Способ получения 5-замещенного оксазолидин-2, 4-диона

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХСПУ БЛИН АЗ 484.Я 94 С 0 63/44 //А 61 К 31 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпО ДелАм изОБРеТений и ОтнРьтийОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ ур (;)8.8)а 3 Сагг. СИп р где В - З-пиридил, замещенный воположении метокси- или этоксигруили в 5 положении атомом хлора,нолил, необязательно замещенный в7 положении атомом хлора или фтораили метоксигруппой, 6-метокси-хинолил, 2-пирролил, замещенный в 1 положении метилом, этйлом или фенилом,2-фурил, необязательно замещенный в3 положении атомом брома или метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом или фенилом,З-фурил, необязательно замещенный во2 и 5 положениях метилом ипи в 5 по 2ппой8-хи(21) (62) (22) (23) (31) (32) (ЗЗ) (46) (7) (72) . (53) .(56) На 1.(54) НОГО 3482652/23-043310552/23-0406.08.8222.07.81732061 25296 2529622807.80 23 в 04 е 811185,10.86. Бюл. У 38Пфайзер Инк. (18)Родни Каурен Шн547.787.1.07(08Ба) ааап,1 ап е.1886, 1, 357.57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАИЕЩЕОКСАЗОЛИДИН,4-ДИОНА общей ложении атомом йода, 2-тиенил, необя- зательно замещенный в 3 положении атомом брома, метилом ипи метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом, метоксигруппой, фенилом или бензилом, З-тиенил, необязательно замещенный в 4 положении атомом брома, метокси , этоксиили н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси-, или этоксигруппа нахо дится в 4 положении, также замещенныйво 2 положении метилом, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, б-хлор-хроманил, б-фтор-хроманил, З-метилизоксазо-.лил, 5-хлорбензо(Ь)фуранил или 5- -хлор,3-дигидробензо(Ь)-фуранил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где В имеет указанные значения, обрабатывают водной щелочью,Приоритет по признакам: 2807,80 при В - соответственно монозамещенный фурил или тиенил;23.04,81 прн В - соответственно дизамещенный фурил или тиенил и пр К -б-хлор-хроманил,б-фтор-хроманил, З-метилизоксазолил, 5-хлорбензо(Ь)фуранил или 5-хлор,3-диг робензо(Ь)фуранил.17 126484 18ческой обработке наб б на 50 мл силикагеля б. 5- (З-тиенил)-оксазолидин,с использованием смеси гексана с -дион,1 16 г (5,1 ммоль) 5-окси-(3"тиэтилацетатом в соотношении 1:1 и 57 , гуксусной кислоты в качестве элюент . е - , , - , , )- естве элюента. енил)-2,4,6-(Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрио- .)Процесс хроматографической обработкина раствори ( )ли в 11 мл (11 ммоль) н,контролировали тонкослойным хромато- раствора гидрата окиси натрия и остаграфическафическим анализом с использовани- вили раствор стоять при комнатной темэтотем того же самого элюента. Прозрач- пературе в течение 15 мин, Затем этонные Фракции, содержащие продукт, объ- раствор подкислили уксусной кислотоиединили, выпарили досуха и растерли О и позволили продукту кристаллизоватьв гексане с получением 311 мг продук- ся в течение 35 мин. В результатета с т. пд, 135-138 С. В результате последующего фильтрования получилиперекристаллизации из смеси метанола 480 мг (517.-ный выход) 5-(3-тиенил -с водой получили 142 мг очищенного -оксазолидин,4-диона с т. пл. 1335-(5-метил-фурил)-оксазолидин5 135 С, дополнительную порцию продукта-диона с т. пл. 136,5-137,5 С. получили экстракционной обработкойматочного раствора этилацетатом. ДаБ 7 73. лее экстракт подвергли обратной проЭЯ 7мывке водой и выпарили досуха с поНайдено, 7: С 52,82; Н 4,03; 2 О лучением 80 мг вещества, загрязненноБ 765 го исходным материалом.П р и м е р 16. а. 5-Окси-(3- П р и м е р 17. а,5-(З-Фурил)-тиенил)-2 4 6-(1 Н ЗН,5 Н)-пиримидин -5-окси,4 6-(1 Н,ЗН,5 Н )-пиримидинтриои. трион.2540 мп изопропилового эфира охладиВ соответствии с процедурой, опили о -70 С. Затем в него в течениед 7.3санной в примере 16 а, на с испольО мин добавили 10 мл 2,4 М раствора(20 ммоль) З-бромтиофена, поддержи- Форме маслоподобного продукта;.м е210,вая температуру в интервале -72(-68) С. После этого смесь перемеши- б. 5-(З-Фурил)-оксазолидин,4-дивали в течение дополнительных 30 мин он.35при (-72) - (-70), С. Затем в течение 1,62 г 5-(2-фурия)-5-окси,4,640 мин в смесь добавили 3 г (21 ммоль) -(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриона растворисублимированного алкоксана в 25 мл ли в 15 мл 1 н раствора гидрата окитетрагидрофурана поддерживая темпе- си натрия и оставили раствор стоятьратуру в иатуру в интервале (-70) - (-65) С. в течение 15 мин при комнатной темпедалее перемешивание при этой темпера- ратуре с последующей его экстракционтуре продолжали в течение еще 15 мин, ной обработкой 5 мл этилацетата. Запосле чего удалили охлаждающую баню тем водный слой подкислили добавлении реакционную смесь перемешивали в ем приблизительно 1,5 мл ледяной уктечение 1 ч при комнатной температуре сусной кислоты и продукт экстрагирос последующим ее охлаждением до 5 С. вали 25 мп этилацетата, Далее экстрактПосле этого в смесь, постепенно доба- подвергли обратной промывке 5 мл вовипи 40 мп 1 н. соляной кислоты и ды, профильтровали через слой безводорганическую фазу отделили. Водную ного сульфата натрия и выпарили с поФазу подвергли экстракционной обра- О лучением 470 мг сырого продукта вботке 35 мл этнлацетата. Объединен- форме маслоподобного остатка; т/еные органическую Фазу и экстракт про, В результате кристаллизации измыли 10 мп воды, высушили над безвод-, хлороформа получили 129 мг очищенноиым сульфатом натрия и сконцентриро- го 5-(З-Фурил)-оксазолидин,4-дионавали с получением 1,41 г (313-ный 55 с т. пл. 88-90 С; м/е 167, Вторуювыход) 5-окси-(З-тиенил)-2,4,6- порцию продукта с более низкой темпе-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриона в виде ратурой ппавления получили обработкойтвердого продукта; и/е 226.