Способ получения производных прегнановой кислоты

В;. аОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик о(22) Заявлено 24,02.72(2 (23) Приоритет - (3 7520 00/57 04.10,7 Государственный комитет,СССР оо делам изобретений н открытий,Бюллетень И 34 Дата опубликования описания 20. 09. 79 Иностранцы Рудольф Вихе йстер, Эрих Ге Клаус Менгель72) Авторы изобретени Клаус Прецевовски,дс, Карл Хейнц Кольб нри Лауре льмут хоф транная фирмаШеринг АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛ обутуреобИзобр получен производ щей Форм Известен роидов путем с помощью дв пользование 5 ляет получа тивные п оиотносится к сп писанных в лите егнановой кисло етения неных иулы соК сооя,оо я и бще чо" де Х2 я Воок,НОН 0 25где яф я 2,ные,выше знсью марганцили тетраацрастворителЗО ют в положе Х, и г чения, ок или двуо татом свипри жел ии 1, 2 ил имеют укаэансляют двуокиисью свинца ца в инертном нии дегидрируи омыляют и рнаую пунктю двой ческой Хводород, хлор или метил водород, фтор или хлор; оксигруппа, фтор или хлор; водород или метилводород, атом щелочного металла, алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, низ" ший алкенил, низший алкинил низший оксиалкил, низший алкоксиалкил, бензил, ментил, борнил, циклогексильный или циклопропилметильный радикал гя линия означает возможсвязь, обладающих биолоактивностью. т р з лоты общей Ф Цель иэоб сортимента б роидных соед Описывает иэводных пре формулы 1, з соединение опособ получения кетоокисления оксистероиокиси марганца (1)эвестной реакции поэновые биологическиодные прегнановой кирмулы 1,етения - расширениеалогически активныхнений.я способ полученинановой кислоты оключающийся в томщей Формулы-прегнановой кислоты с т,пл.188-189 С,сгв= + 175 (хлороформ), УФ.Эспектр: Е г,з = 15700 (метанол),Пример 47.а) При условиях, указанных в при-мере 4 а, превращают 20 г бсср Фтор, З 021-диоксин.-метил-прегнен,20-диона и получают 15,3 г смеси избутилового эФира бд.-фтор,20 Ы"диокси-оксобд;метил-првгнен-кислоты и бутилового эфира 6 А-Фтор,20-диокси-З-оксо(;метил-прегнен-кислоты и 300 мгбутилового эФира бо(.-фтор,20-диокси"оксобс-метил-првгнен-кислоты с т.пл. 94 С (иэ смеси 40мвтиленхлорид - диизопропиловыйэфир) .с= + 54 (хлороформ) . Уфспектр: Е = 15000 (мвтанол), атакже 2,8 г бутилового эФира 64;Фтор(из смеси ацетон-гвксан),о(.)"= + 65 (хлороформ). Уфспектр; Я аз 7 .=. 14900 (метанол).б) 15,3 г полученной смеси при условиях, указанных в примере 18, под"вергают взаимодействию с окисью мар"ганца (1 У). Сырой продукт хроматогра"фируют с помощью 9-10-ной смеси ацетон-бексан, получают после перекрис"таллизации из смеси ацетона-гексан4,0 бутилового эфира бс(;фторЦЬ-окан,20-диоксобс(.-метил-пре"гиен"21-кислоты с т.пл188,0 С.-прегнадиен"21-кислоты и бутиловогоэфира 11 Ь,20-дигидрокси-З-оксобсС-метил,4-прегнаивинислоты атакже чистые соединения: 230 мгбутилового эфира 11,204-диокси-З-оксо(;метил,4-прегнадивн-кислоты с т.пл. 166,3 С (из смесиметиленхлорид-диизопропиловый эфир),с)5 = + 2,7 ф (хлороформ), УФспектр: Е г 4, = 14800 (метанол) 1 и880 мг бутилового эфира 11,20-диокси-З-оксо(-метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл. 177,7 ОС (иэсмеси ацетон-гексан) .д.г= + 12,7 (хлороформ). УФ-спектр: Яд+= 14900 (метанол) .б) 5,8 г полученной смеси при условиях, указанных в примере 18, подвергают взаимодействию с окисью марганца (1 У). Сырой продукт хроматографируют с помощью 9-10-ной смеси ацетон-гексан, получают после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан2,88 г бутилового эфира 11 Р-окси,20-диоксобо(-метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл. 149,8 С.Ы, = + 151 (хлороформ). УФ-спектр: Е г 43 = 15900 (метанол) .П р и м е р 49. При условиях,укаэанных в примере 3, омыляют 1 гбутилового эфира 6 К-фтор-окси"3,20-диоксоК-метил-прегнен-кислоты, Сырой продукт растворяют внебольшом количестве этилацетата и .при "ЗООС кристаллизуют.Выход 458 мг 6 Ы.-фторЪ-окси,20-диоксобс-,метил-прегнен"кислоты с т.пле 206-209 С,а ) = + 184 (пиридин) .Уф-спектр,6= 14000 (метанол) .П р и м е р 50. 390 мг бс(;фтор)-оксиА-метил,20-диоксо,4-првгнадиен-кислоты растворяют в50 мл метанола и смешивают с 10 млметанольного раствора едкого кали.Растворитель выпаривают в вакууме иостаток смешивают со 100 мл эфира.Выпавшую натриевую соль баС-фтор-метил,20-диоксо,4-прегнадиен-кислоты при условиях, Укаэанных впримере 3, омыляют. Сырой продукт перекристаллиэовывают из этилацетатапрИ комнатной температуре, получают380 мг 64 113-дифторс.-хлорА-метил,20-диоксо,4-прегнадиен"21-кислоты с т.пл. 269,5 ОС (с разложением).д.г= + 154 (пиридин) . УФ 2спектр: бгзб = 15800,П р и м е р 52. 750 г метилового эфира бс-Фтор-хлор-окси-3,20-диоксобЫ;метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, указанных в примере 20, обрабатывают 30 мл пропанола и 50 мг трет.-бутилата калия. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид - диизопропиловый эфир по ,лучают 351 мг пропилового эфира бс(," . "Фтор"2-хлор-окси,20-диоксо" -1 бс метил,4"прегнадиен-кислоты с т,пл, 167,1 С.д(,) = 107 ф (хлороформ).30 Уф-спектр: рою - 7,940, 249 15600(метанол).П р и м е р 53. 1 г бутилового эфира бе-Фтор"11 ф-окси,20-диоксо- -1 Ы."метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, указанных в примере 39, обрабатывают +)"ментолом, Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. С помощью 12-14-ной смеси ацетонгексан получают после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир 293 мг (+)-ментилового эфира бо(;Фтор-окси,20-диоксо"1 бс(,"метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл. 127-140 С,о) ф= + 116 (хлороформ) . Уф-спектр: Я 4 = 16200 (метанол) .