.П р и м е р 86, Калсулы.Калсулы получают смешиванием следующих ингредиентов, вес.ч 4Карбонат кальция Ъ ЬР 17 бФосфат кальция 18,8Трисиликат магния МБР 5.,2Лактоза ц 8 Р 5,273, 25 73,25 Картофельный Для использования специальнокрахмал 5,2 в качестве антиаллергического агенСтеарат магния А 0,8 та смесь натрий 8 -. (5-тетразолил) -1 Стеарат магния В 0,35 кетоН-циклогексентиазол 3 2-а 14- У;и добавлением натрий и -р-тетразо- пиримидин-карбоксамида и другихлил 1 -1-кетоН-циклогексентиазол ингредиентов состава а) измель 5Р3,2-а 1 пиримидин-карбоксамид . чают до частиц размером 1-5 мкмтригидрата в количестве, достаточном в роликовой мельнице. Полученнуюдля обеспечения капсул, содержащих 1 суспензию затем помещают в контей 10,25 и 50 мг активного ингредиента нер, содержащий клапан ипропелна капсулу (навески эквивалентны не-. лант в) вводят под давлением через10.Усольватированной, несолевой Форме), носик клапана до давления 2,5 Композиции могут быть сформованы . 2,9 атм при 20 ОС.в стандартные желатиновые капсулы Суспензия Амассой 350 мг. а) Антиаллергичес.Подобным образом готовят капсулы 15: .кий агент (экв.содержащие 2,0,и 6,0 мг активного несольватированингредиента, общим весом 300 мг сле- .ному и ие соли) 0,25дующих смесей в расчете на одну кап- Изопропил миристат 0,10сулу, мг. Зтанол 26,40Лекарство 2,0 6,0 20 в)60-40 смесь 1,20-Иетилплюка" дихлортетрафтормин 18,0 18,0 этан-хлорпентаЛактоза, фторэтаябезводная 251,20 237,20Суспензия ВПшеничныйЯ (а 1 нтиаллергическрахмал кий агент экв,безводный 20,0 30,0 несольватированно,Гальк8,80 8,80 . му, не соли) 0,25П р и м е р 87. Основу таблеткиЭтанол . 26,50готовят смеиением следующих ингре- З 0 в)60-40 смеси 1,2 диентов в пропорция по весу: дихлортетрафтор"Сукроза ОЬР 80,3 . . . этан-хлорпенКрахмал тапиокв 13,2 . . . тафторэтанСтеарат магния 6,5 . Суспензия СВ эту основу примешивается дос- З 5 а) Антиаллергичестаточное количество натрий И-(5-тетра- . кий агентволил-кетоН-циклогексентиазолэкв,несольва,2-а) пиримидин-карбоксамид три- тированному, негидрата, чтобы получить таблетки, соли) 2,0содержащие 20,100 и 250 мг активно- Этанол 26,50го ингредиента на жаблетку. Компо в) 60-40 смеси 1,2 зиции прессуют стандартными способа-. дихлортетрафторми. Для таблеток небольшой потен- . этан-хлорпентации (например, 1,2,5 мг) применяется. Фторэтан 71,50меньшее .отношение активного и инерт- Проведены, биологические копыта;.ному ингредиенту. 45 ния данных соединений.П р и м е р 88. Растворы. Антиаллергическое свойство соеРастворы натрий Ц -(5-тетразолил) .динений оценивают путем теста пассив"-кетоН-циклогексентиазол 3,2-а) ного кожного анафилаксина РСА) .пиримидин-карбоксамида получают Методика теста РСА, примененная дляследующим образом. 50 оценки соединений, демонстрируетАктивный ингре- отличную корреляцию между активносдиент 6,04 г 7,49 г,тью соединений в этомиспйтании и их;натриевой соли бффективность в лечении аллергичестригидрата): кой аствы. Способность агентов бытьХлорид магния . 5 помехой реакциям РСА измеряют на:гексагидрат 12,36 г примере самцов крысы СЬаг 9 ь ЪчегПропилеи гли-Щ;Мау.,170-210 г. В испытаниях исколь 376,00 г пользуют реагинический антисерум,Вода дистиллиро- ,обогащенныйЗЕ антителами гиперймзванная 103 мл мунный антисерум, находящийся,в аиПолученный раствор имеет концент- ф 0 тителах 3 Е альбумина яйцеклеткирацию активного ингредиента 10 мг/млкурицы, За 48 ч перед антигенными пригоден для парентерального и осо- заражением реагинический антисерум1042620 где Й , Й 1 и й имеют указанные значения, вводят во взаимодействие содним эквивалентом 5-аминотетразолав диметилацетамиде при комнатной темспературе с последующим выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде соли. О о=с-о-сИзобретение относится к способу получения новых замещенных М -Ь-тет разолил) 1-кетоН-тиазол 3,2-а 1 пирвмидин- карбоксамидов - биологически активных соедйнений, которые 5 могут найти применение в медицине.Известен способ образования амид-ной связи путем непосредственной кон- . денсации соединений, содержащих карбо. ксильную группу с амннопроизводными цевая сиили их сзаключФормулы тема является 5-8 членной, лей,ающимся в том, что соединение0 эац сс5 йгде каждый йз 3Мт означают водород или аякил С-. с или Й и Я,взятые вмЕсте,. означают алкилв .с- с или Феййлалкилеи с- сф пр .условии, что образоваиая такимобразом ольцеаая система является5-В-членойсили Йх солей,заключаюМимся в том, что жедйнваияФормулы 9 каждый:из 4, и Я. означают водо-, ли ащкил С- Суили Р и Й, взявмест 4, означают алкилен С- Су Фенил-алкилен Су- С,рри условии, образованная такий образом кольч в присутствии дегидратацнонносвяэу- Офб-Жихнего агентаИ , М -карбонилдиимидазола. Процесс образования мида гдезначения Й и ЙМ указаны выше, пРоисходит уже при комнатной темпера- Вводят во вэаимодействие с одниМ туре с хорошим выходоми отличается молярнымэквивалентом 5-аминотетра. 