Способ получения енаминов ряда 7-оксо-4-тиа-2, 6 диазабицикло 3, 2, 0 гепт-2-ена

)со ВСуда СтВЕННЫИ НомитЕт СССР ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ ИЭОБРЕТЕНИЯ(71) Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания),дуктподвением К и к 4 имею нич, при охла ного органичеси ч а е щ и й повыаения выхсоедйнение о ргают взанмоде Формулы 1 Ч т вышеуказанные бдении в среде кого растворителя с я тем, что, с ода целевого пробщей формулы (И) йствию с соедине о г став нокс эток нил,СООВ 2 Ягде Р бензил илй феноксиметил,- сложноэфирная защитнаягруппа, такая как П -нит робенэил, дифенилметил или 2,2,2-трихлорэтил;0 и к 4 вместе с атомом азота, С которым они связаны, оразуют пиперй .диновое или морфолиновое кольцо, цре вращением соединения общей Форму;лы (1 Ц81 в ср вори го о ре и обще- о-з фЕ 2эанные знтвию с ами ОПИСАНИПАТЕНТУ 1 где 8 и Вг имеют выщеуказанные эна чения, в сломаный эфир енола и после. лующим его взаимодействием с аминомФормулы ( 1 11г 3и Й 6 оба представляют сотоксигруппу, Феноксигруппу или или один из Р и Рь предяет собой Фенил, а другой - Фепуу или Й 5 - хлор и Й 6ппа, феноксигруппа или феде инертного, органического оаст еля в присутствии органическонования при комнатной температу полученный сложный эфир енола формулы (Ч),12, к 5 и Я 4 имеют выщеукаачени подвергают взаимодейс ном.1042619 Изобретение относится к способу получения енаминов ряда 7-оксо-тиа- -2,6-днаэабицикло (3,2,0) гепт-ена общей Формулы ра 8о в,сООВф Яе Й - бензил или феноксиметил;Й - сложноэфирная защитнаягруппа, такая как и-нитробензил, дифенилметил или 152,2,2-трихлорэтил,Ви Р 4 вместе с атомомазота, с которым они связаны. образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, которые являются полупродуктами н синтезе 3-оксицефалоспоринов, которыесами обладают биологическиактивными свойствами,атак"1 75же используются в синтезедругих антибиотиков цефало"споринового ряда.Известен способ получения евами нов ряда 7-оксо-тиа,6 диазабицик- ЗО ло (3,2,0) гепт-ена обцей формулы эаключаюцийся в том, что соединение обцей формулы О гд 5=О где Я и К 6 оба представляют собой этоксигруппу, феноксигруппу или Фенил, или один из К и К 6 предстан:ляет собой Фенил, а другой - Феноксигруппу, или 85 - хлор и 86 - этоксигруппа, феноксигруппа или фенил, в среде инертного органического растнорителя н присутствии органического основания при комнатной температуре О и образующееся соединение общей формулы Ъ 4 ОН А ны значения, подвергают взаимодейстнию с реакционноспособным произнодным сульфононой кислоты, как метансульфо нилхлоридом, при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, образуицееся. соответствующее сульфонилпроизводное по оксигруппе соединения общей формулы П подвергают взаимодействию с амином Формулы55 де 6 ые зна- инертя 1 . вляется разовагде Й и Й 4 имеют чения, при охлажде ного органическогоНедостатком это то, что процесс про казан среде орите соба т с о выше ии в раст о сп тека Н, и Р 1 имеют вышеука нием на первой стадии побочногосульфинированного продукта формулы где Р и Я 1 имеют нышеуказанные значения, с выходом примерно 10, что соответственно снижает выход целевого продукта.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения енаминов ряда 7-оксо-тиа,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-ена общей формулы 11) , который заключается н том, ;что соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с соединением Формулы Ру, Й и К 6 имеют нышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с аминомформулы (11 Ц при охлаждении в средеинертного органического растворителя.