П р и м е р 54, 1 г бутилового эфира 6 А-фторр-окси,20-диоксобоь-метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, указанных в примере З 0 39, обрабатывают (-) (1 Ю -ментолом. Сырой продукт хроматографируютС помощью 13-16-ной смеси ацетон-гексан получают после перекристаллизации из смеси метиленхлорид"диизопропиловый З 5 эфир,522 мг (1 В)-ментилового эфира 63-Фторф окси,20-диоксоЫ. - -метил,4-прегнадиен-кислоты с т,пл. 136 8 ОС.с(,) = + 77 (хлороформ) . УФЭспектр: Я 4 = 15500 (метанол). П р и м е р 55, 1 г бутилового эфира бс("Фтор"11 З-окси,20-диоксобо-метил,4-прегнадиен"кисло ты растворяют в 20 мл толуола смешивают с 10 г (-) (1 Я)-борнеола и 100 мг трет.-бутилата калия и нагрева" ют в течение 20 ч при 110 С. Затем концентрируют в вакууме, остаток ра отворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон-гексан и 55 перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир, по" лучают 464 мг (1 Я)-борнилового эфира бе(-фторф-окси,20-диоксо"1 бс(;метил,4-прегнадиен"21-кислоты сФ 6 0 т.пл. 227,9 С (с разложением).-16 Ы-метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, укаэанных в примере 55, обрабатывают (+)-изоборнеолом, Сырой продукт хроматографируют смесью ацетон-гексан. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 98 мг-изоборнилового эфира 6 С -фтор"11)-окси,20-диоксобс-метил,4-прегнадиен-кислоты с т,пл. 218,7 С (при разложении) .о). = + 64 (хлороформ). Уфспектр: Е . = 16600 (метанол) .П р и м е р 57. 1 г бЮ-ФторР- -окси-З, 20-диоксобК-метил, 4- -прегнадиен-кислоты растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, смешивают с 1 мл диметилформамид-динеопентилацеталя и 1 мл (+) (Я)-2-бутанола и оставляют на 16 дней при комнатной температуре. Затем разбавляют с помощью метиленхлорида, промывают разбавленной соляной кислотой; насыщенным ра" створом гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси метиленхлориддиизопропиловый эфир, получают 115 мг (й)-2-бутилового эфира 6(-фтор)З- -окси,20-диоксоба;метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл, 214,4 С.с) = + 130 (хлороформ)Уфспектр: Е 4 = 16100 (метанол).П р и м е р 58. Растворяют 1 г бд;Фтор-окси,20-диоксобй.- -метил,4-прегнадиен-кислоты в 15 мл диметилформамиде и обрабатывают 0,7 г диметилформамиддинеопентилацеталя и 1 мл (-) (В) -2-бутанола, как описано в примере 57. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир, получают 51 мг бутилового эфира 6 С- "фтор-окси,20-диоксосС-метил- -1,4-прегнадиен-кислоты с т.пл.215,8 С.ЩД =118 (хлороформ). Уфспектр: 8 24 = 14500,П р и м е р 59. 1 г бутилового эфира бс(.-фтор-окси,20-диоксобс(;метил,4-прегнадиен-кислоты растворяют в 10 мл (+) (Я)-2-октанола смешивают со 100 мг трет.-бутилата калия и нагревают 10 мин при 90 ОС. Октанол отгоняют в вакууме,. остаток растворяют в метиленхлориде, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в вакууме,Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид"диизопропиловый эфир получают 305 мг (Я) -2-октилового эфира 63;фтор-окси,20-диоксос(;метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл. 132,1 С,( о ) д = + 127 ф (хлороформ) . УФВспектр: д 4 = 16800 (метанол).П р и м е р 60. 1 г бутилового эфира 64;фтор-гидрокси,20-диоксос(."метил,4-прегнадиен-кислоты обрабатывают 10 мл (-) (В)-2- "октанола и 100 мг трет-бутилата калия, как описано в примере 59. Сырой продукт хроматографируют смесью ацетон-гексан на силикагеле, После перекристаллизации из смеси метиленхлорид"диизопропиловый эфир получают 326 мг (В)-2-октилового эфира 6 Ы-фтор- -11-окси,20"диоксос(;метил,4- "прегнадиен-кислоты с т.пл.102,4 С,15(сС )= + 120 (хлороформ). УФ" спектр: Я 4 = 16800 (метанол). Х Формула изобретен 20где Х, Х, Е, В и Вимеют укаэанныевыше значения, окисляют двуокисью марганца или двуокисью свинца или тетраацетатомсвинца в инертном растворителе,при желании дегидрируют в положении 1, 2 или омыляют и свободнуюкислоту этериАицищлот или э 4 ир обрабатывают спиртом в присутствии основного катализатора с последующим выделением целевого продукта.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Физер Л., Фиэер М., Реагентыдля органического синтеза, ММир, 1970, т. 2, с. 221-222.5 Способ получгнановой кислот ия производных пробщей формулы 1 сафарСО,З оставитель Т, Левашоваехред С.Мигай Корректор Е,Папп едактор Новожилова Заказ 5363/57 раж 513 Подписноемитета СССРткрытийнаб., д. 4/5 ЦНИИПИ Государственного к по делам изобретений и 035, Москва, Ж, Раушскаилиал ППП фПатент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где х т водород, хлор или метил; у - водород, фтор или хлор; Е - оксигруппа, фтор или хлор) В 4 - водород или метил; В- водород, атом щелочного металла, алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, низший алкенил, низший алкинил, низший оксиалкил,низший алкоксиалкил, бензил, ментил, борнил, циклогексильный или циклопропильный радикал;пунктирная линия означает возможную двойную связь, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение общей формулы 11 ревйфсвободную кислоту этерифяцируют нлиэфир обрабатывают спиртом в присутствии основного катализатора с последующим выделением целевого продукта.В качестве растворителя при окис"ленни используют углеводороды, хлорированные углеводороды, простые эфиры, кетоны или спирты. Реакциюпроводят при 0 1.50 С.