маточного раствора.126484 19П р и м е р 8, 5-(3-Тиенил)-оксаэолиднн,4-дион,0,46 г (20 ммоль) натрия растворили в 50 мл абсолютированного этанола. В образовавшийся теплый раствор этоксида натрия (температура приблизительно 60 С) добавили 7 г (приблизительно 20 ммоль) сырой смеси эфиров 2-бензоилокси-(3-тиенил)-малоновой .кислоты с последующим добавлением 10 1,2 г (20 ммоль) мочевины, растворенной в 20 мп горячего этанола. Затем реакционную смесь выдержали в течение 4,5 ч на масляной бане при 105- 110 С. Далее реакционную смесь охладили, подкислили концентрированной соляной кислотой и подвергли зкстракционной обработке этилацетатом. После этого экстракт подвергли обратной промывке водой и сконцентрировали до маспоподобного остатка. Растирание в 20 мл смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 1: 1 позволило получить 0,8 г смеси 5-(3-тиенил)-оксазолидин,4-диона с промежуточным продуктом 5-бензоилокси-(3-тиенил) -2,4,6-(Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрионом. Часть этой смеси (0,3 г) растворили в 5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и оставили ее стоять в течение 30 20 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь осветлили фильтрованием и подкислипи до выпадения в осадок 100 мг 5-(3-тиенил)-оксазолидин,4-диона с т. пл. 136-138 С. 35П р и м е р 19. а. 5-Окси-(5- -метокси-тиенил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пиримидинтрион.2,3 г (20 ммоль) 2-метоаситиофена растворили в 35 мл диэтилового эфира.10 Затем с охлаждением раствора,в него в течение 15 мин добавили 9 мл 2,4 М раствора бутиллития в гексане. (21,6 ммоль), причем во время этой операции температура раствора повыси-ф лась, достигнув 35 С. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого, подцерживая температуру в интер=. вале (-20) - (-15)С, в течение 10 мин 0 добавили 3 г (21 ммоль) сублимированного аллоксана в 20 мл тетрагидрофу,рана. Затем смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 0,5 ч, охладили до 5 С ,и 55резко прекратили реакцию добавлением отдельными порциями 35 млн. соляной кислоты. Органическую фазу отде 20лили, а водную фазу подвергли экстракционной обработке 25 мп этилацетата.Объединенные органическую фазу иэкстракт подвергли обратной промывкеводой, сконцентрировали досуха и растерли в порошок в гексане с получением 1,4 г 5-окси-.(5;метокси-тиенил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриана в виде твердого продукта; т/е256.б. 5-(5-Метокси-тиенил)-оксазолидин,4-дион.1,1 г 5-окси-(5-метокси-тиенил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидантриона растворили в 10 мл 1 н. растворагидрата окиси натрия, после чего раствор поставили стоять в течение1,5 ч при комнатной температуре,подвергли экстракционной обработке,диэтиловым эфиром, подкислили уксусной кислотой, разбавили 15 мп воды ипрофильтровали с. получением 567 мгпродукта с т. пл. 144-146 С (с разложением). В результате перекристаллизации из смеси ацетона с гексаномполучили 487 мг очищенного 5-(5-метокси-тиенил)-оксазолидин,4-диона в виде двух порций продукта ст. пп. 147-148 С (с разложением).Вычислено, Х: С 45,08; Н 3,31;Б 6,57,Найдено, Х: С 45,08; Н 3,41;Б 6,39.П р и м е р 20. а. 5-5-2-Фенил,3-диоксолан-ил)-2-тиенил 1-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н) -пиимидинптрпоц.При комнатной температуре 3,26 г(4 ммоль) 2-фенил-тиенил,3-диоксолата растворили в 35 мл диэткпового эфира. Затем в этот раствор в течение 15 мин по каплям добавили6,25 мл 2,4 И раствора бутиллития(15 ммоль) в гексане, в результатечего температура повысилась до 33 С.Далее смесь перемешивали в течение75 мин при комнатной температуре споследующим охлаждением. Послеэтого,поддерживая температуры смеси в интервале (-15) - (-20) С, в нее в течение 10 мин по каплям добавили2,13 г сублимированного аллоксана(15 ммоль) в 20 мп тетрагидрофурана.Реакционную смесь перемешивали прикомнатной температуре в течение30 мин, охладили до 5 С, резко прекратили реакции добавлением в виденебольших порций 35 мл 1 н, солянойкислоты и подвергли экстракционной0 обработке 25 мл этилацетата. Органический слой подверглК обратной промывке 15 мп воды, профильтровали через слой безводного сульфата натрияи выпарили с получением 5-1 5-(2-Фенил,3-диоксолан-ил)-тиенил 12,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н) -пиримидинтриона вформе маслоподобного остатка; БГ0,25 (смесь гексана с этилацетатомв соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). Продукт, загрязнен исходным материалом (Б 1 0,8),б, 5-1.4- (2-Фенил 1,3-диоксолан-ил) -2-тиенил 1-окса золидин, 4-дион,Весь сырой продукт, полученный встадии а, растворили в 35 мп 1 н.раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять в течение 30 мин.После подкисления продукт экстрагировали изопропиловым эфиром, экстрактподвергли обратной промывке водой нвыпарили с получением 0,40 г 5-15-(2-фенил,3-диоксолан-ил)-тиенил-оксазолидин,4-диона; БГ 0,65(смесь этилацетата с гексаном и 5%уксусной кислоты).П р и м е р 21. 5-(5-Бензоил-тиенил)-оксазолидин,4-дион.0,40 г 5-15-(2-фенил,3-диоксолан-нл)-2-тиенил-оксазолидин,4-диона растворили в 30 мл диэтилового эфира и раствор перемешивали совместно с 10 мл б н. соляной кислотыв течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в смесь добавили 10 млэтилацетата, органический слой отделили и выпарили в вакууме досуха сполучением 0,388 г остатка. Хроматографическая обработка на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1и 5% уксусной кислоты в качествеэлюента в сочетании с контролем заходом обработки с помощью тонкослойного хроматографического анализа позволили выделением ранних Ьракций получить 0,22 г очищенного 5-(5-бензоил-тиенил)-оксазолидин,4-диона ст. пл. 153-155 С; м/е 237. Вычислено, %: С 58,52; Н 3,16; Я 4,87.С,Н О БЯНайдено, %: С 58,69; Н 3,50; Б 4,94.П р и м е р 22. а 5-0 кси-(2,5- -диметнл-З-фурил)-2.4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пиримидинтрион. 