В качестве соединения формулы 1 Чпредпочтительно используют дифенилфосфорилхлорид.Соединения Формулы Ч , получаемые в качестве промежуточного продук-та, являются новыми.В снязи с тем, что реакционныеуслония, температура и растворительдля каждой иэ стадий практически неотличаются, весь процесс может бытьосуществлен в одном сосуде,(9,06 г) в тетрагидрофуране ( 120 мл)в атмосфере азота при 20 С добавляюттриэтиламин (3,21 мл) и дифенилфосфорилхлорид (4,77 мл). Реакционную 10смесь перемешивают в течение 2 ч, азатем охлаждают до 0 С. Затем добав-,0ляют морфолин (4,01 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С. Да 0лее, смесь охлаждают до -30 - 35 С 1,5и в нее добавляют пиридин (1,62 мл),а затем покапельно в течение 10 минбром (1,00 мл),Реакционную смесь перемешивают втечение 20 мин при температуре от 20-30 до -35 ОС, а затем добавляют 5 ный раствор соляной кислоты (144 мл),метанол (120 мл) и тетрагидрофуран(20 мл), Затем смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение 253 ч и выдерживают в течение ночи при0 С. Продукт отделяют фильтрацией,опромывают метанолом (30 мл), водой(30 мл) и метанолом (30 мл) и затемсушат пОд вакуумом при 40 С в течениеЗ 0О5 ч. Общий выход соединения составляет8,05 г (86),П р и м е р 2, и -Нитробензил7-Феноксиацетамидо-окси-цефем- 35(9,38 г) в тетрагидрофуране (120 мл)в атмосфере азота при 20 С добавляюттриэтиламин (3,21 мл), а затем дифе,Нилфосфорил хлорид (4,77 мл). Далее,реакционную смесь перемешивают в течение 2 чи охлаждают. до 0 С. ДобавОляют морфолин (4,01 мл) и смесь ещеперемешивают в течение 2 ч при 0-5 ОС.Затем реакционную смесь охлаждают до(1,00 мл)в течение 10 мин, Реакционную смесь перемешивают при температу-.ре от -30 до -35 С в течение 20 мини в нее добавляют 5-ный раствор соляной кислоты (144 мл), далее смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Затем реакционную.смесь выдерживают в течение ночи при0 С. Реакционную смесь экстрагируютодихлорметаном и органические экстрак 60ты проьывают водой, затем насыщеннымраствором хлорида натрия, сушат припомощи сульфата магния и выпариваютдо сухости. Полученный таким образомпродукт растворяют в дихлорметане и. добавляют уксусную кислоту, дихлор- .метан удаляют при пониженном давлении.и при перемешивании для завершения,кристаллизации добавляют простойэфир. Продукт выделяют Фильтрацией,промывают простым эфиром, затем сушат под вакуумом при 40 ф С в течение5 ч. Выход П -нитробензил 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоксилата сульфата уксусной кислоты составляет 9,16 г (84),П р и м е р 3. Диэтил 1- (3-бен".1зил-оксо-тиа,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил 1 -1-(и -нитробензилоксикарбонил)-проп-ен-ил фосфата.В раствор П -нитробензил К в (3 бензилоксо-тиа,б-диазабицикло (3, 2, 0) гепт-ен-б-ил (1-оксиэтиледен) ацетата (4,53 г), содержащего 4-диметиламинопириднн (0,1 г)(1,53), а затем покапельно-диэтилфосФорил хлорид (1,59 мл), Реакционнуюсмесь перемешивают при 20 С в течение3 ч. Добавляют воду (40 мл) и органический,слой отделяют, промываютводой (20 мл) и насыщенным растворомхлорида натрия (20 мл), сушат припомощи сульфата магния и обрабатывают углеродом, фильтруют и выпаривают,в результате чего получают указанноесоединение в виде желтого вязкогомасла с практически количественнымвыходом, ТСХ (силикагель) Й 0,17(дихлорметан/этил ацетата 15:2). Продуктом является смесь геометрическихизомеров (расч, 2:1) относительнодвойной связи фосфата енола, ЯМР5 СЭ СОз, 1,1-1,60 ( Ф,бН), 1,98+-бензил-оксо-тиа,б-диазабицикло (3, 2, 0) гепт-ен-б-ил (1-.