5 зола в и пРостотой проведения эксперимента эола, в прииутствии одного молярного и незначительной тенденцией к рацеми-с 11 ц зола в качестве дегидратациониосвяеИзвестен также способ получения зующего,агента при 20-100 С в диме - амндов путем ацилирования аминов кар-. тилФормамиде с последующим выделе-боновыми кислотами методом смешанных 20 немцелевого продукта в свободном, ангидридов. процесс протекает в мг- Ьиде или в виде соли. ких условиях, образование амидной свя Поставленная цель достигается зи при этом не совровождается побоч- фЮСОбОМ ПОЛУЧЕНИЯ ЗаМещЕИааС Н - ными Реакциями, выход продукта почти с 5-тетразолЛ. -1-кетоН-тиазол с количественный 1 25 (3,2-а пириждин- карбоксамифов Цель изобретения - получение но- ФормуЛЫТ вых соединений -замешенных Й -5-тетразолил) -1-кетоН-тиаэол(2,2-а) пиримидин-карбоксамидов, обладающих В Фармакологическими свойствами, и 30 .его вариант. ЮПоставленная цель достигается способом получения замещенных 9 ( тетразолил -1-кетоН-тиазол 3,2-а пиримиднн-карбоксамидов Формулы Л 35инъектируют таким же образом. В .третье место интрадермально вводят60 мкг гистаминдигидрохлорида и0,5 мкг серотонин критинин сульфата перед антигенным заражениемв качестве проверки на антигистаминную, антисеротониннуюи неспецифические типы блокады: данные сое-,,динения или салин нводят внутривеннои сразу же после этого заражают 5 мгальбумина яйцеклетки и 2,5 мг красителяЬаоб ИИЕ в салине. В случаеорального применения краситель Еуап н.Вбце и альбумин яйцеклетки дают через 5 мин после применения лекарства. Через ЗО мин животных асфикси-15руют с помощью, хлороформа, удаляюткожу и визуально обследуют. Эффективность каждой инъекции оценивают пополученному диаметру в месте инъекции н мм и градируют в 0,1;0,5;1;2; р 03 . или 4 пропорционально интенсивнос.ти окраски красителем. Множество точек для данного места инъекции суммируют для каждой группы из пяти жинотных и сравнивают с контрольнойгруппой, обработанной салином. Различие выражают как процент блокадыза счет примененных соединений,Данные соединения испытывают наантиаллергическую активность указанным способом и полученные активностивыражают как степеньзащиты.Соединения формулы 1 (амиды) иП (кислоты, Й означает водород), испытанные на антиаллергическую активность тестом РСЛ, гоказаны в табл.1и 2.Эффективность продуктов в качестве антиязвенных агентов определяютиспытанием крысы на ограниченное охлаждение. В Этом .испытании накормлен ным самкам крысы(СпагРез Кче С-ХЭ 5 усх 1 п)весом 70-140 п вводят лекарствоили носитель (контрольные животные)интраперитонально (н соляном растворе, содержащем 1 карбоксиметилцеллюлозы и 0,1 ТЮвл 80) или ораль.но (в воде) за 3 ч перед легкой анестезией эфиром и привязывают в инертном положении к отдельным пластинамиз плексигласа. После окончания дей.ствия анестезии, зафиксированныхживотных помещают н холодильникпри 10-12 оС и через .3 ч животныхумерцвляют. Брюшную полость каждойкрысы вскрывают, откладывают привратник желудка накачивают желудоксоляным раствором с помощью оральной трубки, откладывают пицеводи вырезают желудок. Желудки помещаютв 0,4-ный раствор формальдегидана ЗО с для отверждения внешних 10слоев и облегчения проверки. Затемкаждый желудок разрезают вдоль наибольшего изгиба, часть железы (поджелудочная железа) оценивают на повреждение. Регистрируют число гаст ритных эрозий, их жесткость и цвет желудков. Суммарный тестМПйП-Ф 61 пе- е 1 еоол применяют для сравнения среднего числа гастритных эрозий в контроль," ной группе со средним числом гастритных эрозий в каждой группе, обработанной лекарством, чтобы определить их статистическое различие. В этом испытании.0 -(5-тетразолил) тиазол 3,2-3 пиримидин-карбоксамид (соединенйе формулы Т ) проянлял экстремально высокую активность, как это показано ниже.Альтернативно эффективность продуктов в качестве антиязвенных агентов определяют в испытании на крысах этанол-наведенной язвы, В этом испытании самцам крыс, которые постились в течение ночи, дают лекарство (5 мг/кг ) или воду орально за 50 мин перед оральным введением дозы абсолютного этанола (1,0 мл) . Через часпосле этанольного заражения животных (3 группа) умерщвляют и их желудки анализируют на присутствие повреждений. Все лекарства вводят н раствор в разбавленной гидроокиси натрия. После вскрытия брюшной полое- ти зажатый гемостат помецают на привратник желудка, 6 мл 4-ного раствора формальдегида вводят в желудок с помощью гастритной трубки и второй. зажатый гемостат используют для закрытия пищевода. Желудок удаляют, вскрывают вдоль наибольшего изгиба и проверяют. на заболевание язвой.Числовая оценка, использованная: для количественной оценки повреждений, вызванных введением этанола, приводится ниже.Оценка язвенных рубцовРубцы Определение1 Нормальный желудок2 Повреждения маленько.