30 35 40 45 50 55 35 мл изопропилового эфира охладили до -68 С, после чего в него добавили 5 мл 2,1 М раствора бутиллития в гексане (10,5 ммоль), в результате чего температура смеси повысилась до -60 С. Затем в эту смесь по каплям добавили 1,2 мп (9 ммоль) 2,5-диметил-З-иодйурана, поддерживаятемпературу в интервале (-65)(-68) С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -68 С в смесь по каплям в течение 30 мнн добавили 1,5 г(10,6 ммоль) безводного аллоксана,растворенного в 1 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-65) - (-60) С. Далее эту реакционную смесь в течение 15 мин выдержали при 0 С, добавили в нее 25 мл 1 н. раствора соляной кислотыи органическую Фазу отделили. ВоднуюФазу подвергли экстракционной обработке 20 мп этилацетата. Объединенные органические слои промыли 1 О мпводы и выпарили с получением 1 гпродукта; БГ 0,05 (смесь этнлацетатас гексаном в соотношении 1:5 и 5% уксусной кислоты). б. 5-(2,5-Днметил-З-Журил)-оксазолидин,4-дион.1 г продукта, полученного в стадии а, растворили в 10 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия н выдержали затем раствор в течение 15 мин. Далее этот раствор подвергли экстракционной обработке 5 мл этилацетата подкислили добавлением уксусной кислоты и вновь подвергли экстракционной обработке 25 мл этнлацетата. Подкисленный экстракт подвергли обратной промывке 5 мл воды и выпарили с получением 340 мг твердого материала, который затем подвергли хроматографической обработке на 50 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и одновременному тонкослойному хроматографическому контролю за протеканием процесса. Чистые фракции собрали, выпарили досуха и,остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном с попучением170 мг очищенного продукта с т. пл.144-145 С; м/е 195; БГ 0,3 (смесь этнлацетата с гексаном в соотношении1:5 и 5% уксусной кислоты; БГ 0,55 - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1),1264 Таблица 1 Физико-хииииеские характеристики соедпеиий форитли 1во о О Эиридил 3 2-иетокси 0,32 (112 зтилалетат:хлороФори) 183-186 140-143 272 2-зтокси 31743074, 2980, 1830,1752 244/242 5-хлорнетокси-, 212-214 256 0,56 ( 1: 1 зтилалетат:хлороформ)228 5-хлор-з ток си 145-147 го 7-г 1 о202-204 246 839, 1825, 174018191743, 1363 6-хлор 6-Фтор 7-метокси 207-208 23Вычислено, 7.: С 55,38; Н 4,651И 7,18,Найдено, 7: С 55,15; Н 4,76;11 7,04,П р и м е р 23. а. 5-Окси-(4-иод-З-фурил)-2,4,6-(1 Н,ЗН 5 Н)-пиримндинтрион.0,96 г (3 ммоль) 3,4-дииодфуранав 5 мл диэтилового эфира постепенноодобавили в охлажденный до -65 С ра Оствор 2 мл 2,3 М раствора бутиллитияв гексане (4,6 ммоль) в 15 мл. диэтилового эФира. Затем эту смесь перемешивали в течение 20 мин дри -65 С.Далее 0,57 г (4 ммоль) безводного 15аллоксана растворили в 10 мп тетрагидроФурана и постепенно добавили в4-йод-фуриллитиевый раствор прио-65 С. По истечении 10-минутной выдержки при той же самой температуре 20реакционную смесь нагрели до -15 С,подкислили добавлением 15 мл 1 н. соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром.После этого эфирный экстракт подвергли обратной промывке 1 О мп воды, сконцентрировали досуха и остаток растерли в 2 мл гексанас получением 108 мгпродукта; м/е 336; НГ 0,5 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 ЗОи 5% уксусной кислоты).б. 5-(4-Иод-фуоил)-оксазолидин,4-дион.100 мг продукта полученного встадии а, выдержали в спокойном со 841 24стоянии в течение 15 мин при комнат)1 ой температуре совместно с 1 мп1 н. раствора гндрата окиси натрия.Затем реакционную смесь подкислилидобавлением уксусной кислоты и подвергли экстракционной обработке Змпэтилацетата. Далее органический экстракт подвергли обратной промывке1 мл воды и выпарили с пблучением63 мг смолоподобного остатка. 120 мгполученного таким образом сырогоматериала подвергли хроматографической обработке на 50 мп силикагеля сиспользованием смеси этилацетата сгексаном в соотношении 1:1 в качестве злюента в сочетании с тонкослойным хроматографическим анализом дляконтроля за ходом обработки. ПервыеФракции, отводимые иэ колонки, объединили и выпарили с получением 78 мгсмолоподобного остатка, который кристаллизовали из хлороформа с получением 45 мг очищенного продукта ст.пл 140-144 С Вычислено, Х: С 23,96; Н 1 38; Найдено, Х: С 28,37; Н 1 62;Я 4 74.В табл. 1 представлены физико-химические характеристики соединений общей формулы 1; в табл. 2 - гипо-е гликемическое действие оксазолидин- -2,4-дионов.-3-метил 17 10 11 165-1 В 9152-153,5150 152 Т а б л и ц а 2 Гипогликемическое действие оксазолидии,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкозиой телерантности у крыс 0,55 (1:5 ээзлалетатгеасая, 152 тястсяо яяспотм) Процентное снижение со держания Глюкозы в крови по истечениич29 1264841Продолжение табл, 2 Аг Дозировки,мг/кг Процентноеснижение соПроцентное снижение содержания глю козы в крови по истечении Дознровка,мг/кг Аг 0,526484 2 Изобретение относится к способу получения новых производных 5-заме- щенного оксазолидин,4-диона, которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.Цель изобретения - синтез новых производных 5-замещенного оксазолидин,4-диона, которые обладают улучшенными гипогликемическими свойствамиеП р и м е р 1. а. Метил,3-эпокси,5-диметокси-З-метилвалерат.Раствор 132 г ацетил-ацетальдегид-диметилацеталя и 114 г метилхлорацетата в 800 мл эфира охлаждали до 0 С в атмосфере Б . Метилатнатрия (86 г) добавляли по каплям втечение 2 ч, поддерживая температуру0-5 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при ОС и 16 ч при25 С, вновь охлаждали до 0 С и разбавляли 10 мл СН СО Н в 150 мп.Н О.