Омыление сложиого эфира осуществляют в воде или водном спирте вприсутствии кислых катализаторов,например соляной, серной кислот илип-толуолсульфокислоты; или оснований,например щелочей, гид 1 окарбонатаили,карбоната калия,Этерификацию полученных кислотпроводят с помощью диазометана илидиазоэтана или спиртов в присутствии карбонилдиимндазола, дициклогексилкарбодиимида или ангидрида трифторуксусной кислоты. Кислоты также 20превращают в их серебряные соли изатем обработкой.алкилгалогенидамив сложные эфиры,Свободные кислоты также с помощьюсоответствующих диметилформамидалкилацеталей переводят в сложные эфиры. Кроме того, кислоты в присутствиисильных кислот в качестве катализаторов, например соляной, серной,хлорной кислот, трифторметансульфо- .З 0кислоты или п-толуолсульфокислоты,этерифицируют спиртами или сложнымиэфирами низших карбоновых кислот.Кислоты можно также превратить вхлорангидриды или ангидриды и затем Э 5обработать спиртом в присутствии основного катализатора.Соли карбоновых кислот получаютпри омылении сложных эфиров в присутствии основных катализаторов или 40при нейтрализации кислот карбоната-ми или гндрокарбонатами щелочных металлов или щелочами.Пример 1.а) Раствор 11,3 г ба-фтор"1 Ц 3-21-диоксио-метил,4-прегнади 45ен,20-диона в 500 мл абсолютногометилового спирта смешивают с З.гацетата меди (11) в 500 мл абсолютного метилового спирта. Растворперемешивают в течение 170 ч при комнатной температуре, после этого фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 10-ным растворомгидроокисн аммония и экстрагируютметиленхлоридом. Органическую Фазунеск 9 лькь раз промывают водой, су"шат сульфатом натрия и концентрируютв вайууме. Остаток хроматографируютна 1,3 кг силикагеля с помощью 6-7 ной смеси ацетон-метиленхлорид, лосле перекристаллизации из смеси.ацетон-гексан получают 1,4 г метилового эфира бФ-фторРаЬдиокси"оксобс.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 191-192 С, 65с= 0 ф (хлороформ) . Уф г Е,з =15700 (метанол),С помощью 8-10-ной смеси ацетонмвтиленхлорид, после двухкратной перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 2,9 г метиловогоэфира бс(,"фтор-20 Р;диокси-оксо"16 Ы;метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 128-130 С.сСр = + 22 ф (хлороформ) . Уфг84= 15200 (метанол) .б) 2,1 г смеси из метилового эфира бс(;фтор-20 с-диокси-оксо-метил-),4-прегнадиеновой"-11 р 20"диокси-оксобсс-метил"1,4-прегнадиеновой"21-кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида, раст-,вор смешивают с 20 г активной окисимарганца (1 У) и кипятят в течениеб ч. После этого окись марганца (1 г)отфильтровывают, фильтрат упфривают1и остаток перекристаллизовывают изсмеси ацетон-гексан, получают метиловый эфир бй-фторР-окси,20-диоксоЫ;метил,4-прегнацйеновой-кислоты в количестве 450 мги с т.пл, 182-184 С.сС) = + 144 (хлороформ) Уфг84. 17000 (метанол) .в) раствор 250 мг метилового эфира 6 А"фторРдиокси-оксо"."кислоты в 3 мл метиленхлорида с2,5 г активной окиси марганца (1 У)перемешивают в течение 45 мин прикомнатной температуре. Окись марганца (1 У) удаляют посредством фильтрации, фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 145 мгметилового эфира бА-фторЬ-окси,20-диоксос(;метил4-прегнадиРРеновой-кислоты с т.пл. 188 С.с)= + 147 (хлороформ) .,УфгГ,= 16900 (метанол),г) 4,3 г метилового эфира Ы.-фтор-20)-диокси-оксобв;-метил,4-првгнадиеновой-кислоты и 50 г активной окиси марганца(1 У) в 50 мл иэопропилового спиртаперемешивают в течение 25 ч при ком"натной температуре, отделяют окисьмарганца (1 У) . После выпариваниярастворителя остаток двухкратно пере"кристаллизовывают из смеси гексанацетон. Выход 1,3 г мвтилового эфира бс-фтор-окси,20-диоксобй-метил,4"прегнадиеновой"21-кислоты с т.пл. 189-191 С.с)= + 145 (хлороформ) . УфгЕд 4= 17000 (метанол) .Пример 2,Раствор 5 г бд.-фтор(, 21-диоксибд-метил,4-прегнадиен,20-дионав 250 мл абсолютного метиловогоспирта смешивают с 5 г ацетата медиспирта и перемешивают в течение60 ч при комнатной температуре, Растворитель испаряют, остаток смешивают с 200 мл метиленхлорида и 250 гактивной окиси марганца (1 У) и смесьвстряхивают в течение 24 ч при комнатной температуре, Фильтруют, кон 5центрируют и остаток хроматографируют на 250 г силикагеля. С помощьюб-ной смеси ацетон-метиленхлоридпосле перекристаллиэации из смеси1 Оацетон-гексан получают 1,47 г метилового эфира бК-фтор-окси,20-диоксоК-метил,4-прегнадиеновой"-21-кислоты с т.пл. 190-191 С.15с(-- + 145 С (хлороформ) . Уф;Е = 1 бб 00 (метанол) .Пример 3.Раствор 950 мг метиловогоэфира бйфтор"окси,20-диоксобс(.-метил,4-прегнадиеновой(-кислоты в 10 мл метилового спиртасмешивают с 2 мл 2 н. раствора едкого натра и оставляют на 1 ч прикомнатной температуре в атмосфереаргона. Раствор разбавляют 100 млводы и экстрагируют метиленхлоридам.Величина рН водной фазы с помощью1 н. раствора соляной кислоты до"водят до 3-4 и еще раз экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт сушатс помощью сульфата натрия и концент- ЗОрируют в вакууме при 20 С, Сырой продукт растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют при-прегнадиеновой-кислоты с т.пл,228-230 С (плавление с разложением).с(- + 195 (пиридин) . Уф:624 г 16400 (метанол),Пример 4.а) б г бо фтор-21-диоксибсб-метил,4-прегнадиен,20-диона в 180 мл н-бутилового спиртасмешивают с 1,6 г ацетата меди (11),оставляют на 8 дней, Разделение осуществляют аналогично примеру 1 а. Сырой продукт хроматографируют на350 г силикагеля. С помощью 9-11 ной смеси ацетон-метиленхлорид, по"сле перекристаллизации из смесиацетон-гексан, получают 960 мг бутилового эфира бс(.