Способ получения стероидовc: -cu.: . vj п. rjmtr: ; •п: .;: кч; г: ; •., 5iiua, 2: .: ,; .; »=-. j

16 О 47 О Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимое от атента Ъо 960 ( 688902;23 4) Кл. 12 о, 25,;,аявлено 1. с нрнсоеднне исм заявки,о ГосудвРствеиный Г 1 р но р нтет1.ЧПК С 07 с комитет по делвм изобретений и отнрьпий СССРДК Опубликовано 16.1,1964. Бюллетень М 3 Лата опубликования описания 27.111.1965 Авторы 1 зобретення ностранцы Роберто Сиаки (Италия), Бруно Камерино (Италия) Жан Робер (Франция) Джон Артур Кемп (Англия)Заявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДО к области поающих свойии с вязи лсте 1-метил-оксистероид после дегидратац последующим гидрированием двойной с при С 11 превращают в требуемый 1-мети роид.5 Ниже описаны различные варианты указанного синтеза в зависимости от применяемого исходного вещества.Рускогенин или неорускогенин окисляют вположении 1, и полученный таким образом 1- 0 кетогенин вводят для взаимодействия с магнийметилгалоидом; причем 3-оксигруппу можно ацилировать до или после окисления. Полученный 1-метил,3-диоксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегидратнруют в 1.5 метплен-ацилокснгенин, который гидрируют в1-метил-ацилокснгенин. Деградация боковой цепи последнего приводит к 1-метил-Лз 6- прегнадиенол-он. Последний гидрируют и изомеризуют в 1-метилпрогестерон. СН 20 Рускогенин илн неорускогенин пывающего ацилирования и дегр вой цепи превращают в 1,3-ди нрегнадненона, который посл 25 ння и восстановления 20-кетогру прегнентриол, 3,20, В последне лективного ацнлирования 3- и 2 окисляют гидрокспл пни С 10, и кетон вводят зо взаимодействие 30 тилгалоидом. Окисление, дегндра=И ипо - СОСЯ ина, и др. в указаноксильнуюппу, котом агнийга- ствующий одписная группа44 Данное изобретение относитсялучения 1-метилстероидов, обладствами гормона желтого тела.Известны два способа полученироидов, требующих трансформиновной молекулы стероида. Так,Ь 4 6 -3-кетостероидов путем дной перегруппировки получают сщие 1-метил-норстероиды с аркольцом А, которые после восстБерчу дают 1-метил-норстероиПредложенный способ превведение метильной группы в полходя из Л-стероидов общей фор я 1-метилстерования оснапример, из иенонфеноль- оответствуюоматическим ановления по ды,дусматриваетожение 1, исмулы 1, например, из рускогенина, неорускогеСпособ заключается в том, что ных исходных соединениях гидр группу при С 01 окисляют в кетогр рую подвергают взаимодействию с лоидметилом, и полученный соотве после нсчерадацнн бокоацетат Л 5 це гндрироваппы дает Л- м (после се-окснгрупп) полученный с магнпйметацня н изомерпзяцпя Лд в Л приводит к 1-метил-Л-дегидроп рогестерону.Боковую цепь 1-метил,3-диоксигенипа деградируют и полуцают 1-ацетат 1-метил-Л5, 16прегнадиендиол,3-она, последовательно превращаемый в 1-ацетат 1-метила,7 иэпокси-Л-прегнендиол,3-она(окислением перекисью водорода), затем в 1,3-диацетат, превращаемый через бромгидрин после гидрирования в 1,3-диацетат 1-метил-Л 5-прегнентриол,3, 17 и-она. После ацилирования и селектиьного омыления он дает 1,17 а-диацетат 1-метил-Л-прегнентриол, 3, 17 а-она, переводимый окислением и щелочной обработкой в Е-метил-Л 1-дегидропрогестерола, или окислением и кислотной обработкой в 17 и-ацетат 1-метил-Л 1-дегидропрогестероли.