го размера3 Повреждения,2 или несколько, могут присутствовать точечные повреждения4Повреждения ) 2, могутприсутствовать точечные повреждения5 Повреждения с кровоизлияниемДля каждой группы животных индексязвы рассчитывают следуюцим образом.Индекс язвы,(сумма рубцов группы)хсумма числа язв в группе) (долягруппы, имеющая какую-либо степеньязвы).Процент .ингибирования язв рассчитывают следующим образом: ингибирования = 100 х(контрольный индекс язвы)- индекс язвы или лечения лекарством) +(индекс язвы контрольный) .1042620 10 15 20 Таблица 1оральная активность Ъ защиты амидов формулы 1 в тесте РСА1 це мг/кг 1 К 0мг/кг 13 10 30 1 3 10 30 сн.снснс н снснснсв 57 28 49 75 29 62 сн,СН 2)4сн), "(сн 1 45 25 94 38 57 требуемых для антиязвенной активности,В толерантных изучениях соединение давали орально собакам в течение семи дней при дозах 50,150 и 300 мг/кг, При всех дозах наблюдали эмесис, который обычно присущ собакам, но последующие изучения 1 показали, что эметический эффект может быть ликвидирован, если лекарство вводить с помощью капсул после, а не перед принятием корма. Не наблюдалось больших патологических изменений, и при микроскопической оценке печени, почки, сердца и легкого не отмечено никаких изменений. В других изучениях уровень энзима серума у собак, которым внутривенно вводили свединение в течение пяти дней при последовательных ежедневных дозах 1,3- 10,3 и 3 мг/кг, оставался нормальным. Крысам орально применили соединение нри дозах 50,150 и 300 мг/кг в день в течение 10 дней. Не было отмечено патологических изменений при макро-и микроскопической оценке печени, почки сердца и легкого. За исключением сла. бого увеличения в серуме глутамин.пирувиновой трансаминаэы, наблю.даемого при наивысших дозах, никаких изменений в клинической химии не было. Соединение испытано на мыши при дбзах 100,300 и 1000 мг/кг подкожно 7. 35 Не наблюдали летальным симптомов, и пришли к заключению, что лекарство толерантно при подкожном введении при ЬДС 1000 мг/кг, При дозе 32 мг/кг, введенной подкожно, не 40 наблюдали взаимодействий с рядом С 85- активных лекарств.Одна оральнаядоза соединения была введена 40 мг/кг) группе мышей, которых усыпили через 6,12, и 24 ч после приема. Иикроскопическая оценка костного мозга не показа ли никаких хромосомных нарушений. Такие же выводы сделаны, когда мыши были обработаны в течение пяти последовательных дней дозами 20 мг/кг. Изучения ю ю 1 о, в которых соединение инкубировали с лимфоцитами человека при концентрациях 1000,100,10 или 0 мкг/мл,не показали никаких значительных, наведенных соединением, хромосомных нарушен ний. Соединение в тестеюч Ьо не проявило мутаций, следовательно,оно не имеет явных мутагенных потенций.В тесте РСА на крысе отношение эффективности оральных и внутривен. ных доз. соединения сравнимо из-за хорошей оральной абсорбции. Это подтверждается наблюдениями концентраций в плазме 3-7 мкг/мл через 1 ч восле орального применения соединения при дозах 50-300 мг/кг, У собак лекарство легко абсорбируетсяпосле орального применения суспензии/ или капсул, достигая концентраций в плазме 9-26 мкг/мл после 1 ч при оральных дозах 50-300 мг/кг. В обоих пробах уровни плазмы соответствующего метаболита карбоновой кислоты соответствующее соединение ФормулыЩ сравнимы с уровнями данного соединения, определяя это соединение как важный метаболит соединения. После девятой ежедвевной дозы уровни исходного лекарства и метаболита были в 2-4 раза больше, чем после первоначальной дозы, что подтверждает возможность поддерживания терапевтил ческого уровня лекарства в течение продолжительного периода.Соединение в твердом состоянии или смешанное со "тандартными инертными ингредиентами, используемыми при оральном применении, или в растворе, показывает хорошую стабильность, что.облегчает получение устойчивых Формирований этого соединения для клинического использования.1042620 45 Таблица 3 ррапьная акгианоогь а ингиоироаания при доне 5 мг/кг) амидом Формулы Т) в испытании на крысах с помоцью зтанол-наведенной язвы. Ре снн сн 3снн н Таблица 4Оральная активность (Ъ ингибирования при дозе 5 мг/кг) кислотформула 11 в анализе зтанол-наведенной язвы у крыс Ингибирование,% снснн снн снС 2 н СН 5снн Составитель В. ВолковаРедактор О. Колесникова Хехред АЛ " Корректор А. Тяско,Заказ 7158/60 .Тираж.418. . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауыская наб., д. 4/5ООй где Я - алкил, бензил, фенил,в присутстнии 1 эквивалента триэтиламина при 0-5 С в метилхлориде и полученные соединения формулы 1 Ч 25 П р и м е р 1. 2-Амино-этил 5-метилтиазол. 30К кипящему раствору тиомочевины20,9 г 0,275 моль) в 250 мл этаноладобавляют по каплям раствор 2-бром 3метанола 41,3 г, 2,25 моль) в 50 млэтанола в течение 25 мин. Затем смесь 35кипятят 2 ч с обратным холодильником,.