Эфир декантировали, а остаток перемешивали со 100 мл свежего эфира и 25снова декантировали. Декантаты эфира объединяли, промывали насыщеннымБаНСО, и насыщенным БаС 1, высушивали над Ба 80 и концентрировали допродукта в виде масла (240 г), кото- з 0рый используют прямо в стадии б,б. Метил-метилфуран-карбоксилат,Продукт, полученный в стадии а(240 г) перегоняли, используя 50 смколонку Чдгепх с заменяемой съемнойголовкой. С нагретой ванной при180 С перегонка проводилась до техпор, пока не перегнали метанол. (66 гсбора). Остаток охлажцали и перегоияли под водяным аспиратором. Получили 117 г продукта, который собирапи при т. кип. 130-134 С /15 мм рт, ст.,кристаллизовали.в. 3-Метнлфуран-карбоновая кис 45лота.Продукт, полученный из стадии,б(117 г), и 275 мл 207-ной БаОН нагревали с обратным холодильником,подкисляя до рНсо 70 мл концентрированной НС 1 и охлаждали до ком-.натной температуры, Продукт (92,5 г)собирали фильтрацией, т. пл. 133 -135 С. 55 г. З-Метилфуран.Продукт, указанный в стадии ь (25 г),4, 5 г медного порошка и 50 г хинолина перегоняли, используя две 15 см колонки Ч 1 ягецх из масляной ванныпри 250 С. Через 1 ч 5 ыло собрано10 г продукта в виде дистиллята.Материал стабилизировали 50 мг гидрохинона и сохраняли при пониженнойтемпературе до тех пор, пока не использовали.д. 5-(3-Метил- и 4-метил-фурил)-5-окси,4,6-(1 Н, ЗН, 5 Н)-пиримидинтрион.Продукт, указанный в стадии г(3 г) в атмосфере азота при температуре -40 С в 50 мп эфира добавлялик 183 мл (1,1 эквивалент) 2,2 М ибутиллития в гексане. Реакционнуюсмесь подогревали до 25 С в течение1 ч, затем охлаждали до -50 С, Покаплям добавляли раствор безводногоаллоксана (6,23 г) в 20 мл сухоготетрагидрофурана, сохраняя температуру (-40) - (-50) С. Реакционнуюсмесь вновь подогревали до 25 С втечение ЗО мин и охпаждали медленнымдобавлением 100 мпн. НС 1, Водныйслой отделяли и экстрагировали 1 хх 50 мл этилацетатом. Органическийслой связывали, высушивали иад Ба 80Я 4и концентрировали до получения продукта, (3,3 г) в виде смолы, используя его затем немедленно в следующейстадии.е. (3-Метил-фурил)-оксазолидин,4-дион и (4-метил-фурил)-оксазолидин,4-дион.Продукт, полученный на стадии дсвежеприготовленный (3,3 г), растворили в 25 мп 1 н. БаОН, перемешивали в течение 15 мин, экстрагировали20 мл этилацетата (сбрасывали), подкисляли до рН 4 ледяной СН СОН иэкстрагировали 2 х 35 мп этнлацетата.Кислый органический слой связывали,высушивали над Ба ЯО и выпариваляйдо получения смеси продуктов в видемасла (700 мг).Изомерные продукты очищали повторением в хроматографической колонкена силикагеле, используя соотношенийгексан:этилацетат сначала 4:1, затем 5:1 и, наконец, 9:1, в качествеэлюантов, Оба очищенных продукта реакции, смесь 50/50 заглавных продуктов, имели ВГ 0,2-0,25 (5: гексанан этилацетата),Изомерные соединения (260 мг) разделяли хроматографией со средним давлением жидкости, используя 30 см х х 25 мм снликагелевую колонку с отно 3 1264шением элюантов 4:1 гексан:этилацетат.Быпо собрано 5 фракций. Кристаллизацию остатка получали выпариваниемпервой (нанболее быстро движущейся)фракцией иэ 1 мп эфир/3 мп гексана,получали 5 мг чистового 4-метил-изо,мера, т. пл. 96,5-98 С.Кристаллизация пятой (наименее медленно движущейся) Фракции из 1 млэфир/3 мп гексана позволила получать 1 О12 мг чистого З-метил-изомера, т. пл.24,5-126 С,П р и м е р 2. а. З-Хлорфуран.Раствор 30 г 3-бромфурана в 150 мпсухого эфира охлаждали до -70 С в атмосфере Ы, Добавилн 111 мп 2,2 И растворФра п-бутиллития (1,2 эквивалент) в гексане, поддерживая температуру (-60)(-70) С. Смесь перемешивали нри -70 Св течение 30 мин, после чего добавляли по каплям 48,3 г гексахлорэтана в150 мп эфира, снова устанавливая температуру менее чем -60 С. Реакционнуюсмесь перемешивали в течение 1 ч нрк-70 С, подогревали до 25 С в течение 25ЗО мин, охлаждали льдом и водой. Органический слой отделяли, промывапи 1 хх 50 мп Н О, высушивали над Ба 80 иФперегоняли. Продукт вместе с частьюгексана собирали во фракции (42,5 г),З 0кипящие при 60-85 С. Затеи смесь прямо использовали в следующей стадии.б. 5-(3-Хлор- и 4-хлор-фурил)-5-окси,4,5-(1 Н,ЗН,5 Н)-пирндинэтрион.При -70 С в атмосфере азота20,5 мп 2,2 М и-бутиллития в гексане35добавляли к раствору 6,3 мп диизопропиламина в 25 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания в течение15 мин при -70 С, продукт, полученныйв стадии а (4,61 г), с гексаном добавляли;.поддерживая температуру(-65) - (-70) С. После дополнительного перемешивания в течение 2,5 чпри -70 С смесь подогревали до 25 Св течение 30 мин, охлаждали .60 мп45Н О и водный слой отделяли, подкислялй до рН 6 НС 1 и экстрагировапи 2 хх 50 мп этилацетатом. Экстракты этилацетата связывали с первоначальныморганическим слоем, обеспечивали ак 50тивированным углем, высушивали надБа 804 и концентрировали до получения продуктов в виде масла,2,8 г,котороенемед-ленно использовали в следующей стадии.5в5- (.3-Хлор-фурия) оксазолидии,4-дион и 5-(4-хпор 2-фурил-оксазолидин,4-дион. 841 4Свежеприготовленный продукт, по-лученный в стадии б (2,8 г), перемешивали в 25 мл 1 н, ИаОН в течение15 мин, экстрагировали 25 мл этилацетата (сбрасывали), подкисляя дорН 4 ледяной СН СОН и экстрагировали2 х 40 мп этилацетата. Кислые этилацетатные экстракты связывалн, высушивали над Иа 80 и концентрировали домасла (480 мг). Масло хроматографировали на 40 мп силикагеля, собирая8 мп фракций. Фракции 1-60 элюировали с 9;1 гексан:этилацетат, фракции61-.119 с 7:1 гексан:этнлацетат .ифракции 121-180 с 51 гексан:этилацетат. Фракции 51-115 связывали ивыпаривали до получения сырого продукта 4-хлор-изомера (4 мг). Фракции116-210 связывали и выпаривали дополучения сырого продукта 3-хлор-изомера (110 мг), очищали кристаллизацией из эфир-гексана; 55 мг, т. пл.97-98 С.Сырой 4-хлор-изомер, около 25 мг,приготовленный как указано выше, внесколько циклов, бып вновь подвергнут хроматографии на 10 мп силикагеля, градиентное элюирование с 4:1,2:1 и 1:1 отношением гексан:этилацетат, и затем 4:1, 2:1 и 1:1 отношением зтилацетат:метанол. Все фракциисвязывали и выпаривали до получения23 мг масла, кристаллизовали изСН С , т. пл. 119-120 С, установлено микроанализом, что оба аналогадихлоро и дибромо загрязнены на 5 Хкаждый,П р и м е р 3. а. 3-Бромфуран- -1-карбальдегид.