-фтор-20 сс-диокси-З-оксо-.метил,4-прегнадиеновой"21-кислоты с т.пл. 144-145 С.о(-в = + 3,4 (хлороформ). УФ:Е 2 д= 15700 (метанол) . 55С помощью 11-13-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют 1,9 г смесииз бутилового эфира бс( фтор-20 сЬ"диокси-З-оксос(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты и бутилового эфи Ора Ы.-фтор-20-диокси-З-оксоГ-16 А-метил, 4-прегнадиеновой-кислоты. С помощью 13-15-ной смеси, после перекристаллизации изсмеси ацетон-гексан, получают бу- у-о тиловый эфир бе фтор-20-диокси"3-оксобсС метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т,пл, 176-177 С.с(. = + 12 (хлороформ).УФ:Е =. 15800,в) 3 г смеси из бутилавого эфирабс.-фтор.-20-диокси-З-окса"1 бс 1.""метил,4-прегнадиеновой-кислоты и бутилового эфира бс(.-фтор.Р"20,;диокси-З-оксоК-метил,4-прегнадиеновой-кислоты подвергаются взаимодействию с окисью марганца (1 У) при указанных в примере 1 вусловиях. Сырой продукт хроматаграФируют на 125 г силикагеля. С помо"щью 8-10-ной смеси ацетон-гексан,после перекристаллизации из смесиацетон-гексан, получают 1,02 г бутилового эфира бс(.-фтор-окси,О-диоксоЫ. метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл, 18788 оСс 4 и = + 141 О (хлороформ). УФ:4= 1. 7100 (метанол),Пример 5а) Смесь из 8,2 г 6 Ф.-Фторс-хлор-21-диоксиЫ.-метил,4-прегнадиен,20-диона, 200 мл изобутилового спирта и 4,1 г ацетата меди (1)нагревают в течение 53 ч на паровойбане и, как описано в примере 1 а,подвергают разделению. Сырой продуктхроматографируют на 400 г силикагеля, С помощью б-ной смеси ацетонметиленхлорид, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1 г изобутилового эфира 6 Ы-Фтор;хлор-20 с-диокси-З-оксо-.16 с(.-метил,4-прегнадиеновой-,1-кислотыс т.пл, 189 С.св = + 48 (диоксан) Уф;Едз= 15000 (метанол),С помощью 8-10-ной смеси метилен"хлорид-ацетон, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 2,1 г изобутилового эфира бс(."-1 бо.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т,пл. 215-216 С,с = + 39 (диоксан) . Уф:Ед -- 14 00 (метанол) .б) 4,25 г смеси из изобутиловогоэфира бд.-фтор"9 с хлор-20 О-диокси"З-оксобк-метил,4-прегнадиеновой"-21-кислотыи изобутилового эфирабс-ФторА-хлор-20-диокси-оксос-метил"1,4-прегнадиеновой-кислоты растворяют в 40 мл метиленхлорида и смешивают с 100 гактивной окиси марганца (1 У) . Послешестичасового перемешивания окисьмарганца (1 У) отфильтровывают. Послевыпаривания растворителя и двухкрат"ной перекристаллизации из смесиацетон-гексан получают 2,14 г изобутилового эфира бс(;фторК"хлор"45 1,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 206-208 С.сС 3 = + 149 О (диоксан), Уфг- 16800 (Метанол).Пример б.а) 16 г бй,9 Ю-дифтор" 11-21-диоксибг"метил,4-прегнадиен"3,20" -диона, 8 г ацетата меди (11) и 1000 мл метилового спирта, как описано в примере 5 а, подвергают взаимодействию, разделяют и хроматографируют. С помощью б"8-ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллиэации из смеси гексан-ацетон получают 1,1 г метилового эфира бсср,9 с- -дифтор-20 М-диокси-оксог- -метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 174 С.сК 1 = + 21 (диоксан). УФг Е э= 16400 (метанол).С помощью 9-11-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллизаО ции иэ смеси ацетон-гексан получают 5,3 г метилового эфира бсС,9 с-дифтор- -11 Р"диокси-оксобс 4-метилй-1,4"прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 236 С. 25с)в = + 17 (диоксан) УФ: Ез = 16900 (метанол) .б) 12,1 г смеси из метилового эфира бсср,9 сб-дифтор-20 д.-диокси-З- -оксобсс-метил,4-прегнадиеновой "21-кислоты и метилового эфира бс, 9 Ы дифтор,20 Р;диокси-оксоА- -метил,4-прегнадиеновой"кислоты смешивают с 200 мл ацетона, 200 мл метиленхлорида и 350 г активной оки си марганца (1 Х) . После трехчасового церемешивания отфильтровывают от активной окиси марганца (1 Х), растворитель выпаривают и сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают иэ 40 смеси ацетон-гексан,получают 5,1 г метилового эфира бс(.,9 с(.-дифтор)- -окси"3,20-диоксобсг.-метил,4- "прегнадиеновой-кислоты с т,пл.207-208 Саб. = + 128 (диоксан) . Уфг- 17100 (метанол).Пример 7.а) 16 г ба-фтор-хлорЬ,21- -диоксибсг;метил,4-прегнадиен- -2,20-диона и 8 г ацетата меди (11) 50 в 800 мл метилового спирта кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 1 а. Сырой продукт хроматографируют на 1,2 кг силикагеля. С помощью 8-9-ной 55 смеди ацетон-метиленхлорид.после перекристаллизации иэ смеси ацетонгексаи получают 550 мг метилового эфира бК-Фтор-хлоррЫ-диокси- -З-оксо,4-прегнадиеновой-кисло- щ ты с т.пл. 230-232 С.сС : -1,4 ОС (хлороформ), УФгЕо = 14800 (метанол) .С помощью 10-13-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют 10,5 г смеси иэ метилового эфира бог.-фтор-хлор- -11)-200-диокси-оксо4-прегнасдиеновой-кислоты и метилового эфира бг-Фтор-хлоррр-диоксис-оксо,4-прегнадиеновой-кислоты в виде вязкого бесцветного масла. С помощью 13-14-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллиза" ции из смеси ацетон-гексан получают 1,12 г метилового эфира бг-фтор- "хлор-20;диокси"З-оксо,4- -прегнадиеновой-кислоты с т,пл.211-212 Сео) = -13 (хлороформ). УФг Е - - 14800 (метанол) .б) 10,5 г смеси метилового эфира 6 А-фтор-хлор,20 д-;диокси- -оксо-.