окси-.,этилиден) -ацетата (4,53 г) в.тетрагндрофуране (60 мл) в атмосфере аэо.та при 20 вС добавляют триэтиламии(1,53 мл), а затем покапельно дифенилфосфорил хлорид (2,28 мл), Реакционную смесь перемешивают при 20 ОСв течение 2 ч. Затем добавляют воду(50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл), Органический слойотделяют, промывают водой (30 мл) инасыщенным раствором хлорида натрия(30 мл), сушат при помощисульфатамагния, Фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой вязкой маслянистой жидкости с практически количественным выходом, ТСХ .(силикагель),40 П р и м е р б, и -Нитробензил Ж- - З-бензил-оксо-тиа,6-лиазабицикло(3,2,0)гепт-ен-б-ил)-М-(1-морФолиноэтилиден)ацетат45В раствор диэтил 1- (3-бензил-оксо-тиаб-диазабицикло(3,2,0) гепт- -.2-ен-б-ил)-1-(п -нитробензилоксикарбонил) -проп-ен-ил фосфата (5,90 г) в дихлорметане (70 мл) при 0-5 С до,баэляют покапельно морфолин (1,83 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду (40 мл) и органический слой .отделяют, промывают водой, (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с почти количественным выходом. ТСХ 40 ( силикагель) К 0,60 (этилацетат) .Продукт является смесью геометричес-. ких изомеров (расч1:1,4) относительно двойной связи енамина, ЯМР 8 САКСО1,72+2,40 (с,ЗН), 3,01-4,07 Ц 0,68 (дихлорметан/этилацетат 15:21.Продуктом является смесь геометрическихизомероэ (расч. 4:1) относительнодвойной свяэи Фосфота енола. НМР 3СРС 0 1,93 (д,Э =2 Н ) +2,58 дг 3=2 Н 7,) (ЗН),. Зг 48-3,90 (м, 2 Й),5,05 (с.2 Н), 5,5,-6,0 (и, 2 И) и 7,08,2 (м, 19 Н),П р и м е р 5, Дифенил 1- (3-феноксиметил-оксо-тиаб-диазабиФ10цикло (3,2,0) гепт-ен-б-ил -1- -нитробензилоксикарбонил -проп-ен-илфосфатВ раствор и -нитробензилМ-феноксиглетил-оксо-тиа,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил 3-Ы- (1-оксиэтилиден)ацетата (9,38 г) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота при20 С добавляют триэтиламин, а затем -Одифенилфосфорил хлорид (4,35 мл) . Реакционную смесь перемешивают при 2020 ОС в течение 2 ч. Добавляют, (50 мл)воду и органический слой отделяют,промывают водой (40 мл) и насыщеннымраствором хлорида натрия (40 мл), сушат при помощи сульфата магния, филь труют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение ввиде желтой вязкой маслянистой жидкости с практически количественнымвыходом,ТСХ (силикагель), 81 0,60(этилацетат) . Продуктом являетсясмесь геометрических изомеров(расч. 3:1) относительно двойной связи Фосфата енола, При помощи ТСХ можно разделить вьшеупоиянутые изомерый 0,52 и 0,45 (толуол/этилацетат,1/1) ЯМР 3 СРСРЗ 2,10/д, Э =2 НУ)+(6,86 г) в ацетонитриле (50 мл) при0-.5 фС добавляют покапельно морфолин(1,83 мл) и реакционную смесь перемешивают, при этой температуре в течение2 ч, Затем добавляют воду (50 мл) исмесь экстрагируют этил - ацетатом(40 мл) . Органический слой отделяют,промывают водой (30 мл) и насыщеннымраствором хлорида натрия (30 мп), сушат при помощи сульфата магния, фильтруют и выпаривают, в результатечего получают указанное соединение в.виде желтой пены с почти количественным выходом, Полученный продукт является смесью геометрических изоиеров(расч, 1:1,4) относительно двойнойсвязи енамина и идентичен продукту,полученному,по примеру 6.П р и м е р 8. П -Нитробензил -(6(3,2,0) гепт-.