Получают так же 1-ацетат 1-метил-Л 1-дегидропрогестерола, исходя из 1-ацетат 1-метилЛ ц -прегнадиендиол,3-она, вышеописанной последовательностью превращений,П р н мер 1. Оксо-диосгенип (11 а), исходя пз рускогениня.а) Раствор из 40 г рускогенина в 400 сл пирндина вливают в перемешнваемую суспензпю комплекса хромовый ангидрид - -пиридин (приготовленную из 40 г хромового ангидрида и 400 сл пирпдина) прн комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 час смесь выливают в 3,2 л воды, Продукт экстрагируют бензолом, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха под вакуумом. Осгаток кристаллизуют пз этплацетата и получают 12,75 г оксо-дносгенина (11 а), плавящегося при 220 - 222 С,б) Приготовляют окнсляющий раствор из 266 г хромового ангидрида, 230 слз концентрированной серной кислоты и 400 слз воды, и доводят водой обгций объем до 1 .г. 14 с,цз этого окисляющего раствора добавляют к 20 г рускогениня, размешпваемого в 2,4 л ацетона при - 15 С. Через 90 сек добавляют 20 с,и ЗОф,-ного водного раствора бнсульфита натрия, затем после 1 О лин перемешивания раствор 3 г трехводного яцетата натрия в 30 сл" воды, Концентрируют под вакуумом до 400 сл. и медленно выливают в 2 л воды. Осадок огфильтровывают, промыва;от водон, сушат кристаллпзуют из ацетона. Получают 10,16 г (11 б), плавящегося при 218 - 224 С.П ример 2, Лцетят 3-рускогениня (111 а), исходя из ру ско ген и на (Еа). Нагревают при 60 С в течение 18 час .смесь из 140 г рускогенина, 3,36 л уксусной кислоты и 560 л уксусного ангидрида, затем выпаривают досуха под вакуумом. Кристаллический осадок промывают 1 л эфира, в котором ацетатру скогенина малорастворим. После фильтрования, промывки эфиром и сушки получают первую фракцию в 49 г с точкой плавления 228 в 2 С,Остаток, полученный испарением промывного эфира первой промывки, перемешивают с 460 слз кипящей окиси изопропила, в течение 1 час. Горячую суспензию фильтруют и нера. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО 65 створимую часть промывают 100 слЛ окиси изопропила. После сушки получают вторую фракцию продукта в 7,5 г, плавящуюся при 229 - 231 С. Омыление калийной спиртовой щелочью остатка от испарения окиси изопропила, служившего для очистки этой второй фракции, позволяет извлечь 67 г рускогенппа, плавящегося при 198 - 202 С.П р и м е р 3. Л ц е т а тн е о р у с к о г еи и н а (111 б), и с х о д я и з и е о р у с к о г ен ина (1 б). Проведя опыт так же, как в слуцае рускогенина, нз 140 г неорускогенина получают 57 г ацетатапеорускогенина, плавящегося при 240 - 245 С, 11 А г ацетатанеорускогенина (2-я фракция, перекристаллизованная пз азопропанола), плавящегося при 240 в 2 С, 75 г неорускогенина (рекуперированного омылением остатка от выпаривания маточных растворов 2-й фракции), плавя щегося прн 192 - 200"С.Пример 4. Лцетатоксо-диосгенина (17 а), исходя нз (11 а). Перемешивают в тецение ночи смесь из 12,75 г продукта (11 а), 51 сл з пиридина и 19 сиз уксусного ангидрида, Затем раствор нагревают в течение 15 лиь на водяной бане и выливают в 500 сл водьь Осадок отфильтровывают, промывают сушат. Получают 14 г продукта (ЕУа), плавящегося при 192 - 194 СП р имер 5. Л цетат 3 оксо-диосгенина (11 а), исходя пз (11 а). Обрабатывают 34 г ацетатарускогенина (растворенного и 4,59 л ацетона), 20 4 слс окисл юшего раствора (приготовленного как в случае 1,б) при температуре от 13 до 15 С, перемешивая под азотом в течение 4 лсия. Затем добавляют 4,59 л воды и пеоемешивают еще 1 час прн 00 С. Осадок отфильтровывают, промываю г 50-ным ацетоном и сушат. Получают 32,2 г ацетатаоксо-диосгсниня, плавяцнегося прп 192 - 191 "С.