При 10 С в атмосфере И оксихлой рид фосфора (21,2 мл) добавляли к 17,6 мп диметилформамида при скорости, которая позволяет поддерживать температуру ниже 20 С. Было добавлено 33 мп 1,2-дихлорэтана, смесь охлаждали до 0 С и медленной струей добавляли 28 г 3-бромбурана (экэотермичности не замечено). Смесь нагревали до 60 С в течение 1,5 ч, охлаждали до 1 О С и добавляли (также медленно, как и в первом случае) до 50 г СН СО Ба ЗН О в 100 мл Н О и ноддержйвали температуру менее, чем 30 С. Охлажденную смесь охлаждали до 25 С, разбавляли 50 мп воды и экстрагировали 1 х 250 мп эфира. Органический слой промывапн 1 х 50 мп Н О, 4 х х 50 мп насыщенным ИаНСОз .(осторожно,1264841 6ровали 20 мп этилацетата (сбрасывапи),Водный слой подкисляли до рН 4 ледяной СН СО 1 и.экстрагировали 2 х 50 млэтилацетата. Кислые экстракты свя 5 зывали, высушивали над Ба 80 и переЙмешивали растворитель п часцо, Остаток хроматографировапи на 75 мл си-.ликагеля, элюировали с 1;1 отношением гексан:этилацетат и собирали 8 млфракций.ОФракции 7-20 связывали и концентрировали до твердого, которое получали очисткой продукта на рекристаллизации из 20 мл эфир/60 мл гексан,290 мг, т. пл. 37-138 С.Рассчитано,.: С 53,04; Н 3,89;7,73,Найдено, 7.: С 53,03; Н 3,931И 7,95.20П р и м е р 4. а. 5-Окси-(1-метил-пирролил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пиримидинэтрион. как и в первом случае с выделениемСО ), высушивали над Иа ЯО , обесД Эцвечивали активированным углем; фильтровали и концентрировали до попучения продукта в виде масла (24,2 г),б. З-Бром-метилфуран,Гидразин (12,3.г) добавляли частями к раствору 17 г продукта, полученного в стадии а, в 25 мл НОСН СН ОЗатем осторожно малыми частями добавляли 12,1 г КОН, реакция быпа экзотермической до температуры нагревателя с обратным холодильником. Когдатемпература нагревателя с обратнымхолодильником падала, смесь. нагревали в ванне при 140 С в течение 1,75 чнемного охлаждали и перегоняли припониженном давлении (50 мм рт.ст.).Собрали,две фазы фракции, кипящейпри температуре около 80 С, и разбавили 75 мл гексана. Нижний слойгидразина отделялся, охладили до 05 С, подкисляли 3 н, НС 1 и экстрагировали гексаном. Первичный органический слой и экстракт гексана связывали, высушивали над Иа ЯО и выпаривали до получения продукта в видемасла, 9 г, содержащего 207. гексана.в, 5-Окси-(2-метил-фурил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинзтрион.При -70 С в атмосфере Ии-бутиллитий в гексане (0,7 мп, 2,3 М) добавляли по каплям к 75 мл изопропилового эфира, поддерживая температуру менее, чем -60 С. Продукт, полученный в стадии б (3,6 г, т.е. 4,5 г807-ного раствора в гексане), добавляли по каплям, поддерживая температуру менее, чем -65 С, После 0,5 чпри -70 С безводный аллоксан (3,81 г)в 35 мл тетрагидрофурана добавлялипо каплям в течение 0,5 ч, поддерживая температуру менее, чем -60 С,Реакционную смесь подогревали доОС в течение 15 мин, одкислялидобавлением 65 мп 1 н. НС 1. Водныйслой разделяли и экстрагировали 1 хх 75 мл этилацетата. Два органическихслоя связывали, высушивали над Иа БОи выпаривали до получения продуктав виде пены (1,6 г), используя затемнемедленно в следующей стадии.г. 5-(2-Метил-фурил)-оксазолидин,4-дион.Продукт, полученный в стадии в(1,6 г), перемешивали с 15 мп 1 н,БаОН при комнатной температуре в течение 15 мин, смесь затем экстраги 25 3,2 г (0,02 моль) аллоксангидратарастворили при нагревании в 50 мл этанола, Затем в раствор добавили 1,6 г (0,02 моль) 1-метилпиррола и смесь выдержали на паровой бане в течение 5 мин, одновременно обрабатывая ее хлористым водородом, После выдержки при комнатной температуре в спокойном состоянии в течение 0,5 ч реакционную смесь выпарили досуха и остаток растерли в воде с получением в 35виде твердого вещества 2,9 г продукта; м/е 223, Б 0,5 (смесь " этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). 40 б. 5-(1-Метил-пирролил)-оксазолидин,4-дион.2,8 г продукта, полученного в стадии а, объединили в 25 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и смесь выдержали на,паровой бане в течение30 мин, что обеспечило полное растворение продукта. После подкисления восадок выпала смолоподобная масса,которая при растирании в воде затвер дела (1,2 г). В результате перекристаллизации из смеси метанола с диэтиловым эфиром получили 0,70 г очищенного продукта с т. пл, 108-114 С (сразложением); м/е 180.Вычислено, 7: С 53,33; Н 4,48;15,55.СзНР 31 гНацдейо,: С 53,16; Н 4,72; 15,28.П р и м е р 5. а. 5-Окси-(1- -этил-пирролил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пиримидинтрион.1 г (0,01 моль) пиррола калия суспендировали в 5 мн тетрагидрофурана. Затем в шпам добавили 1 мл (0,012 моль) йодистого этила, отметив при этом несколько экзотермичный характер реакции. Смесь перемешивали далее в течение 0,5 ч, выдержали при О температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили 15 мп воды и подвергали экстракцион- ной обработке 10 мл диэтилового эфи ра, Эфирный экстракт промыли 5 мл воды, затем добавили в него 1,6 г аллоксангидрата, который, далее с помощью подогрева растворили в 25 мл этанола. Диэтиловый эфир отогнали и 20 этанольный остаток подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего выпарили с получением водорастворимого смолоподобного продукта. Далее этот смолоподоб ный продукт растворили в 25 мл этилацетата, промыли двумя 10-миллилитровыми порциями воды и повторно выпарили с получением продукта в форме смолоподобной массы (0,6 г); м/е 237, 30 б. 5-(1-Этил-пирролил)-оксазолидин,4-дион..Процедуру стадии а повторили в трехкратноувеличенном.