ен-б-ил -1-(й-нитробензилоксикарбонил)-проп-ен-ил фосфата (7 02 г) в этилацетате (70 мл)при 0-5 С добавляют покапельно морфолин (;1,83 ил) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем добавляют воду(30 мл) и органический слой отделяют,промывают водой (30 мл) и насыщеннымраствором хлорида натрия (30 мл), сушат при помощи сульфата натрия,фильтруют и выпаривают, в результате чегополучают укаэанное соединение в видежелтой пены с почти количественным .выходом, ТСХ (силикагель) 81 0,57(этилацетат) . Продукт является смесьюгеометрических изомеров ( расч, 1:(4,69 г) в тетрагидрофууане (60 мл) ватмосфере азота при 0-5 С добавляюттриэтиламин (1,6 мл), а затем пока.чение 5 минПосле перемешивания в:течение 3 ч при 20 С тетрагицрофурайвыпаривают и остаток растворяют вдихлорметане. Полученный в результатераствор промывают 1-ным раствороМ .;. 5соляной кислоты, а затем водой, су"шат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получагИ.укаэанное соединение в виде серо-жел-"той рыхлой пены с практически колк-,,.10(4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл)в.атмосфере азота при 0 С добавляют":"триэтиламин (1,6 мл), а затем - Фе- - .нилфосфонилоридат ( 2,91 г). После перемешивания в течение 3 ч при 20 С .тетрагидрофуран выпаривают и остатокрастворяют в дихлорзтане, Полученныйв результате раствор промывают 1-ЫЙМраствором соляной кислоты, а затем-,";.водой, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего.;.З 5получают указанное соединение в виде,:,серо-желтой рыхлой пены с практичесМйколичественным выходом, ТСХ (силикагель) Й 1 О, 6 4 ( э тилаце тат), ЯИР В СП С 5 Э,2,60 (гл, ЗН), 3,70 = 4,67 (м, 2 Й) . "405,15 (с, 2 Н), 5,575,87 (м, 2 Н) и .6,6-8,17 (гл, 19 Н),П р и м е р 11. Дифенил 1-3.-беизил 7-оксо-тиа 2,б-диазабицикло(Э.г2,0) гепт-ен-ил)-1- дифенилметок. 45сикарбонил) -проп-ен-ил фосфат,.;-В переглешиваемый раствор бензели-"рил а - З-бензил-оксо-тиа,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-ен-б-ил 1 -:ф-в(1-оксиэтилиден ацетата 2,42 г) -в 50тетрагидроФуане (30 мл) в атмосфереазота при 20 С добавляют триэтиламйн(0,74 мд),а затем дифенилфосфорил,хлорид (1,09 мл). После перемешивафыв течение 2 ч при 20 аС реакционную;.";:смесь разбавляют дихлорметаном, пр 6:-"мывают соляным раствором, сушат ай:помощи сульфата магния и выпариваф;в результате чего получают указанйОе"соединение. в виде серожелтой пенйдпрактически количественным выходом",".:;60ТСХ силикагель Р 0,58 этиладетат), ЯИРА СЭС 1 з 2,57 (д, ЗН,Э щ."расч. 1 Н), 2,64 и 3,63 (ЛВ, 2 Н;"3 =16 Н 2.) , 5,43-5,9 (гл, 2 Н), 6,77 (;с,1 Н ) и 6,85-7,5 (м, 25 Н),П р и м е р 12. Дифенил 1- 3-Феноксиметил-оксо-тиа,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил 31-(2,2,2- -трихлорэтоксикарбонил) -проп-ен- -ил .Фосфат.В перемешиваемый раствор 2,2,2- трихлорэтил М З-.феноксиметил- оксо-тиа,б-диаэабицикло 3,2,0) гепт-ен-ил -Ж-(1-оксиэтилиден) ацетата (2,33 г) в тетрагидрофуаране (ЗО мл) в атмосфере азота при 20 С добавляют триэтиламин (0,74 мл), затем дифенилфсофорил хлорид (1,09 мл), После перемешивания в течение 1,75 ч при 20 С реакционную смесь разбавляают дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в .виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. ТСХ (силика" гель) К л 0,63 (этилацетат), Продуктом является смесь геометрических изоме-ров расч, 3:1) относительно двойной/связи фосфата енола. ЯМР 3 СР С 1,2, 08 (д)+ 2 68 (д) (ЗН), 4 4 5 О (гл, 4 Н), 5,67-6,07 (м, 2 Н) и 6,63-7,43 (м, 15 н) еП р и м е р 13, П -Нитробенэил сг,-(З-феноксиметил-оксо-тиа,6- -диазабицикло (3,2, 0) гепт-ен-б-ил 1- (1-морфолиноэтили-диен)ацетат.