метил,4-прегнадиеновой-кислоты и метилового эфира 6 Ы фтор-хлор,20;диоки-оксо- -16 К-,метил,4-прегнадиеновФй- -кислоты растворяют в 60 мл метиленхлорида и окисляют 150 г активной окиси марганца (1 Х) при комнатной температуре. После Фильтрования окиси марганца (1 Х) и выпаривания раст. - ворителя сырой продукт перекристаллизовывают двухкратно иэ смеси ацетонгексан получают 1,08 г метилового эфира бсср-фтор-хлорс)-окси,20- -диоксобс(.-метил,4-прегнадиеновой- -21-кислоты с т.пл, 208 С,а) = + 108 (диоксан), УфгЕ = 15300 (метанол)Пример 8.а) 5 г бс-фторР-диоксиЫ- -метил,4-прегнадиен,20-диона смешивают с 250 м иэопропилового спирта и 2,5 г ацетата меди (11). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение. б ч, и, как описано в примере 1 а, разделяют. Сырой продукт хроматографируют на 250 г силикаге" ля. С помощью 7-9-ной смеси ацетон" метиленхлорид после перекристаллиэа" ции из смеси ацетон-гексан получают 309 мг иэопропилового эфира бс(;фтор"1 Цгго(.-диокси-З-оксоЫ-метил" -1,4-прегнадиеновой-кислоты с т пл. 183-184 СсС)д = + 8 5 О (хлороформ), Уфгй,= 15400 (метанол).С помощью 10-12-ной смеси ацетон" метиленхлорид после перекристаллиза" ции из смеси гексан-ацетон, получают459 г изопропилового эФира ба-Фтор"11-20 с-диокси-оксобо-метил- -1,4-прегнадиеновой-кислоты ст.пл, 182-183 С.а 1 тг = + 19 (хлороформ). УФгЕэ= 15500 (метанол) .б) Смесь из изопропилового эфира бА-Фтор-20 г-диокси-оксобсбсловиях, После пврекристаллизации изсмеси глксан-ацетон получают 1,78 гизопропилового эфира бсср.-фтор-окси,20-диоксо-метил,4"прегнадиеновой-кислоты с т.пл.219-220 С.сЦ = + 140 (хлороформ).Пример 9.а)При описанных в примере 1 а условиях реакции однако с использованием изоамилового спирта в качестверастворителя из бс(.-фтор-21-диоксиЫ-метил,4-прегнадиен,20-диона получают смесь изоамиловогоэфира бсср"фтор-2 И-диоксн-оксо"16 К-метил,4-прегнадиеновой-кислоты и изоамилового эфирабА Фтор-20 с-диокси-оксо"1,4-прегнадиеновой-кислоты.б) 9,9 г полученной смеси переводят при указанных в примере 1 б усло"виях в 4 г изоамилового эфира 6 Ы-Фторр-окси,20-диоксоК-метил,4-прегнадиеновой-кислоты ст,пл. 189-190 С.с.)= + 134 (хлороформ),П р й м е р 10. 25а) При описанных в примере 1 а условиях реакции, однако с использованием трет-бутилового спирта в качестве растворителя из 20 г бЫ;ФторЦЬ-дисксибс-метил,4-прегнадиен-31 20-диона получают смесь трет-21-кислоты в количестве 9,8 г.б) Получают смесь, как описано впримере 1 б,переводят в трет-бутиловый эФир бс;Фтор-окси- 40-диоксобс(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты. Выход 3,16 г (из смеси гексан-ацетон),т.пл, 175 в 1 С.с(.)= +127 (хлороформ),П р и м е р 11,а) При описанных в примере 1 а условиях реакции с использованием этилового спирта в качестве растворителя из 86 г бс,9 с-дифтор 11); 21-диоксис(;метил,4-прегнадиен,20-диона получают 6,1 г смеси эти)ового эфира бс,9 сс.-дифтор-20 с. -"21-кислоты.Сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают из смесигексан-ацетон и получают 1,02 гчистого продукта с т.пл. 205-206 Сс ) = + 126 " (диоксан) . П р и м е р 12,а) При укаэанных в примере 4 а условиях реакции из бс,9 с-дифтор"11),21"диоксиА-метил,4-прегнадиен,20-диона получают смесь бутилового эфира бс(.,9 а-дифтор-2 Ы-днокси-З-оксобс(-.метил,4"прегнадиеновой-кислоты и бутилового эфира бс(,ВсЫдифтор,20-диокси-З-оксобс-метил,4-прегнадиеновой-кислоты.б) Полученную смесь переводят,как опчсано в примере 4 б в бутиловыйэфир бс,9 с(.-дифтор)-окси,20-диоксибс(;метил,4-прегнадивновой:1-кислоты,Пример 13,а) При описанных в примере 1 аусловиях реакции их 16 г бо=фторК-хлор"11,21"диоксибсс-метил,4"-прегнадиен,20-диона получают15,4 г смеси из метилового эфира бс(.-Фторс(.-хлор)3,20 о,-диокси-З-оксобс-метил,4-прегнадиеновой", кис"лоты и метилового эфира бс(.-фторсс"-хлор,20-диокси-З-оксобс(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты.б) 12,9 г полученной смеси переводят, как описано в примере 1 б, в5,4 г метилового эфира бсср Фторсс;-хлор-окси,20-диоксобсс."метил,4-прегнадиеновой-кислоты ст.пл, 226-228 С.- + 154 (диоксан),П р й м е р 14,а) При описанных в примере 4 аусловиях реакции из 8 г 6 А-Фтор"-хлор,21-диокси.-метил"1,4-прегнадиен,20-диона получаютсмесь бутилового эфира бс(.-фтор-хлор),20 д. в .диокси-З-оксо.-метил,4-прегнадиеновой-кисло"ты и бутилового эфира 6 А-Фтор-хлор,20) -диокси-оксосс-метил,4-прегнадиеновой-кислоты,б) 5,3 г полученной смеси переводят, как описано в примере 4 б в1,11 г бутилового эфира бсс-Фтора-хлор-окси,20-диоксос(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 181-182 С.сС = 149 с (хлоРофоРм) .П р й м е р 15.а) При описанных в примере 1 аусловиях реакции, с использованиемциклогексанола в качестве раствори"теля, из 11 ф,21-диокси-бсср 1 бс(.-димвтил,4-прегнадиен-З,20-диона получают смесь из циклогексилового эфира11,20 д-диокси-З-оксо-бд 16 ссгдиметил,4-прегнадиеновой-кислоты и циклогексилового эфира 11,20-диокси"-З-оксо,16 А-диметил,4-йрегна"диеновой-кислоты.б) Полученную смесь, как описанов примере 1, переводят в циклогексило"вый эфир 11-окси,20-диоксо-бсср,16 Ы-диметил,4-прегнадиеновой-кисло"ть 1П р и м е р 16.а) При описанных в примере 1 а условиях реакции из 19,8 г бб;фторЫ,11)-дихлор-оксисХ-метил,4-прегнадиен,20-диона после пере"кристаллизации иэ смеси ацетон-гексанполучают 12,3 г метилового эфирабе(;фтора(11-дихлор)"окси"3-оксибс(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл 217-219 фС.б) Полученную смесь переводят,как описано в примере 1 б в 6,4 гметилового эФира 6 А-фторК,11 ф-дихлор,20-диоксобс.-метил,4"прегнадиеновой-кислоты с т.пл.218-220 С.