П р и мер 6. Лцетатоксо-Л 2 д- д е г и д р о д и о с г е н и н а (ЕЪб), н с х о д я и з (11 б). Обрабатывают 25 г ацетатанеорускоенина (растворенного в 3,375,г ацетона) при 15 С, перемешивая под азотом, 15 сл окисляющего раствора (приготовленпого по примеру 1 б). "1 ерез 4 лин дооавляют 3,375 л воды, перемешивают еще 15 лия, отфильтровывают/ ооразовавшийся осадок, промывают дО /-ным ацетоном и слшат. Е 1 ол,чают 22,3 г ацетатаоксо-Л-д - -дегпдродиосгенина, плавящегося при 228 - 232"С.При м ер .7, Метил-гидрокси-диос ге н и н (Ча), исходя из (11 а). Добавляют 16,96 г оксо-диосгенина (растворенного в 400 сл безводного бензола) к эфирному раствору мягниййодметила (приготовленного, исходя нз 40 г магния, 130 г йодистого метила в 760 слз безводного эфира). Выдерживают при 45 в 470 в течение 7 суток, затем медленно вают в одной раствор из 360 г хлористого аммония в 1,9 л ледяной воды. Органический слой отделяют и водный слой снова извлекают эфиром, Все органические экстракты цромывяот ВОДОЙ, сушат ц Выпдривя 10 т досуха. Остаток растворяют в 150 слз бензола и хроматографцруот ца 400 г флоризила. Метил-гцдроксц-диосгенин элюируют смесью бензол - -э 1)цр (1:1) и получают после упарцванця растворителя 13,4 г продукта ,(Ча), плавящегося при 200 С,П р и мер 8. Метил-гидро ксц-диосгеццн (1 а), исходя из (Жд). Пркготовлгпот раствор магниййодметцла цз 2,9 г агния, 17 г йодистого метила и 225 с,)безводного эфира, к нему медленно прцбдвг)Пот, поддерживая легкое кипение, раствор из 9,5 г продукта (Ъа) В 500 сл) тетрагидрофурана, В течение цаса, Эфр отгоняют, добавляя в это Время тетрдгцдрофуран до тех пор, пока температура це поднимется до 63 С. Затем отгоцк пр:крагцают ц кипятят с обратны) холодилником В течеИс 15 ча К с)спе:1 зци добдвляОт 400 сл Водного 20"-НОГО р 2 стВО)д ХЛОРИСТОГО ЗММОПИЯ И, ОТДЕЛЯЯ ООЫЧНЬ 1 М 00- разом, получают 5,г метил-гидрокси-диосгешца, плавящегося при 195 - 205 С. После кристаллизации из водного метанола получают 4.35 г метцл-гидрокси-дцосгецпна (Ъа), пла Вяв;егося при 215 - 216"С.П ) имер 9. Метил-гидроксц- Л 2) " -дегидродцосгециц (Ъб), исхо- Д я и з (11 б), Прцготовляот раствор магциЙ- йодметила пз 3,86 г магния, 24,85 г йодистого метил 2 в 226 см" безВодноГО эфпрз ц к нему медленнодобавляют раствор из 10 г яцетатаоксо-Л" -дегидродиосгенина (ЕЪб) в 350 си безводного бензола. кипятят с обратным холодильником 3 час, перемешивают еще 15 час при комнатной температуре и добавляют 500 сд 15 О-ного водного раствора хлористого аммония.После обычной обработки хроматографируют сырой продукт (в бензольном растворе) на 95 г глинозема (активность - 1); после элюцрования 380 с,) бензола менее богатой ацегоновой фракции колонку с окисью алюминия элюируют 950 с,з этанола. Спиртовой элюат затем упаривают досуха под ьдкуумом ц остаток перекристаллизовывают из окиси изопропила с 10 О метанола. Получают 3,55 г метил-Гидрокси-Л)) -деГидродиосГенцна (Ъб), плавящегося при 168 - 176 С. Чистый продукт, полученный перекристаллизацией из этилацетзта, плавится при 192 в 1 С.