масштабе. Пер воначально выделенную в качестве продукта смолоподобную массу (0,03 моль) пиримидинтриона перемешивали в 60 мл 1 н, раствора гидрата окиси натрия в течение 0,5 ч, а за О тем смесь подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт отфильтровали от . нерастворимых примесей и сконцентри ровали с получением 2,2 г смолоподобной массы. Эту смолоподобную массу подвергли хроматографической обработке на 100 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в 50 качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции; которые содержали целевой продукт, объединили между собой и выпарили с получением маслоподобного продук иа, который при выдержке в спокойном, состоянии кристаллизовался. В результате растирания в воде получили,170 мг очищенного продукта с тпл.90-93 С; и/е 94,Вычислено, 7: С 54,40; Н 5,32;И 14,10,С Н, 0 И 0,25 Н ОНайдено, 7: С 54,37; Н 5,16;И 13,76,П р и м е р 6, а. 5-Окси- --(1-бутил)-2-пирролил,4,6-(Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрион,3,0 г (0,03 моль) пиррола калия,9,2 г (0,05 моль) 1-иодобутана и10 мл тетрагидрофурана совместилимежду собой и подвергли смесь кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 ч, в результате чего реакционная смесь постепенно превратилась в густую массу. Далее реакционную смесь разбавили 30 мл воды и подвергли экстракционной обработке 35 млдиэтилового.эфира, затем его добавилив раствор 4,8 г (0,03 моль) безводного аллоксана, приготовленный. нагреванием этого вещества в 50 мл этанола.Затем диэтиловый эфир отогнали, добавили 5 мл (0,03 моль) 6 н. солянойкислоты и смесь подвергли кипячениюс обратным холодильником в течение3 мин, охладили, выпарили с получением смолоподобной массы и растерли последнюю в воде, в результате чего получили 5, г продукта с т. пл. 135 С(с разложением); м/е 265,б. 5- 1-(1-Бутил) -2-фурил 1-оксазолидин,4-дион,5, г (0,019 моль) продукта стадииа совместили с 38 мл (0,038 моль) 1 н.раствора гидрата окиси натрия и смесьперемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее реакционную смесь профильтровали, промыли диэтиловым эфиром, охладили на бане изсмеси воды со льдом, подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке тремя порциями этилацетата.Органические, экстракты объединили,промыпи рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили с получением смолоподобного твердого вещества. Последнее подвергли хроматографической обработке на силикагелес использованием этилацетата в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу с получением950 мг частично очищенного продукта,выделенного в виде маслоподобного материала, который далее подвергли пов 1264841 10торной хроматографической обработке с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, в качестве элюента, в результате чего получили 0,59,г продукта в виде маслоподобного материала; м/е 222, ВГ 0,72 (.этилацетат).Вычислено,.: С 57,33; Н 6,57", Б 12,17.Найдено, Ь С 57,40; Н 6,35; Н 2,15.П р и м е р 7. Натрий-11-(1- -бутил)-2-фурил-оксазолидин,4-дион., 15370 мг (1,66 ммоль) продукта, полученного по примеру б, растворили в 5 мл метанола. В раствор добавили 90 мг (1,66 ммоль) бикарбоната натрия и конечный раствор выпарили досуха, 2 О а твердый остаток растерли в диэтиловом эфире с получением 300 мг продукта с,т. пл. 123-126 С (с разло- жениеМ); подвижность во время тонкослойного хроматографического анализа 25 с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном и 5 уксусной кислоты была идентичной подвижности соединения в форме свободного основания. 30П р и м е р 8. а. 5-Окси-(1- -фенил-пирролил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пирримидинтрион1,4 г (0,01 моль) 1-фенилпиррола, 35 1,6 г (0,01 моль) аллоксагидрата и 50 мл этанола совместили между собой и подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойншй хроматографический анализ не 40 показал потекания какой-либо реакции. Затем в смесь добавили 10 мл (0,0.) моль)., 1 н. соляной кислоты и подкисленную смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в тече- ф 5 ние 15 мин, Тонкослойный хроматографический анализ показал неполноту реакции. Вторую порцию аллоксагидрата (1,6 г, 0,01 моль) добавили в смесь и последнюю подвергли кипячению с обратным холодильником в течение еще 15 минпосле чего ее охладили и выпарили досуха. В результате растирания остатка в воде получили 2,3 г продукта с т. пл. 232-234 С 55 (с разложением); м/е 285; ВГ 0,3, (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1). Вычислено,: С 58,01; Н 4,00;Б 14,50,С,НО,И -0,25 Н ОНайдено,: С 57,83; Н 4,05;Б 14,56.б. 5-(1-Фенил 2-пирролил)-оксазолидин,4-дион.1 г продукта стадии а подвергли выдержке на паровой бане в течение 20 мин совместно с 20 мл 1. н. раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь охладили на бане из смеси воды со льдом, подкислили концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантировали, в результате чего получили смолоподобный осадокЗатем этот смолоподобный материал растворили в этилацетате, промыли водой и выпарили с получением 0,47 г маслоподобного материала, Декантированный водный слой также подвергли экстракциониой обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 г) мас- лоподобного материала. Эти два масло- подобных материала объединили, подвергли хроматографической обработке на 150 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу, Ранние Фракции, содержащие продукт, объединили, выпарили с получением 410 мг маслоподобного продукта, а последний кристаллизовали из смеси диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получили 280 мг очищенного продукта с т пл.130-132 С; и/е 242; БГ 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1: 1 ). Вычислено,: С 64,46; Н 4,16;11 ф 57Найдено,: С 64,401 Н 4,35;Б 11,56,П р и м е р 9. 