при этом объем ее уменьшается до100 мл, Охлаждают, сырой продукт отделяют фильтрованиемв виде гидробромидной соли калия, Затем растворяют 40,н воде и переосаждают из водной гидроокиси. Получают 2-амино-этилметилтетразол 15,1 г, т,пл. 45-50 С,О фв/С рассчитано 142, найдено 142.45Используя этот же метод, .1-бромо 2 гептанон, 3-бромо- гептанон и4-.бромо5-диметил-гексанен превращают в 2-амино-пентилтиазол,2-амино-этил-пропилтиазол и2-амино,5-диизопропилтиазол соот 50ветстненно.р и м е р 2, 2-Амино,5-диэтил-тиазол-гидрохлорид.Смесь тиомочевины (21,8 г,0,286 моль), 4-хлор-гексанона,(34,4 г, 0,26 моль) и 200 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают, растноритель отгоняют, получают сырой продукт в виде белого твердого вещества, Белыекристаллы 4,5-диэтилтиазол гидрохлорида перекристаллизонывают изсмеси этилацетата и этанола, полу,чают 31 г, т.пл. 154-156 С, 65 где значения К 1 и Куказаны выше,подвергают взаимодействию с молярнымэквивалентом хлорангидрида формулы МСо О6-огде К, К 1 и Й 2 имеют указанные зна чения,вводятво взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в диметилацетамиде при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или н виде соли. П р и и е р 3. 2-Амино-циклогептантиазол.Смесь из тиомочевины (41,9 г0,55 моль),. 2-хлорциклогептанона723 г, 0,49 моль) и 500 мл этанолакипятят с обратным холодильникомв течение 7 ч. Растворитель отгоняют и полученное полутвердое вещество распределяют между этилацетатоми водой. Непрореагировавший хлоркетон извлекают упариванием этилацетатной фазы объединяют с 20 г тиомочевины и после кипячения н течение 24 чв этаноле с обратным холодильникомэтанол удаляют и дополнительный сырой продукт распределяют между этилацетатом и водой, как это указано,В каждом случае продукт извлекаютподщелачиванием водной фазы гидроокисью аммония, экстракцией этилацетатом, высушиванием над безводным сульфатом натрия, удалением раст-ворителя до маслообразного остатка,отверждением с помощью растиранияс гексаном и фильтрацией. Очищенный2-аминциклогептентиазол перекристаллизовывают из циклогексана (49,5 г,т.пл, 77-78,5 ОС).П р и м е р . 4. 2-Амино-изопропилтиазолК .суспензии тиомочевины 52,5 г0,69 моль) в 400 мл этанола добавляют 1-бром-метил-бутанон(109,5 г, 0,66 моль) . Проходит экзотермическая реакция, вызваннаярастворением, смесь кипятят с обратным холодильником при внешнемнагревании в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и полученное маслокристаллизуют при стоянии. Чистят2-амино-изопропилтиазод гидробромид 104,4 г, т.пл. 74-76 ОС)растиранием с эфиром.Гидробромидную соль превращаютн свободное основание 58,6 г) раст-.ворением соли в воде, подщелачива,нием избытком гидроокиси аммония,;эфиром, нысушиванием эфира над безводным сульфатом натрия и удалениемрастворителя до маслообразного остатка.П р и м е р 5. 2-Амино-фенилциклогексентиазол.К суспензии тиомочевины (397,5 мг,5,22 ммоль) в 6 мп этанола добавляют 2-бром-фенилциклогексанон(1,2 г 7,74 моль), происходит экзотермическая реакция и растворение.Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают,растворитель удаляют, получают сыройпродукт в виде гидробромида,Сырую соль растворяют в теплой.воде, раствор фильтруют и свободное.основание осаждают гидроокисью аммония. Сырое основание отфильтровываюти чистят кристаллизацией из смеси воды.с использованием 8,2 г тиомочевины,24,6 г 2-бром-фенилциклогексанонаи 125 мл этанола реакционную смесьросле 30-минутного кипячения с обратным холодильником охлаждают в ледяной .бане и гидробромидную соль отделяют Фильтрованием, Гидробромидную 10соль растворяют в воде, содержащей,следы этанола,при нагревании и свободное основайие (10,4 г,т.пл. 180182 С),осаждают добавлением избытка гидроокиси аммония. 15Таким же методом 2-бром-фенилциклопеитанон, 2-бром,5-диметилциклогексанон, 2-бром,5,5-триметилциклопентанон и 2-бром-цикло-октанон превращают либо в соль 20гидробромида, либо в свободное основание 2-амин-б-фенилциклопентентиаэол,2-амин,7-диметилциклогексентиазол,2-амин,4,б-триметил. -циклопентентиазол и 2-амин-метилциклооктентиазол соответственно.П р и м е р б, 2-Амино-Бметилциклогексентиазол.К суспензии тиомочевины (22,3 г0,29 моль) в 275 мл этанола.добавляют 2-бром-метилциклогексанони смесь нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин, Затемохлаждают до комнатной температурыи сырой продукт извлекают в видегидробромидной соли фильтрованием.Сырую соль растворяют в теплой водефильтруют и подщелачивают гидроокисью аммония для осаждения свободного основания в виде масла, которое кристаллизуют при охлаждении. 40После перекристаллизации из циклогексана получают 2-амин-метилциклогексентиазол 25,2 г) с т.пл,981000 С.П р и м е р 7. 2-Амин-б,б-диметилциклогексентиазол,2-Амин-б,б-диметилциклогексен-.тиазол (9,8 г, т.пл. 109-111 цС) получают из. тйомочевины 9,2 г,0,12 моль) и 2-бром,4-диметилциклогексанона (22,6 г, 0,11 моль)в 100 мл этанола согласно способу, описанному в примере б.