П р имер 10. Метил-а цето кси-гидрокси":-Оксо-прегнадиен,16 (И), и сх од я и з (Ча). Кипятят с обратным холодильником в течение 2 Й час смесь, состоящую из 15 г метил-гидрокси-диосгеница (Ъ 2), 4,5 г хлоргидрата моцометиламина, 12 сл пиридина и 44 с)з уксусного ангидрида. Зятем раствор выливают в ледяную воду и после стояния в течение 2 час экстрагируют эфиром. Экстракт последовательно промывают 1 Оо- цой соляной кислотой, водой, 5 О-ным водным раствором бикарбоната натрия, снова водой и испаряют эфир. Получают 18 г густого масла. Это масло растворяют в 300 сл) уксусной кислоты ц прц 20 С добавляют прц персмешцван Оксля 0 ццц пдство), состявлеццыи цз 9 г хромового ангцдрцдя, 15 сл ьоды и 60 сл- уксусной кислоты, Перемешивают в течение 5 5 лн, добавляют 150 сл этдцолд ц перемеНцвдют еще 1 час. Затс: Ноццецтрцруют до малого объема, рдзбдвляют 150 сл" этдцолз ц вылцвзОт в 300 с,) Воды. Суспецзц 0 эстр 1- гцруот эрцром, экстракт промывают Водой до си0 сйтряльОстц и ксц Исптрируют, что даст16,8 г масла, которое рдстворяот В 450 сл) третичного бутанола, ц пег)емешцвак)т рдство) црц ооычцоц тс)ппердтуре в тсчеццс 16 час с раствором цз 2 г поташа В Зо с,д ВОДЫ, Эк стряГцр) 1 От эфиром. После упдрцВЯ 51 экстргктз Олу ЯОт Г.4 г продукта Л) в виде,",1;1 С;1 а.П р и м с р 11. М е т и л-2 ц е т о к с и-г и др 0 к с и-0 к с 00 и 0 с Г ц д, е Н,1611), 20сходя цз 3-2 цста та )21.гдгрс,20 с ООр,:тць) колод,льнцкогн вчен 1 с 2 ) час с)ссь 3 10,3 г зцетдГЯмегцл-гцдро,сцдосгсцццд, 3,43 г хлоргцдрдта мОноь:етцл 2" нз, 10,3 с. ОезВОднОГО цпр 1- 25 дина;: 20,6 сл) уксусного дцгдрцдд (темцсрдтря Г)дцц;60 С) " ста)р ВВ 1 ливдот В. Во;ы ц экстра Тпруот э)Н 1)ом. ООГдццчсскцй слой последовательно промываот 4-ной соляоп кцслотой, ВодОЙ, 10)д-ных Водны) раств 0 ром 30 бцкярбоцят 2 12 лця, зятем ВОЛОЙ, Пос,е с; шкцняд сульфатом натрия эфир испаряют ц получглот 12.2 г ткслтого густого масла. Это масло раствсргпот в 85 Гл" уксусной кислоты ц добавляют прц перемешцваццц растьор цз 3,59 г 55 хрох 10 ВОГО ЯНГцдрд 1 В 2 с ) ксусноц кцслГ)- ты. Перемсшгвают В течецпе 90 ля, затем добдьляют 54 сл) метанола. После 15 час стояния прц комнатной. темперглуре упарцваот дос хд под ) мсцьшенцым ддвлсццем 40 (20 лл рт. ст.). Остато; смывают 100 с. этднола с 90 с 1 Вод, и суспензц 0 экстрЯГцруот Окисью цзопро 1 цлд. Экстракт последОВятельцо прохывяот ВОДОЙ, 10 ,-ьм Водны 1 рдсг- ВорОМ бццар 00 атя КЗЛця, С 1 ОВЯ ВодоЙ. ПОСЛЕ 45 сушки сульфатом натрия уцарцьают досуха цпол)210 т 10,0 г д;орЧ)НОГО желтого продктд.ГЕродукт растворяют в 250 сл" дцоксяца ипосле добди;и 10 г цотдшд, раствореццого ц 24 с: Воды, нагревают с Оордтцы) хо,.Одц;ь Инком под азото) г течецце 2 час. После охлдгкдецця растворцтель выпаривают под давлением 20 л. Рт. ст.; подде)живая ООъем постоянным добавлением воды, полу яот масло, которое экстрзГН)уют эфиром.,5 кстрдкт по следователы 0 ромИ)аОт 4",-ОЙ соляноЙ кислотой, водой, 100,-цым воды) раствором бцкя)боцата калия и Опять водой. После с,цкц сульрзтом натрия ц испарения эфира, масля- цистыЙ продукт хромятогрзфцр) ОТ ця 60 кагеле. Элюировацие колонны смесью бе- зол - этилацетат (1: 1) дает 1,98 г продукта 1),который после перекрцсталлцзаццц смеси бензол - гексан цлавцтся прц 186 в 1 С.