В перемешиваемый раствор 1-(3-Фе-ноксиметил-оксо-тиа,б-диазаби цикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил)-1-(и-нитробензилоксикарбонил)-проп-ен-ил дифенилфосфината (1,34 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0-5 аС добавляют морфолин (0,38 мл) . После перемешивания в течение б ч при 0-5 С раствори- тель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че го получают укаэанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом. Продукт получают в виде смеси геометрических изомеров (расч.1:1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному по примеру 8.П р и и е р 14. И -Нитробензил - З-феноксиметил-оксо-тиа,6- -диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил)- -г- (1-морфолиноэтилиден) ацетат.В перемешиваемый раствор фенил 1- - З-феиоксиметил-оксо-тиа,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил)-1- -(и -нитробензилоксикарбонил)-проп- -ен-ил Фенилфосфоната ( 1,37 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0-5 фс добавляют морфолин. (0,383 мл), После перемешивания в течение 3 ч Ори 0-5 ОС растворитель- выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане,.Полученный в результате раствор промывают водойи затем насыщенным раствором хлорида натрия,. сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че-. го получают укаэанное соединение в виде серо.-желтой пены с практически количественным выходом, Полученный продукт является смесью геометрических изомеров (расч.1:1,4) относитель но двойной связи енамина и идентичным продукту, полученному по примеру 8.П р и м е р 15, гг -Нитробензил 10 И- З-бензил-оксо-тиа,б-диазабицикло(3,2,0) -гепт-ен-б ил)-К-(1-пиперидиноэтилиден)ацетат.В перемешинаеглый растнор П -нитробензил 4 -3-бензил-оксо-тиа 2, б-диаэ абицикло (3, 2, О) гент-ен-б-ил)-К- (1-оксиэтилиден) ацетата (3,02 г) в тетрагидрофуране (40 мл в атмосфере азота при 200 С добавляют триэтиламин (0,98 мл), а затем дифенилфосфорил хлорид (1,45 мл). После перемешинания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют пиперидин (0,76 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 0-5 С тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывают водой, а затем насыщенным рафЬтвором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате чего получают указанное сое динение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом, ТСХ (,силикагель) К 1 0,48 ( дихлорметан /этилацетат 15:2.), Продукт является смесью геометрических изомеров относительно двойной связи фосфата енола, ЯМРо СО С 0 1, 13-1, 77 (м, б Н), 1, 6 7 (с) =2,33 (с) (ЗН), 2,94-3,4 (и, 4 Н), 3,83 (с, 2 Н), .5,15 (с, 2 Н), 5,55-5,9340 (м. 2 Н ), 7,25 (с, 5 Н) и 7,48 и 8,23 (АВ, 4 Н 3 =9 НХ)П р и м е р 16, 2,2,2-Трихлорэтил сг, - 13-Феноксиглетил-оксо-тиа- -2, б-диазабицикло (3, 2, 0) гепт-ен-б -ил) - ог - (1-морфолиноэтилиден) ацетат,В перемешиваемый раствор 2,2,2- -трихлорэтил К-фенокси-метил- -окао-тиа,6-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил)-ы- (1-оксиэтилнден) О ацетата (2,33 г) в тетрагидрофуране (30 мл). в атмосфере азота при 20 ОС добавляют триэтиламин (0,74 мл), а затем. дифенилфосфорил хлорид (1,09 мл), После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают до ОзС и 5 добавляют морфолин (,0,92 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0-50 С тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане, Полученный в результате раст-О 0 :вор проьывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с практически количественным выходом.