Способ получения монометиловых эфиров дитоксина

О П И С А Н И Е 373935ИЗОБРЕТЕНИЯ Сыз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента туев Заявлено 04.Х.1970 (,% 149634/23-4) М. Кл. С 07 с 47/18 Приоритет 05,Х 11,1969,Р 1961034.5, ФРГ Комитет па делаю изобретеиий и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 12,11,1973. Бюллетень14 УДК 547.918.07 (088,8) Дата опубликования описа 1 ни 3.1 Х.1973 Авторыизобретения ИностранцыВольфганг Фойгтлендер и Фриц Кайзер(Федеративная Республика Германии) Заявитель Иностранная фирмаБерингер Маннхайм ГмбХативная Республика Гсрман(Фед СОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОМЕГИЛОВЫХ ЭФИРОВ ДИ ГОКСИНА Изооретенис относится к способу получения монометиловых эфиров дигоксина, применяющихся в качестве физиологически активных веществ.Известен способ получения метиловых эфиров дигоксина метилированием диметилсульфатом в диметилформамиде в присутствии гидроокиси бария и изопронилата аммония или диазометаном, при этом образуется 20 - 30% полиэфиров дигоксина, являющихся побочными продуктами, или используют токсичный и взрывоопасный диазометан.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что позволяет заменить токсичный и взрывоопасный диазометан диметилсульфатом, присутствие же в реакционной смеси окиси алюминия и инертного органического растворителя или изопропилата алюминия позволяет получить оба 3" и 4"-монометиловых эфира без примеси полиэфиров дигоксина, а непрореагировавший дигоксин снова вводить в реакцию Кроме того, по предлагаемому способу выход целевого продукта достигает 90%, а по известному способу - 63 - 69%.Целью предлагаемого способа является исключение токсичного и взрывоопасного реагента, улучшение технологии процесса и увсличение выхода целевого продукта.Предлагаемый способ получения чистого монолитового эфира дигоксина путем взаимодействия дигоксина с диметилсульфатом заключается в том, что заменяют токсичный н взрывоопасный диазометан диметилсульфа том в присутствии окиси алюминия и инертного органического растворителя, например толуола, или изопропилата алюминия и хлороформный раствор реакционной смеси концентрируют в присутствии пиридина в вакуу О ме, непрореагировавший дигоксин вновь подвергают метилированию и целевой продукт выделяют известными приемами.Существенные преимущества предлагаемогоо способа заключаются также в том, что по лиметилдигоксины образуются в такой незначительной степени, что можно отказаться от хроматографической очистки и что благодаря подбору методических приемов можно направлять метиллирование в зависимости от 20 желания исключительно на 3"- или 4"-гидроксильную группу дигитоксозного остатка.Кроме того, этот способ значительно удешев гает получение этих весьма ценных сердечных гликозидов, так как введение выделен ного дигоксина снова в процесс метилирования обеспечивает почти полное превращение ценного исходного продукта дигоксина.Установление структуры полученного монометилового эфира дигоксина с помощью час- ЗС тичного гндролиза 0,05 Х соляной кислотой в;тс дигоксигенинмонодигитоксозил, дигосигенинбидигитоксозил и дигоксигенин, а также с помощью полного кислотного расщепления 0,1 Х серной кислотой и доказательство строения в результате отщепления цимарозы позволяет установить, что благодаря добавке окиси алюминия и инертного органического растворителя образуется 4"-О-метилдигоксин, в то время как реакция с добавкой изопропилата алюминия приводит к 3"-О-метил- ДИГОКСИЦУ.