П р и м е р 8. 2-Амин2-бутил 1 тиазол.55Тиомочевину (16,7 г, 0,22 моль,1-бромметил-пентайон (36 г7"0,2 моль) и 100 мп этанола объединяют и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляютводный раствор гидроокиси калия 603 И,100 мп) и кипятят с обратнымхолодильником дополнительно в течение 0,5 ч Реакционную смесьохлаждают,подкисляют солянойкислотой и примеси экстрагируют эфиром. 65 Водную Фазу подщелачивают пидроокисью аммония и продукт экстрагируют эФиром. После, промывки водойи сушки над безводным сульфатом натрия эфир удаляют, получают 10 г2-амино-(2-бутил)тиазола в видетемно-коричневого вязкого масла.П р и м е р 9. 2-Амино-метилтиазол.Смесь тиомочевины (45,7 г,0,6 моль) и пропиональдегида (7,4 г,0,3 моль) с 150 мл хлороформа охлаждают в ледяной бане. В течение15 мин добавляют сульфурилхлорид(44,5 г, 0,33 моль). Экзотермическуюреакцию проводят между 15-24 С,Газовыднление, которое происходитпри добавлениив течение 1 ч последобавления, заканчивается. Большуючасть хлороформа упаривают на паровой бане. Добавляют этанол (150 мл)и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитепьотгоняют, маслообраэный остатокраспределяют между водой и этилацетатом. Водную Фазу подщелачиваютгидроокисью аммония и продукт экстрагируют свежеперегнанным этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушатнад безводным сульфатом натрия иотгоняют этилацетат, получают сыройпродукт в виде белого твердого вещества. Очищенный 2-амин-метилтиазол (8,36 г,т.пл. 94-95 С) получают перекристаллизацией из циклогексана.П р и м е р 10, 2-Амино 5-этилтиазол.К смеси из тиомочевины (45,7 г0,6 моль) и бутиральдегида (21,6 г0,3 моль) в 150 мп хлороформа, охлажденной в ледяной бане, в течение15 мин добавляют. сульфурилхлорид(44,5 г, 0,33 моль), Экзотермическуюреакцию проводят при 15-25 ОС. Газовыделение происходит в процесседобавления сульфурилхлорида в течение 1 ч после него. К смеси добавляют этанол (400 мл хлороформ упа ривают и реакционную смесь кипятятс обратныМ холодильником в течениейочи (приблизительно 16 ч). Растворитель отгоняют маслообразный остатокйерекристаллизовывают из циклогексана, получают 2-амин-этилтиазол11,7 г т.пл, 54"55 ОС).Таким же способом пентаваль, 3 метилбутаналь и гептаналь превращаютв 2-амин-пропилтиазол,2-амии-изопропилтиазол и 2-амин-пентилтиазопсоответственно,П р и м е р 112-(2,2-Дикарбеток 4сиэтениламино) -4,5-диметилтиазол.2 Амин 4,5-диметилтиазол (2,56 г20 ммол.ф диэтилэтоксиметиденмало-,нат (4,8 г 22 моль) и этанол (5 ил,кипятят с обратным холодильникомв течение 1 ч. Реакциснную смесь.охлаждают и сырой продукт осаждаютгексаном. Очищенный 2- (2,2-дикар-бэтоксиэтиниламино 1-4,5-диметилтиа.зол (4,21 г, т.пл. 82-83,5 С) получают перекристаллизацией из гексана,П р и м е р 12. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4-этил-метилтиазол.2-Амин-этил-метилтиазол;объединяют и нагревают на паровойбане в течение 3 ч. Продукт, полу- .,ченный в виде масла охлаждают ииспользуют без дальнейшей очисткив следующей стадии,Таким же методом 2-амин-пентилтиазол, 2-амин-пропил-этилтиазол,. 2-амин,5-диизопропилтиазол,2-амин-пропилтиазол, 2-аминизопропилтиазол, 2-амин-пентилтиазол, 2-.амин-б-фенилциклопентиазол,2-амин,7-диметилциклогексентиазол,2-амин,б,б-триметилциклопентентиазол и 2-амин-метилциклооктентиазол превращают в соответствующие 2-(2,2-.дикарбэтоксиэтениламино) тиазольные производные.Подобным способом соответствую-.щие диметил, дипропил .и диизопропиловые сложные эфиры получают с применением соответствующего диметил-,дипропил- и диизопропилэтоксиметиленмалоната вместо диэтилэтоксиметиленмалоната.П р и м е р 13. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4-метил-этилтиаэол,Смесь диэтилтиазол гидрохлорида(15,4 г80 ммоль), диэтилэтоксиметилен малоната (19,0 г 88,ммоль )триэтиламина (8,1 г, 80.,ммоль иэтанола 125 мл) кийятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч,Реакционную смесь охлаждают ирастворитель удаляют. Полученныйполутвердый продукт распределяютмежду этилацетатом и водой. 2(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4,5,диэтилтиазол (28,6 г) получаютв виде золотистого масла из этилацетатной фазы путем сушки надбезводным сульфатом натрия и.удаления растворителя.Подобным способом гидробромидныесоли 5,7-диметилциклогексентиазола4,4,б-тоиметилциклопентентиазолаи 7-метилциклооктентиазола превращаются в соответствующие 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) тиазольныепроизводные.Таким же способом, соответствующие диметил-, дипропил- и диизопропиловые сложные эфиры получаютзаменой диэтилэтоксиметиленмалонатана соответствующий диметил-,дипропилили диизопропилэтоксиметиленмалонат. П р и м е р 15, 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентатиазол.Смесь 2-аминоциклопентентиазола(3,8 г, 34,5;ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалоната (7,2 г, 38 ммоль )нагревают на паровой бане в течение100 мин, Реакционную смесь охлаждаюти 2- (2, 2-дикарбэтоксиэтенилалино) циклопентентиазол (7,0 г, при хроматографии в тонком слое силйкагеля в смесихлороформ/ 1 зтанал 106)кристаллизуют.из гексана.П р и м е р 16. 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазолСмесь 2-змияоциклогексентиазола 15 (7,7 г 50 ммоль), диэтилэтоксиметиленмалоната (11,9 г 55, мтлоль) и10 мл. этанола кипятят с обратнымхолодильником в течение 50 мин, Реакционную смесь охлаждают, Получен ный 2-(2,2 -дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (15 г) в смеси переосаждают из 50 мл гексана.При хроматографии в тонком слоесиликагеля в смеси хлороформ/1 25 этанол К 0,5.Альтернативно смесь 58,4 г 2 аминоциклогексентиазола, 89,82 гдиэтилэтоксиметиленмалоната и584 мл циклогексана кипятят с обратным холодильником ватмосфере кислорода в течение 2,5 ч,охлаждаютпри 15 ОС и продукт (96 г, т.пл.113 С ) извлекают фильтрацией.П р и м е р 17. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклооктентиазол.2-Аминоциклооктентиазол (2,0 г11 ммоль)и диэтилэтоксиметиленмалонат.(2,62 г 12,1 ююль) объединяюти нагревают,на паровой бане в течение 2,75 ч. Реакционнуюсмесь охлаж О дают и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) циклооктентиазол ( 3,18 г прихроматографии в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ / 1 этанолав качестве элюанта Д 1 0,61 переосаж дают при добавлении гексана,П р и м е р 18. 2-(2,2-Карбэтоксиэтениламино) -4-метилтиазол.2-Амино-метилтиазол ( 4,57 г40 . ммоль ) и диэтилэтоксиметилмало О нат (9,51 г, 44,смоль) объединяюти нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждаюти 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино).- 4-метилтиазол (9,8 г, К 0,5 при у хроматографировании в тонком слоесиликагеля в смеси хлороформ /1:гексана. П р и м е, р 19. 2-(2,2-Дикарб 60 этоксиэтениламино ) тиазол. Смесь 2-аминотиазола (10,0 г 0,1 моль) и диэтилэтоксиметиленмалоната (23,8 г 0,11 моль) нагревают на паровой бане в течение 1,25 ч45 Реакционную смесь охлаждают и полу,чающееся полутвердое вещество перекристаллизовывают из гексана, получают чистый 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) тиазол (,17,2 г с двойногоопыта). 8 0,6 при тонкослойнойхроматографии на силикагеле.в хлороФорме/1 этаноле.П р и м е р 20. 2-2,2-Дикарб"этоксиэтениламино) -5-метилтиазол.2-Амино-метилтиазол(6,85 г,60 ммоль ) и диэтилэтокснметиленмалойат ( 14,3 г, 66 ммоль) нагреваютна водяной бане в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и продуктосаждают добавлением приблизительно75 мл гексана. 15Очищенный 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-метилтиазол (14,1 г вдвух опытах, й 0,55-0,65"по тонкослойной хроматографии на силикагелев смеси хлороформ/1 этанол в качест ве элюанта) перекристаллизовывают изгексана,П р и м е р 21., 2-.2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -5-этилтиаэол.2-Амино-этилтиазол (11,7 г,. 91 .3 ммоль ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (21,7 г,100,43 ммоЫ) объединяют и нагревают на паровой банев течение 45 мин, 2-.(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино-зтилтиазол, 27,2 г0,6 и 0,7 соответственно при тонкослойной.хроматографии на силикагеле в смеси хлороФорм/13 этанол игексан: зтилацетат 2 ф 1, полученноемасло охлаждают и используют непос.редственно в следующей стадии.П р и м е р 22, 2- 2,2-Дикарбэтоксиэтениламино 1 -4-(2-метилпропил) -тиазол.2-Амино-(2-метил 2-пропил) тиазол (15,6 г, 0,1 моль) и диэтилэтоксиметиленмалонат . (23,8 г 0,11 моль)объединяют и нагревают на паровой.бане в течение 2 ч,2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4- (2-метил-пропил)тиазол получают в виде влажного твер дого продукта, который после охлаждения используют непосредственно в следующей стадии.П р и и е р .23. 2-(2,2-Дикарбэток..сиэтениламино) -4-этилтиазол.2-Амино-зтилтиазол (20,5 г,0,16 моль) и диэтилэтокснметилен 1 малонат (,35 г, 0,17 моль) объединяюти нагревают на паровой бане в течение 2 ч.2-2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)ц4-этилтиазол получают в виде маслаи после охлаждения используют непос.- едственно в следующей стадии.0,75 по тонкослойной хроматОграфийна силикагеле в смеси хлороформ/1этанола).Подобньм образом 2-амино-издпропилтиазол (58,6 г, 0,415 .моль) и диэткяэтокскметиленмалонат (92 мя, 0,455 моль) ПРезращаЮт в 2-(2,2 дикарб-ф 5 этоксиэтениламино)-4-изопропилтиа-,зол(й 0,7 по тонкослойной хроматогра.фин в смеси хлороформ/1 зтанол) .П р и м е р 24, 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -б-фенилцихлогексенеиа-,зол.2 -Амино-б-фенилциклогексентиазол(10,4 г, 42,2 ммоль) и дизтилэтоксиметиленмалонат (10 мл, 49,5 ммоль)объединяют и нагревают на паровойбане; После 15 мин получают раствор.После дополнительных 30 мин нагревания внутренняя масса отверждается.