с , = +165 (диоксан).15П р и м е р 17,а) При описанных в примере 1 аусловиях реакции йз 18,1 г бс,1 ЦЗ-дифтор-хлор-оксибсС-метил,4-прегнадиен,20-диона после перекристаллизации из смеси гексанацетон получают 121 г метилоногоэФира бе.,11)-дифторс(.-хлор-окси-оксод.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 246-247 С.5, П р и м е р 18. 50 мг бА-фторЬ-оксо,20-диоксос(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты растворяют в 3 мя метиленхлорида и смешивают с 3 мл эфирного раствора диа"зометана. Спустя 10 мин вводят покаплям уксусную кислоту вплоть доисчезновения желтой окраски, и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смесиацетон-гексан. Выход 38 мг метилового эфира бс(;фтор-окси,20-диоксоЫ.-метил4-прегнадиеновойРо-21-кислоты с т.пл. 189-190 С,П р и м е р 19. 500 мг бс-фтор 11)-окси,20-диоксобс(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты растворяют в 100 мл абсолютного эфира, сме"шивают с 7 мл бутилового спирта и1,5 мл дициклогексилкарбодиимида.Посла. восемнадцатичасового перемешивания при комнатной температуре отделяют дициклогексилмочевину. Фильтрат,концентрируют и остаток хроматогра ируют на силнкагеле. С помощью9"1 "ной смеси ацетон-гексан послепер кристаллизации из смеси ацетон"гексан получают 256 мг бутиловогоэФира бс(;фтор)-окси,20-диск- щсоЫ;метил,4-прегнадиеновой"кислоты с т.пл, 185-187 фС.П р и м е р 20. 5 г бутиловогоэфира ббтфтор-окси,20-диокооК"метил-прегнадиеновой"кислоты растворяют н ЭОО мл абсолютного зтилонога спирта и смешивают с 250 мг Трет -бутилата калия. Смесь кипятят н атмосфере аргона в течение 1 ч. Продукт реакции осаждают 1-ной уксусной кислотой и оса" док отсасынают. Кристаллический сырой продукт растворяют в 100 мл метиленхлорида, промывают насыщен" ным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушат с помощью сульфата натрия и освобождают в вакууме от растворителя, Посредством перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 2,6 г этилового эфира бЫ-фторЬ-окси,20-диоксинбс- -метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 183 С., ) 2: +143 (хлороформ).ЭП р и м е р 21, 5 г бут оного эфира бс-фтор-.11-окси,20- иоксобд;метил,4-прегнадиено ой- -кислоты растворяют в 180 мл безнодного изопропилового спирта и цобавляют 150 мг трет-бутилата калия. Растнор кипятят в течение 19 .ч н атмосфере аргона. Продукт реакции осаждают 3 л ледяной воды, содержащей 2 мл ледяной уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают, растворяют в 100 мл метиленхлорида и органическую Фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушат сульфатом натрия, сырой продукт после испарения растворителя хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон получают 1,72 г изопропилового эфира бс(,.-фторЦЬ- -окси-,20-диоксосб-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл, 223 С.о(,) = +140 О (хлороформ 1П р и м е р 22. 1 г метилоного эфира бо,11)-дифтор-хлор,20- -диоксобд.-метил,4-прегнадиеновой"21-кислоты растворяют в 50 млн бутилового спирта и в атмосфереаргона смешивают с 60 мг трет-бутилата калия, перемешивают в течение 1 ч при 30 С, разбавляют 100 мл метиленхлорида и промывают 50 мл 1 Ъ-ной уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой и сушат сульфатомнатрия. Сырой продукт хроматографируют на 300 г силикагеля с использованием смеси гексан-ацетон и послеперекристаллизации иэ смеси ацетонгексан получают 615 мг бутилоногоэфира бс,115-дифтор-хлор,20-диоксоА-метил,4-прегнадиеноной-кислоты с т.пл. 152 С.с(.) ф"= +135 фС (хлороформ),П р и м е р 235 г бутиловогоэфира бс(.-фтор-окси,20-диок:о;метил,4-прегнадиеновойкислоты, как описано в примере 20,подвергают взаимодействию с н-пропиловым спиртом и разделяют, Послеперекристаллнзации из смеси ацетонгексан получают 2,07 г пропилоногоэфира 6 Ы-фтор)-окси,20-диоксобс-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл. 180 С,с(., = 140 (хлороформ).П р и м е р 24, К раствору 4,6 г,бутилового эфира бс(;фтор-окси,20-диоксо-метил,4-прегнадиеновой-кислоты в 300 мл втор-бутилоного спирта добавляют 400 млтрет.-бутилата калия, нагревают до80 фС в течение 18 ч в атмосфере аргона, разбавляют 300 мл метиленхлорида и раствор последовательно промывают 1%-ной уксусной кислотой и во"дой. После сушки сульфатом натрия ииспарения растворителя сырой продуктдвухкратно перекристаллизовывают изсмеси ацетон-гексан, получают 1,35 гвтор-,бутилового эфира бс-фторр-окси,20-диоксобсС метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т,пл,211 С.Ы= + 138 (хлороформ), 25П р й м е р 25, 5 г изобутилового эфира бс-. Фтор)-окси,20-диоксобс-метил,4-прегнадиеноной-кислоты растворяют в 250 мл изопентилоного спирта и смешивают с250 мг трет.-бутилата калия. Растворнагревают в течение 1 ч н атмосфереаргона до 100 фС, разбавляют равнымобъемом метиленхлорида, промывают1 Ъ-ной УксуснОЙ кислотОЙ и ВОДОйр сушат органический раствор сульфатомнатрия и отгоняют растноритель нвакууме. Сырой продукт хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием смеси гексан-ацетон и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан,получают 1,92 г изопентилового эфирабс(-. Фтор-окси,20-диоксобсЬ-метил,4-прегнадиеновой-кислотыс т,пл, 192 Сс 6 Д= +135 (хлороформ). 45 П р и м е р 26. 9,9 г метилоного эфира бсср-фтор-окси,20-диОксобо( метил,4-прегнадиеновой- -21-кислоты растворяют в 250 мл иэо пентилового спирта и смешивают с200 мг изопропилата алюминия. Смесь нагревают в атмосфере аргона в течение 8 ч до температуры 100 С, раз- г бавляют 250 мл метиленхлорида, промы вают 1-ной Уксусной кислотой и водой. Раствор сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме.1 осле двухкратной перекристаллизации сырого продукта из смеси/ацетон-гексан получают 4 г иэопентйлового эфира бс-фтор-окси,20-диоксобс(-, - метил,4-прегнадибновой-кислоты с т,пл, 191 СсК= +134 ф (хлороформ) П р и м е р 27, К раствору 1 гбутилового эфира бю.