ТСХ (силикагель) Й 0,20 (дихлорме-тан/этилацетат 15:2). Продукт состо-ит нэ смеси геометрических изомерон- З-Феноксиметил-оксо-тиа,б-диазабицикло(3,2,0) гепт-ен-б-ил -4 в (1-глорфолиноэтилнден)ацетат,В перемешиваемый растнор П.-нитробензил Ы - З-феноксиглетил-оксо-.4-тиа,б-диазабицикло (3,2,0) гепт-ен-ил(1-оксиэтилиден)ацетата4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл)в атмосФере азота при 0-5 С добавляют тризтиламин (1,6 мл), а затем покапельно добавляют в течение 5 минэтил дихлорфосфат ( Ъ,36 мл) . Послеперемешинания в течение 3 ч при20 фС реакционную смесь охлаждают до0 С и покапельно в нее добавляют нтечение 10 мин морфолнн (4,0 мл),при этом реакционную температуру поддержинают в области 0-5 фС. После перемешинания при этой температуре втечение 3 ч тетрагидрофуран выпарина;ют и остаток растворяют в дихлормета";не. Полученный в результате растворпроглывают водой, а затем насыщенным:раствором хлориданатрия, сушат припомощи сульфата магния и выпаривают,в результате чего получают указанноесоединение в виде серо-желтой пены спрактически количественным выходом,Полученный продукт является смесьюгеометрических изомеров (расч. 1:1,4)относительно двойной связи енамина и .идентичен продукту, полученному попримеру 8,П р и м е р 18. И -Нитробензил -4 - З-Фенокснглетил-оксо-тиаб-диазабицикло 3, 2, 0) гепт 2-ен-б-ил-ц- - 1-морфолиноэтилиден) ацетат.В переглешиваемый раствор и -нитробензил р - 3-Феноксиметил-оксо- -тиа,б-диазабицикло(3,2,0) гепт- -ен-б-ил 1 -ц-(1-оксиэтилиден)ацетата (4,69 г 1 н тетрагидрофуране (60 мл) н 1 атмосфере азота при 0-5 фС добавляют триэтиламин (1,6 мл), а затем покапельно добавляют Фенилфосфоновый дихлорид (1,63.мгг) в течение 5 мин, После перемешивания в течение. 3 ч при 20 С реакционную смесь охлаждают доО.0 С,и покапельно в течение 10 минодобавляют морфолин (4,0 мл), при этом реакционную температуру поддерживают ,на уровне 0-5 С. После перемешиванияов течение 3 ч при этой температуре тетрагидрофуран выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Полученныйв результате раствор промывают водой,Заказ 7158/60 . Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д,4/5 ФВ ВВ Филиал ППП."Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают, в результате че го получают указанное соединение в виде серо-желтой пены с количественным выходом, Полученный продукт явля ется смесью геометрических изомеров расч. 1:1,4) относительно двойной связи енамина и идентичен продукту, полученному по примеру 8.10П р и м е р 19 П -Нитробензил -ю - 3-феноксиметил-оксо-тиа,6-диазабицикло 3;2,0)гепт-ен-ил -Ы- - 1-морфолнноэтилиден)ацетат.В перемешиваемый раствор й -нит робензилЫ-феноксиметил-оксо- -тиа,6-диазабицикло 3,2,0) гепт- -ен-ил -К-(1-оксиэтилиден)ацетата4,69 г) в тетрагидрофуране (60 мл, в атмосфере азота при 0-.5 С добавляец триэтиламнн 1,6 мп,а затем покапель.но - фенил дихлорфосфат 1,72 мл втечение 5 мин, После перемешивания.втечение 3 ч при 204 С реакционнуюсмесь охлаждают до ОфС и покапельнов течение 10 мин добавляют морфолии(4,0 мл), при этом реакционную темпе.ратуру поддерживают на уровне, 0-5 фС,После перемешивания в течение 3 чпри этой температуре тетрагидрофураивыпаривают и остаток растворяют в дй-хлорметане. Полученный в результатераствор промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия,сушат при помощи сульфата магния ивыпаривают, в результате чего получают указанное соединение в виде желтой пены с практически количественнымвыходом, Полученный продукт являетсясмесью геометрических иэомеров