5-Окси-( 1-метил-З-индолил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрион,1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата,1,3 г (0,01 моль) 1-метилиндола и50 мл совместили между собой и смесьподвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затемсконцентрировали до половины первоначального объема, разбавили водой и .1образовавшийся продукт выделили фильтрованием (2,7 г); НГ 0,5 (смесь1264этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты).б. 5-(1-Метил-индолил)-оксаэолидин,4-диен.2 г продукта, полученного в стадии а, подвергли нагреванию в течение 15 мин.на паровой бане совместно с 35 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, под О кислили до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и декантировали, получив небольшое количество (130 мг) смолоподобного материала. Декантированную жидкость осветлили 15 фильтрованием, охладили на бане из смеси воды со льдом, а образовавшийся твердый продукт (330 мг) выделили фильтрованием, Фильтрат подвергли экстракционной обработке этилацета том, затем обратной промывке водой и выпарили с.получением 0,61 г твердого материала. Полученные твердые продукты объединили и перекристаллизовали из смеси этилацетата с гексаном 25 с получением продукта с т. пл. 152- 153,5 С (0,33 г).Вычислено,: С 61,99; Н 4,45; Б 12,05С Н О И 0,125 НОЗОНайдено,.: С 61,99; Н 4,45; Б 12,02.П р и м е р 10, а. 5-Окси- -(5-бром-З-индолил)-2,4,6-( 1 Н,ЭН,5 Н)- -пиримидинтрион. 35 1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата растворили при нагревании в 40 мл этанола. В раствор добавили 1,96 г (0,01.моль) 5-бром-индола и нагрева ние при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, продолжали в течение 15 мин. Тойкосльйный хроматографический анализ не оказал на протекание 45 какой-либо реакции. Затем в смесь добавили 1 О мп 1 и. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к температуре кипения. По истечении 10 мин ре акционную смесь сконцентрировали с получением влажного твердого материала. В результате растирания этого влажного твердого материала в воде получили 3,17 г продукта с т. пл. 55 250 С; Н 1 0,45 (смесь этилацетата с гексаном в .соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты); ВГ 0,3 (смесь этил 841 12ацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты).б. 5-(5-Бром-индолил)-оксазолидин,4-диона.3,1 г продукта, получено в стадии а, подвергли выцаржке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охладили и подкислением концентрированной соляной кислоты высадили в осадок 1,25 г сырого продукта. Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойная хроматографическая обработка позволила получить 0,41 г продукта с т, лл. 185-189 С; ВГ 0,55 (смесь . этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5 уксусной кислоты).Вычислено, %: С 44,76; Н 2,38; И 9,49.Наидено,; С 45,10; Н 2,68; И 9,53.П р и м е р 11. а. 5-Окси-(2-тиаэолил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Й)-пиримидинтрион. 1,7 г (0,02 моль) тиазола растворили в 35 мл тетрагидрофурана и раст;вор охладили до -60 С, В раствор по каплям добавили затем в течение 20 мин 9 мл бутиллития (2,4 М растворв гексане, 0,0216 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -60 С. Таким образом получили 2-тиазолиллитий, 3 г (0,021 моль) безводного аллоксайа растворили в 20 м тетрагидрофурана и. в течение 20 мин по каплям добавили к указанному продукту, поддерживая температуру. -60 С. Затем перемешиваемую реакционнную смесь в течение 30 мин нагревали до комнатной температуры, после чего ее вновь охладили до 0 С. Далее в виде порций добавили 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетатный экстракт подвергли обратной проф." мывке 15 мн воды, высушили над безводным сульфатом магния, профильтровали и выпарили с получением 1,9 г продукта, м/е 227; ВГ 0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 53 уксусной кислоты).3 2641В соответствии с такой же процедурой провели конверсию оксазола в 5-окси-(2-оксазолил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрион.б. 1,37 г продукта, полученного встадии а, перемешивали при комнатнойтемпературе совместно с 24 мл 1 н.раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционной смеси дали постоятьв течение 25 мин, подкисляли ее добав Олением 3 мл ледяной уксусной кислотыи подвергли экстракционной обработкедвумя порциями по 50 мл этилацетата.Полученные экстракты раздельно высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили с получением твердых продуктов, в результате чего впервом случае получили 184 мг, а вовтором - 85 мг вещества, Эти твердыепродукты объединили и подвергли хроматографической обработке на 50 млсиликагеля с использованием смесиэтилацетата с гексаном в соотношении1:1 и 5 уксусной кислоты в качествеэлюента и тонкослойной хроматографической обработке. Прозрачные фракциипродукта объединили, выпарили досухаи остаток растерли в гексане с получением 155 мг чистого продукта ст. пл. 150-152 С.30Вычислено,: С 39,13; Н 2,19;Б 15,21,С Н О И Б.Найдейо,: С 39,53; Н 2,52;И 14,95,В соответствии с той же самой процедурой провели конверсию другогопродукта стадии а в 5-(2-оксазолил) -оксазолидин,4-дион,П р и м е р 12, а. 5-Окси-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)- -пиримидинтрион.Провели конверсию 2,7 г (0,02 моль) бензтиазола в его 2-литийпроизводное с последующим проведе нием реакции этого последнего с безводным аллоксаном, в результате чего получили продукт, первоначально выделенный в виде маслоподобной массы.Последнюю кристаллизовали иэ смеси 50 диэтилового эфира с гексаном. с получением 2,2 г вещества; НГ 0,55 (смесь этипацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 . уксусной кислоты).