В качестве инертного растворителя используют все смешивающиеся с диметилформамидом растворители, которые не разрушаются в условиях реакции диметилсульфатом, количество добавленного растворителя определяется от случая к случаю, Добавка растворителя в количестве, соответствующем применяемому количеству диметил форм а мида, оказывается благоприятной. Особенно удачным растворителем для этой цели оказывается толуол. Кроме того, можно использовать бензол, диоксан, хлорированные углеводороды, как например этиленхлорид или хлороформ и циклогексацРазделение и очистку полученной смеси монометилового эфира дигоксина и непрореагировавшего дигоксина осуществляют после процесса концентрирования сырого продукта в вакууме прц добавке пиридина по принципу мультипликативного распределения, например смесью хлороформ: четыреххлористый углерод: метанол:вода (1:1:1:1), причем соответствующий О-метиловый эфир дигоксина после концентрирования органической фазы и перекристаллизации, например, пз ацетона, образуется в чистом виде. Дигоксин, находящийся в водной фазе, экстрагируют хлороформом ц снова используют в дальнейшем процессе метилировация.Пр имер 1. 1 г дигоксина и 300 1 г пзоцропилата алюминия растворяют в 8 лсл диметцлформамида ц после дооавки 580 1 г гидроокиси бария смешивают с 0,8 1 л дцметилсульфата при перемешивании при комнатной температуре. После этого перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре, разбавляют 50 мл хлороформа и отсасывают чс 1 эез кцзельгу 1 э, дополнительно промывают хлороформом смешивают с 4 л пиридина ц концентрируют 11 вакууме. Остаток растворя 1 от в хлороформе и экстрагиру 1 от водой путем трехкратного встряхивания в делцтельцой воронке. Все промывцыс воды встряхивают еще один раз с хлороформом и соединенные хлороформные вытяжки после сушки цад суль- фатО:1 Ятэ 1 я 10 Иецт 1 эи 1 эуот в вакууме. Дл 1 отделеня цспрореягировавшего дигоксш 1 а сухой остаток подвергают мультипликатцвцому ряс 11 эссю с помощью смеси хлороформ:Соствитоь1 слк ор Л. Новожиова Тсхрс11 1,цтв 12 Ч. Зак;. 2 о 09Ц 11111;11 Комии ио лсаэ ивоорссМосква, Ж-З 5,Гэ . т. Ксоомскоо срвлс.и) и четыреххлор истый углерод:метанол;водя (1:1: :1:1). Из органической фазы после кошэецтрировацця и перекристаллизяциц из ацетона получают 510 мг 3"-О-метилдигоксина, Точка плавления 226 в 2 С После экстракции водной фазы хлороформом;и выпаривания хлороформового экстракта получают 470 мг дигоксина, который снова вводят в процесс метилирования,П р и м е р 2. 100 г дигоксица растворяют в 800 мл диметилформамида при слабом нагревании. После этого разбавляют 800 мл толуола, смешивают с 60 г годроокиси бария и 80 г окиси алюминия (по Брокману), и при перемешивании при комнатной температуре в течение 60 мин прикапывают 80 мл диметилсульфата в 800 мл толуола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 - 24 час, разбавляют 2,4 л хлороформа, отсасывают через 100 г кизельгура, промывают 2,4 л хлороформа, смешивают с 400 млпиридица и концентрируют в вакууме до тех пор, пока остаток не станет вязкотекучим, этот остатот растворяют в 3 л хлороформа и трижды встряхива 1 от с 500 мл воды. Все промывные воды еще раз встряхивают с 500 мл хлороформа и объединенные хлороформцые вытяжки сушат цад сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, после чего для разделения метилдигоксина и дигоксина остаток подверга 1 от мультипликатцвному распределению с помощью смеси хлороформ:четыреххлористый углерод:метанол:вода (1:1:1:1). Из органической фазы после концентрирования и перскристаллизации из ацетона получа 1 от 46 г 4"-О-метилдигоксина. Точка плавления 226 - 229 С. Ацетоновый фильтрат содержит 3,2 г полиметцлдигоксица. После экстракции водной фазы хлороформом и выпариваци:1 хлороформпого экстракта получают 50 г ди. гокспца, который снова вводят в процесс ме. тилирования Прсдмет изобретения 1. Способ получения моцометиловых эфирог, дигоксина путем взаимодействия дигоксица с диметилсульфатом, отличаощийся тем, что, с целью улучшения технологии про. цссса и увеличения выхода целевого продукта, добавляют окпсь алюминия и инертный органический растворптель или изопропилат алю. мипия и в присутствии пиридица хлороформцый растгор реакционной смеси кощецтрцруют в вякууъе, непрореягировявший дигоксиц гновь подвергают метилировацию и целевой продукт выделяют известными приемами.2. Способ по и. 1, отличаощийся тем, что и качестве инертного органического распорител я и рцмецяот тол уол.ПастуховаБорисова Коррсктор Е. /Чихееваиик ")К 1 1 о.и:с: отавы си о Совес .1 Бсров ССГскаи аб., а. 4 З ьств, и( 1 ИГ 1 Ифии и ки кой т ов,