-фтор-окси,20-диоксоФ.-метил,4-прегнадиеноной-кислоты в 100 млабсолютного метилоного спирта добавляют100 мг трет.-бутилата калия и смеськипятят в атмосфере аргона н течение1 ч, осаждают десятикратным количест"вом ледяной воды, осадок; отсасывают,растворяют его н метиленхлориде ираствор промывают 1%-ной уксуснойкислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После сушкисульфатом натрия отгоняют раствори"тель в вакууме и сырой продукт перекристаллизонывают из смеси ацетонгексан, получают 570 г метилоного эфира бс(-. Фтор)-окси,20-диаксос-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т,пл. 190 С,Д. )= + 145(хлороформ) .П р и м е р 28. 4,8 г бутилоногоЗэФира боС-Фтор-окси,20-дисксод.-метил,4-прегнадиеноной-кислоты растворяют в 150 мл изобутилового спирта и смешивают с 250 мгтрет-бутилата калия, нагревают до90 С в атмосфере аргона н течение18 ч и разделяют реакционн 1 ло смесь,как описано в примере 25. Сырой продукт перекристаллизонынают из смесиацетон-гексан, получают 1,6 г изобутилоного эфира 6 Ы;фторр-окси,20-.-диоксобо(.-метил,4-прегнадиеноовой-кислоты с т.пл, 200 С.о(.= + 139 (хлороформ)иП р и м е р 29, 1,8 г метилоногоэфира бс-фторс,11 р-дихлор,20-диоксобс(;Метил,4-прегнадиеновой-кислоты растворяют и 100 мл н-бутилового спирта и смешивают с 200 мгтрет-.бутилата калия, нагревают до100 цС в атмосфере аргона в течение1 ч и разделяют реакционную смесь,как описано н примере 25. Сырой продукт хроматографируют на 250 г сили"кагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,54 г бутиловогоэфира бЫ.-фторс,11-дихлор,20-диоксобс.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты, который при перекристаллизации из смеси ацетон"гексаноплавится при температуре 147 С.с,ф= + 165 (хлороформ).П р и м е р 30. К растнору 100 ьцнатрия в 100 мл н-деканола добавляют 5 г метилового эфира бс-фтор"11)-окси,20-диоксобс(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты, нагренают втечение 28 ч при,100 С, смешиваютс 300 мл метиленхлорида, промывают1-ной уксусной кислотой, насыщеннымРаствором гидрокарбонатанатрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют сначала метиленхлорид в вакууме, затем деканол в высоком накууме.Сырой продукт хроматографируют на500 мл силикагеля с использованиемсмеси ацетон-гексан и получают 3,9 гдецилового эфира 6 К-фтор-окси,20-диоксоК-метил/4-прегнадиеновой-кислоты, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан плавится при 93,5 С,Ы) р = + 117 (хлороформ) .П р й м е р 31, 700 мг метилового эфира 6 К-фторЫ.-хлор-окси,20-диоксобс(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты растворяют при нагревании в 60 мл н.-бутилового спиртаи после охлаждения смешивают с 20 мгтрет.-бутилата калия, Раствор перемешинают в течение 2 ч н атмосфере аргона при комнатной температуре,разбавляют метиленхлоридом и затем,какописано в примере 25, разделяют. Прихроматографиронании на 250 г силикагеля получают при использовании смеси ацетон-гексан 610 мг бутиловогоэфира Ы.-фторс-хлор)З-окси,20-диоксобс(.-метил/4-прегнадиеновой-21-кислоты. После перекристаллизацииз смеси ацетон-гексан получают456 мг этого продукта, который плавится при 180,8 фС (с разложением).сС "= 150; (хлороформ),П р й м е р 32, 1,8 г бутилового эфира бс/.-Фтор-окси,20-диоксобс(.-метил/4-прегнадиеновой-кислоты смешивают с 30 мл 2-пропен-ола, 10 мг гидрохинона и100 мг трет;бутилата калия и нагревают в течение 18 ч до 100 С в атмосфере аргона, разделяют реакционную смесь, как описано в примере 31,хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,2 г 2 -пропенило/ного эфира бс-фтор-окси,20-диоксобс(;метил,4-прегнадиеновой-кислоты. После однократнбйперекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 340 мг продукта, который плавится при 159 Со/.) = + 142 д (хлороформ) .П р й м е р 33. 1,2 г бутилового эфира бс/.-Фтор"11)-окси,20-диоксобс/.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты, 50 .мл этиленгликольмонометилового эфира и 100 мг трет-бутилата калия нагревают в течение5 ч до 100 С.Разделение реакционнойсмеси произнодят,как описано в примере 27. хроматографирование на 250 гсиликагеля с использованием смесиацетон-гексан дает 730 мг 2 .-метокси/этилового эФира бс/.-ФторЪ-окси,10 диоксосЕ метил,4-прегнадиеновой-кислоты после однократнойпврекристаллизаци из смеси ацетонгексан получают 169 мг продукта, кооторый плавится при 134 С,о(,)ф = + 135 (хлороформ)еП р и м е р 34. 5 г метиловогоэфира бс(;фтор-окси"3,20-диокП р и м е р 35. 1 г бутиловогоэфира бс.-фтор"11-окси,.20-диоксоЫ;метил,4-прегнадиеновой- 5-кислоты смешивают с 20 мл 2-пропин-ола и 100 мг трет;бутилата калияи перемешивают в течение 24 ч прикомнатной температуре. Реакционнуюсмесь разделяют, как описано в примере 21, и получают 280 мг 2 -пропинилового эфира бс-фтор"11-окси,20-диоксо"16 Ы;метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл, 179182 С.с)р = + 152 (хлороформ).25 П р и м е р Зб. 4 г бутиловогоэфира бс(;фтор-окси,20-диоксос(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты смешивают с 70 мл бензилоного спирта и 100 мг трет.