Сырой продукт перекристаллизовываютиз,циклогексана, получают очищенный2-2,2-дикарбэтоксиэтениламино)-6 фенилциклогексентиазол ( 15,3 г, т.пл.131-133 ОС).П р и ме р 25, 2-(2,2-Дикарбэтоксизтениламино) -б-метилциклогексентиазол.2-Амино-б-метилциклогексентиазол(23,3 г 0,139 моль) нагревают на паровой байе. После 10 мин нагреванияполучают оранжевое масло, Нагреваютеще час. Продукт кристаллизуют. Очищенный 2- 12,2-дикарбэтоксиэтениламино 1-6-метилциклогексентиазол(40,2 г, т.пл, 106-109 фС)получаютперекристаллиэацией из этанола.П р и и е р 26. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -6,6-диметилциклогексентиазол.2-Амино-б,б-диметилциклогексентиазсл (9,3 г, 53,8 ммоль диэтилэтоксиметиленмалонат (12 мл,59,4 ммоль) и этанол (приблизительно5 мл) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. Этанолупаривают в начальный период нагревания, Смесь охлаждают, продукткристаллизуют. Очищенный 2-(2,.2-дикарбэтоксиэтениламино) -б,бдиметилциклогексентиазол 14,3 г т.пл. 83"85 ОС) получают перекристаллизациейиз гексана.Вычислено. "С 57,93; Н 6,86; Щ 7,95.С Н 14 О 4 й,бНайдено; С 57,22; Н 5,66, 7,94.П р и м е р 27. 2- (2,2-Дикарбэток-,сиэтениламино) "4-(2 бутил)тиазол.Смесь из 2-амино-(2-бутил)тиазола (8,44 г,54 ммоль) и диэтилэтоксиметнленмалоната (11,7 г 54 ммоль)нагревают на паровой бане в течений1 ч, охлаждают получают 2- 2,2-дикарб-этоксиэтеннламйно)-4-(2-бутил) тиазол(17,6 г, 0,75 по тонкослойной хроматографии на силикагеле в системехлороформом/1 Ъ этанола),П р и м е р 28. Этил"-1-кетоН 6,7 диметилтиазол,2-а пиримидин 2-карбоксилат.2-(2-Дикарбэтоксиэтениламино,5диметилтиазол.:(4,17 г, 14 ммоль)объединййт с 30 мп ЗоФ+ИеМ. А и нагревают при 2200 С в течение 1,5 ч.(70 х 80 мл) .Эеабегщ А промывают гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1 этанола. Отбирают четыреФракции по 250 мл каждая, объединяют и отгоняют растворитель в остатУке масло. Часть масла кристаллизуютрастиранием с циклогексаном с получением сырого продукта (1,91 г) . Перекристаллизацией сырого продукта(.0,6 г) получают очищенный этил 1-ке-З 5тоН-циклопентентиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат(0,33 г, т,пл. 102103 С).Вычислено: С 54,53, Н 4,58; Н 10 60.СИ Н 1 йа ОЭ40Найдено г С 54,54Н 4, 71; Й 10, 71.П р и м е р 33. Этил 1-кетоНциклогексентиазол 3,2-а пиримидин 2-карбрксилат,2- 2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (12,6 г/объединяют с 125 млЗоФЬегвА и нагревают при 230 фС в течение 25 мин,Реакционную смесь охлаждают и. хроматографируют на силикагеле (80 х ,. 50,Форм/1 этанол в 14 Фракций по. 125 мл.каждан. сырой. этил 1-кетон-циклогексентиаэол 3,2-а пиримидин- окарбокоилат (10,7 г, т,пл. 92-94 С),получают объединением Фракций и отгонкой растворителя.,Альтернативно 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтенииламино) циклогексентиазол б 0 (30 г, 0,25 ьшль) трифторуксусный ангидрид,(101 г, 68 мл, 0,48 моль) толуол(0,8 л) и этанол 1 л),объе. диняют и кипятят с обратным холодильни-ком в течение 21 ч. Реакционную смесь 5 охлаждают и добавляют 300 мл воды.Слой толуола отделяют, промываютнасыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводнымсульфатом магния, отфильтровывают,концентрируют до 150 мл (суспензия),разбавляют 1 л этанола (раствор),концентрируют до 280 мл, охлаждаютдо 5 С, измельчают и отфильтровыва 0ют с получением относительно чистогоэтил 1-кетоН-циклогексентиазол3,2-а пиримидин-карбоксилата(47 г т.пл, 105-106 С .П р и м е р 34, Этил 1-кетоН%циклогептентиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксилат.2-Аминоциклогептентиазол (25,2. г,0,15 моль), диэтилэтоксиметиленмалонат (35,1 г, 0,165 моль) иПою 16 етА (400 мл) объединяют и нагреваютпри 220-230 С в течение 2 ч, Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (90 х 235 мм).Эов 1 рщА. элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью 1:1 гексана и хлороформав тридцать фракций по 500 мл каждая,фракций с шестой по тридцатую объединяют и растворитель отгоняют с полу-;чением сырого продукта в виде влажного твердоговещества. Очищенныйэтил 1-кетоН-циклогептентиазол3,2-а пиримидин-карбоксилат 27,1 гт.пл. 78-79 ОС) получают перекристаллизацией из циклогексана,Такой же продукт получают принагревании 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) . циклогептентиазола вЭ ощОщ пА, выделении его н очистке подобнымспособом,П р и м е р 35. Этол 1-кетоНциклооктентиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксилат,Смесь .2- (2,2-дикарбэтоксиэтениламино) циклооктентиазола (3,13 г) с 30 млЭощЦега Л нагревают ри 220 ОС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлажфдают и храматографируют на силикагеле(70 х 190 мм) .ЭОМГО 1 ерм А элюируют,гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1 этанола в четыре фракции по125 мл, фракции объединяют растворитель отгоняют до маслбобразного остам,ка и твердый этил ,1-кетоН-циклооктентиаэол 3,2-а.