б, 5-(2-Бензтиазолил)-оксазолидин -2,4-дион.2,15 г продукта, полученного в стадии а, перемешивали совместно с 841 1430 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 30 минЗатем реакционную смесь подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром и подкислением водного слоя 6 н. соляной кислоты высадили в осадок 0,46 г продукта, В результате последующих хроматографической обработки на 50 мл силикагеля с использованиемсмеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 . уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработки, а затем перекристаллизации из смеси ацетона с изопропиловым эфиром получили 11 О мг очищенного продукта.П р и м е р 13. а. 5-Окси-(метокси-тиенил ) -2, 4, 6-( 1 Н, ЗН, 5 Н )-пир имидин трион .2,4 г 3-метокситиофена (сырой продукт, полученный в соответствии с известным способом) и 3,2 г аплоксангидрата растворили при нагревании в 25 мп этанола. Затем в раствор до-. бавили 3 мл (3 ммоль) 1 н. соляной кислоты и смесь кипятили с обратнья холодильником в течение 3 мин. Далее смесь охладили до комнатной температуры и разбавили 15 мп воды с целью инициировать дальнейшую кристаллизацию продукта. Фильтрование с .использованием смеси этанола с водой в соотношении 1: 1 и последующая промывка водой позволили получить 1,5 г 5-окси-(З-метокси-тиенил)-2,4,6- -(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриона с т, пл.190-210 С (с разложением); ВГ 0,3 смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5 . уксусной кислоты); м/е - 256.б. 5-(3-Метокси-тиенил)-оксазолидин,4-дион,1 г 5-окси-(3-метокси-тиенил)- -2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриона растворили в 20 мп 1 .н, раствора гидрата окиси натрия и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор подкислили, осветлили и подвергли .экстракционной обработке двумя 50-:.миллилитровыми порциями этилацетата.Объединенные этилацетатные экстракты подвергли обратной промывке водойфи выпарили досуха с получением 0,5 г твердого материала. Хроматографическая обработка приблизительно на 85 мп силикагеля, которую контролировали тонкослойным хроматографическим анализом, позволила получить 300 мг264155-(3-метокси-тиенил )-оксазолидин,4-диона с т. пл. 156-158 С.Вычислили, 7.: С 45,081 Н 3,31;Б 6,57.С 8 Н 04 ИБ5Найдено, 7: С 45,21; 3,39; И 6,47.П р и м е р 14. а. 5-Окси-(5-фенил-фурнл)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтрион.5,76 г (40 ммоль) 2-фенилфуранасмешали с 100 мл тетрагндрофурана нсмесь охладили до -30 С. Затем покаплям в течение 5 мин в смесь добавили 19,1 мл 2,3 М раствора бутиллития в гексане, поддерживая температуры в интервале от (-20) - (-30)С,Далее реакционную смесь нагревалидо комнатной температуры с последующим ее вторичным охлаждением до -30 фС.После этого в течение 5 мин в смесьдобавили 8,96 г (42 ммоль) сублимированного аплоксана в 40 мл тетрагидрофурана, вновь поддерживая температуру в интервале от (-20) - (-30)С,Затем реакционную смесь вновь нагрели до комнатной температуры, послечего ее вновь охладили до 0 С и в виде отдельных порций в нее в течение2-3 мин добавили 50 мл 1 н, солянойкислоты. Охлажденную реакционную 30смесь подвергли экстракционной обработке 100 мп этилацетата. Экстрактпрофильтровали через слой безводногосульфата магния и выпарили с получением 9,4 г твердосмолоподобного продукта - 5-окси-(5-фенил-фурил) --2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-ниримидинтриона;81 0,75 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5 Х уксуснойкислоты). Продукт был загрязнен исходным материалом (ВГ 0,45),б 5"(бенил .-2-фурил)-оксазолидин,4-.дида,0,7 г 6-окси-(5-фенил-фурил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидинтриона 45растворили в 15 мл 1 н. раствора гндрата окиси натрия, перемешивали прикомнатной температуре в течение15 мин, подвергли смесь экстракционной обработке этилацетатом, слегкаподкислили добавлением приблизительно 1 мл ледяной уксусной кислоты ивновь подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт далее подвергли обратной промывке приблизительно 6,5 млводы, профильтровали через слой безводного сульфата магния и выпарили 841 16с получением 100 мг 5-(5-фенил-фурил)-оксаэолидин,4-диона в видетвердого продукта с т. пл. 216-218 С;В 0,6 (смесь гексана с этнлацетатомв соотношении 1:1 и 57 уксусной кислоты).П р и м е р 15. а. 5-Окси-(5-метил-фурил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пиримидннтрион,3,28 г (3,58 мл, 40 ммоль) 2-метилфурана совместили со 100 мл .тетрагидрофурана. Затеи реакционнуюсмесь, подвергнутую продувке азотом,охладили до -30 С и в течение 10 минв нее добавили 19,1 мч 2,3 М раствора бутиллития в гексане, поддерживаятемпературу в интервале от (-20)(-30) С. Далее реакционную смесь нагрели до комнатной температуры ивновь охладили до -30 С. После этогов течение 10 мин в смесь добавили5,96 г сублимированного аллоксана в40 мп тетрагидрофурана, поддерживаятемпературу в интервале (-20)(-30) С. Затем реакционную смесьвновь нагрели до комнатной температуры, охладили до 0 С и отдельнымипорциями добавили в нее 50 мл 1 и,соляной кислоты, поддерживая температуру в интервале 0-5 С. Далее реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 100 мл этилацетата.Экстракт подвергли обратной промывке25 мл воды, профильтровали черезслой безводного сульфата магния ивыпарили с получением 5,3 г 5-окси-,-пиримидинтриона в виде твердогопродукта; м/е 224.б. 5-(5-Метил-фурил)-оксазолидин,4-дион,6,3 г 5-окси-(5-метился.2-фурил)-2,4,6-(1 Н,ЗН,5 Н)-пирнмидинтрионарастворили в 50 мл 1 н, растворагидрата окиси натрия и перемешивалираствор при комнатной температуре втечение 15 мин, Затем реакционнуюсмесь подвергли экстракционной обработке 50 мп этилацетата и подкислилиэкстракт ледяной уксусной кислотой.Далее продукт экстрагировали тремясвежими 30-миллилитровыми порциямиэтилацетата. Объединенные этнлацетатные экстракты профильтровали через слой безводного сульфата магнияи выпарили с получением маслоподобного остатка. После этого маслоподабный остаток подвергли хроматографи