-бутилата 30 калия и нагревают до 100 С в течение28 ч в атмосфере аргона. Разделениереакционной смеси осуществляют, какописано в примере 25, и получают810 мг бензилового эфира бс(-, фтор -11 Д-окси,20"диоксобф.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты ст.пл. 213 С.с(.3 = + 127 (хлороформ) .П р и м е р 37. 1 г бутилового 4 О эфира бсср-фторр-окси,20-диоксобс(-метил,4-прегнадиеновой-кислоты смешивают с 15 мл (-)"2-метил-бутанола и 25 мг трет-бутилатакалия и нагревают до 100 С в течение25 ч. Разделение реакционной смесиосуществляют, как описано в примере25, и получают 240 мг 2 -метил-бути/лового эфира ба-фтор-окси,20-диоксоЫ.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты с т.пл 177 С, , 50(,) д= + 132 (хлороформ)П р й м е р 38. 1 г бутиловогоэфира бсср-Фтор"11-окси,20-диоксобс(.-метил,4-прегнадиеновой-кислоты смешивают с 25 мл безводно" 55 го 1 3"пропандиола и 100 мг трет."бу"/отилата калия и нагренают до 100 С втечение 3 ч, Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 21, иполучают 510 мг 3/-оксипропилового 60 эфира 6 К-фтор-окси,20-диоксобс(.-метил,4-прегнадненовой-кислоты и виде вязкого масла.с ) = + 120 (хлороформ) .П р й м е р 40. 3 г метилового 65 эфира бА-фтор-окси,20-диоксос/.-метил,4-прегнадиеноной-кислоты смешивают с ЗО мл октанолаи 250 мг трет-бутилата калия и нагревают и течение 48 ч до )00 С, Продукт реакции разделяют, как описанон примере 29, и получают 3,9 г окти"лового эфира бс/.-Фтор-окси,20-диоксобс 6-метил/4-прегнадиеноной-кислоты в виде низкого масла.с) = + 124 (хлороформ), 1 О40 со-метил,4-прегнадиен-кис"лоты при условиях, указанных в приме"ре 20, обрабатывают н-, пентанолом,Сырой продукт хроматографируют насиликагеле с помощью смеси ацетонгексан и перекристаллизовывают из 5смеси ацетон-гексан.Выход 2,06 г пентилового эфирабс.-фтор-гидрокси"3,20-диоксоК-метил,4-прегнадиен-кисло"ты с т,пл, 152-153 С, 10с 4)н = + 132" (хлороформ).УФспектр: 64 = 16900 (метанол).П р и м е р 41. 1,5 г метилового эфира бсср-фтор-окси,20-диоксо-метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, указанных нпримере 20, обрабатывают неопентиловым спиртом. Сырой продукт хроматографируют и перекристаллизовываютиз смеси ацетон-гексан,20Выход 608 г неопентилового эфирабсср-фтор-окси,20-диоксо(-метил,4-прегнадиен-кислоты ст,пл. 187-189 С.25С ) = + 12 8 (хлоро Форм), Уф-спектр: Я ,Е 2 = 16900 (метанол) .П р и м е р 42, 2 г метиловогоэФира бс;фтор-окси,20-диоксо-метил,4-прегнадиен-кислоты при условиях, укаэанных в примере 20, обрабатывают циклопропилметанолом. Сырой продукт хроматографируют и перекристаллизонывают из смесиацетон-гексан,Выход 1,54 г циклопропилметилового эфира бе;фтор-окси,20-ди- З 5оксоА-метил,4-прегнадиен"-илового эфира 6(;Фтор-окси,20-диоксо;метил,4-прегнадиен-кислоты с т.пл, 177 С.д- = + 136 О (хлороформ),П р й м е р 44.50а) 107 г 9(;Фтор,17 С,21-три"окси(.-метил,4-прегнадиен"3,20"она растворяют в 2 л ледяной уксус"ной кислоты и смешивают с 10 г содер"жащего кристаллизационную воду ацетата цинка, кипятят реакционную смесьв течение 4 ч, затем осаждают с помощью 10 л ледяной воды. Осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде, который промывают водой до нейтральной реакции. Раствор высушинают 60безводным сульфатом натрия и выпаривают в накууме, получают 112 г смесииз 9 К-фтор,20 диокси-З-оксо"-16 Ы-метил,4,17(20) - прегнатриан"аля в виде вязкого масла.б) 108 г вылеуказанной смеси растворяют н 3 л метанола и смешивают сраствором 15 г гидроокиси калия вЗО мл воды, кипятят н атмосфере аргона н течение 1,5 ч, затем отгоняют метанол и вакууме. Остаток растворяют в 2 М воды и 2 л метиленхлорида и для дальнейшей очистки воднуюфазу повторно экстрагируют метнленхлоридом. Водный раствор подкисляют4 л серной.,кислоты и.снова экстрагируют несколько раз метиленхлоридом,который потом нысушинают сульфатомнатрия. После выпаривания растворителя в вакууме получают 52 г смесииз 9 о-фтор,20;диокси-оксо(-метил,4-прегнадиен-кислоты и 9(.-фтор,20 8-диокси-аксо"164;метил,4-прегнадиен-кислотыв виде твердого кристаллическогоосадка.в) 36 г описанной нее смеси кислот смешивают с 200 мл метанола иохлаждают до О С, Добавляют порциямираствор диазометана в 1 л эФира, который получен из 30 г нитрозометилмочевины путем разложения 40-нымраствором гидроскиси калия, Смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают растноритель в вакууме, после этого избыток дназометана осторожно разлагают с помощью 5 млледяной уксусной кислоты. Остатокрастворяют в хлористом метилене и раствор неоднократно промывают водой,Высушивают безводным сульфатом натрия и сырой продукт хроматографируютна 750 г силикагеля, 6-9-ную смесьметиленхлорид-ацетон элюируют 2,1 гметилового эфира 9 с-фторъ,20 д. --диокси-З-оксоЬ-метил,4-прегнадиен-кислоты, Перекристаллизацияиз ацетона дает 1,22 г вещества ст.пл. 199,3 С,сс.) = + 2,8 С (хлороформ), 1012-ную смесь метиленхлорид-ацетонэлюирует 23,8 г смеси 20(.- и 20 р-соединения. 13-14-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюирует 1,19 г метилового эфира 9,1;фтор,20-диокси-З"-оксо(;метил,4-прегнадиен-кислоты, Сырой продукт перекристаллизовывают нз смеси ацетон-гексан,ополучают 794 мг с т.пл. 206,5 С.се.1 = + 23 (хлороформ),г) 18,3 г смеси 20. - и 20-соедиеения при условиях, описанных в примере 1 б, окисляют с помощью активной окиси марганца (1 У), Сырой продукт хроматографируют на силикагелес помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизонывают из смеси ацетонгексан, получают 8,52 г четиловогоэфира 9 Ы.-фтор)3-окси(.-метил,20-диоксо,4-прегнадиен-кислоты ст.пл. 216-217 С.