пиримидин-кар-боксилат (1,95 б г,К 0,5 после тон-.кослойной хроматографии на силииагеле; хлороформом/1 этанола) получают растиранием с гексаном,П р и.м е р Зб. Этил 1-кетоН 7-метилтиазол 3,2-а пиримидин-.2- .карбоксилат.Смесь -2-2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -4-метилтиазола (9,9 г 7,й 1,50. млЬоМЬенп А нагревают до 220 Св течение 2 ч. Реакционную смесьохлаждают и добавляют 50 мл гексанаи сырой продукт отфильтровывают,Перекристаллизация сырого продуктаиз этанола проводит к очищенномуэтил 1-кетоН-метилтиаэол 3,2-апиримидин-карбоксилату (4,6 г, т.пл.187 189 о С)Альтернативно этот сложный эфирполучают конденсацией 2-амино-метилтиазола непосредственно с этил-.этоксиметиленмалонатом путем кипячения с обратным холодильником в трихлорбензоле.П р и м е р 37. Этил 1-кетоНтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксилат,2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламинэтиазол (17,2 г) объединяют с 200 млОоа Ье а А и нагревают до 215 С в течение 30 мин. Реакционную смесьохлаждают. К полученной суспензиидобавляют 100 мл гексана и сыройпродукт отфильтровывают. Перекристаллиэация из этанола проводит к получению очищенного этил 1-кетоНтиазол 3,2-а пиримидин -2-карбоксилата (8,0 г т.пл,.184-185 С),Альтернативно,. этот сложный эфирполучают конденсацией 2-аминотиазола непосредственно с этилэтоксиметиленмалонатом путем кипяченияс обратным холодильником в трихлорбензоле,П р и м е р 38. Этил 1-кето 1 Н-б-метилтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксилат.2 (2, 2-Дикарбэтоксиэтениламино).5-метилтиазол (14,1 г).объединяютс 150 млЭоайвнм А и смесь нагреваютдо 220 С, в течение 1,5 ч. Реакцион- . 35ную смесь охлаждают и добавляют300 мл гексана. Продукт извлекаютФильтрацией и.очищенный этил 1-кетоН-б-метилтиазол 3,2-а пиримидин-карбоксилат (6,4 г т.пл. 40149-151 С) получают перекристаллизацией ие диизопропилового эфира,Альтернативно этот сложный эфирполучают конденсацией 2-аминометилтиаэола непосредственно с этил-. 45этоксиметиленмалонатом в кипящемтрихлорбензоле.П р и м е р 39. Этил 1-кето 1 Н-этилтиазол 3,2-а пиримидин- .2-карбоксилат.502- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)5-этилтиазол(25,7 г, 86 ммоль),трифторуксусный,ангидрид (36,2 г,172 ммоль) и толуол (150 мл) объединяют ы нагревают с обратным хо.лодильником приблизительно 20 ч, 55,Из реакционной смеси отгоняют растворитель досуха, остаток растворяютв 300 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают насыщенным растворомбикарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют досуха ирастирают с диизопропиловым эфиром,получают этил 1-кетоН-б-этилтиа зол 3,2-а пиримидин-карбоксилата (17,8 г, т,пл. 148-150 ОС). Частьпродукта (5,2 г) перекристаллизовывают из 75 мл этилацетата с получениемочищенного продукта (4,1 гт.пл. 149-150 ОС).Вычислено: С 52,37; Н 4,79, .11,10.СЦ Н 1 8 035.,Найдено: С 52,30 ф, Н 4,51 ф Й .11,14,П р и м е р 40, Этил 1-кетоЙ 7-(2-метил-пропил) тиазол Г 3,2-апиримидин-карбоксилат.2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)4- (2-метил-пропил) -тиазол (32, б г)объединяют с 400 мпРОчА 6 енЪ А и нагревают до 230 ОС.в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60 хб 00.мм). ЭоМ5 ещ А элюируют гексаном. Продукт элюируют хлороформом. Собирают девятьфракций по 500 мл. Объединяют фракции с шестой по девятую и растворительотгоняют досуха, получают этил 1-кето 1 Н- (2-метил-пропил) тиазол 3, 2-апиримидин-карбоксилата (11,4 гт.пл. 145-1470 С).Дополнительный продукт получают,(2,04 г из пятой Фракции отгонкойрастворителя до образования влажноготвердого вещества и растиранием егос циклогексаном. 1 г из большей партии ерекристаллизовывают из пиклогексана, получают очищенный продукт(0,62 г, т.пл. 148-149 С 1Вычислено: С 55,70; Н 7,55 ф, М 9,99;сд навьи,о,б.,Найдено: С 55,14; Н 5,58, Й 9,95.П р и м е р 41, Этил 1-кетоНэтилтиазол 3,2-а 1 пиримидин-карбоксилат.2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламкно)4-этилтиазол (47,7 г 0,16 моль ) пере мешивают в 500 мп толуола и добавляют трифторуксусный ангидрид (45 мп,0,32 моль) . При смешении смесь разогревается. Реакционную смесь"нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, охлаждают и добавляют .кней 250 мл этилацетата. Смесь осторож.но экстрагируют 250 мл водного раствора бикарбоната натрия (выделениедвуокиси углерода) и затем 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия,сушат над безводным сульфатом натрияи отгоняют растворитель досуха.Остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и сырой продукт извлекаютфильтрованием. Перекристаллизациясырого продукта из ацетонитрила приводит к получению очищенного этил1-кетоН-этилтиазол 3,2-а 3 пиримидин-карбоксилата 10,33 г,т,пл, 175-177 С). Вычислено: С 62,37; Н 2,79,8 11.10СМ Н 12 Н 2 ОЗНайдено: С 52,34, Н 485 И 11.27,