П р име р 12. Метил-а цетокс ц-г цд р о к с и-о к с о-и р е г н а д ц е н,16 (Л), 16047045 5 О 55 бО 65 исходя и з 3-а ц е т а т а (Уб) . Работая, как описано в примсре 11, но исходя из 20 г ацетатаметил-гцдроксц-Л 25 Р 7 -дегидродиосгенина, получают 3,97 г продукта (И), плавящегося при 183 в 1 С.П р и м е р 13, М ет ил-а цсто кс и-г и дрокси-За-оксо-э по кс иа, 17 а-прегнен(И 1), исходя из (И). Раствор цз 9,4 г сырого продукта (И), приготовленного как описано в примеое 10, в 150 слг метанола охлакдают до 8"С и добавляют 12 слй соды (4 н.) и 24 с.цз 33%-ной перекиси водорода, выдерживают при +4 С в течение 4 час, затем добавляют 2 слз уксусной кислоты и выливают в 600 сл 3 33%-ного водного раствора хлористого натрия. Экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и упаривают досуха. Получают 9,5 г продукта (И 1) в виде масла.П р ц м е р 14. М е т и л-д и а ц е т о к с и,3(- оксо-эyоксиа, 17 а-ирегнен(И 11), и с х о д я н з (И 1), Ацетилируют 9,5 г продукта (И 1), 10 смл уксусного ангидрида и 25 с,цг пиридица при комнатной температуре в течение цочн. Затем раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацстатом. После испарения растворителя остаток (9,7 г) извлекают 25 слг метанола. Получают 2,75 г сырого продукта (И 11), плавящегося при 155 - - 175 С, После перекристаллизациц из метанола точка пл. 173 - 177"С, После хроматографирования маточных растворов на флоризиле и элюировани бензолом получают вторую фракцию в 1,5 г, плавящуюся прн 174 - 177 С.П р име р 5. Метил-диоксо-З, 20- эпоксиа, 17 а-прегнадиец,4 (1 Х), и с х о д я и з (И 11) . Кипятят с обратным холодильником 1 час раствор, содержащий 0,81 г продукта (И 11) в 25 сл метанола с добагкойг бикарбоната калия, растворенного в 5 сл воды. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После испарения растворителя получают сырое соединение (И 1), которое растворяют в 30 слР ацетона, охлаждают до минус 10 С и при перемешивании обрабатывают 0,8 сл: окисляющего раствора, приготовленного, как описано в примере 1 б.Через 15 мин добавляют раствор бцсульфцта натрия, затем извлекают смесь хлористым метиленом. После испарения растворителя остаток растворяют в 20 сдз метанола ц после добавки 0,8 г поташа, растворенного в 1 с,цл воды, кипятят 5 мин в атмосфере азота. Нейтрализуют уксусной кислотои, концентрируют до малого обьема, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, испаряют растворитель и остаток хроматографируют на флоризиле, Элюируют бензолом, элюат упаривают досуха, остаток кристаллизиоуют цз смсси ацетон - эфир и получают 0,4 г продукта (1 Х), плавящегося при 208 - 210 С.П р и м е р 16. М е т и л-д и а ц е т о к с и,33- оксо-гидро ксиа-п р е гиен (Х), и с х о д я и з (И 11), В раствор из 2,5 г ме 5 ю 15 20 25 зо 35 40 тил-диацетокси,3 р-оксо-эпокси- ба, 17 ипрегцена(И 11) в 12 сл 3 уксусной кислоты по каплям вводят прн 5"С 4 слез уксусной кислоты, насыщенной бромистоводородной кислотой (32%). Перемешивают в течение 45 лиг при комнатной температуре, затем медленно вливают в 200 слгл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального содержания и сушат под вакуумом при комцатнои температуре.Бромгидрин продукта растворяют в 60 сл диоксаца и гидрируют (при комнатной температуре и атмосферном давлении) в присутствии 0,75 г палладня на угле и 2,5 сл безводного триэтиламина, По окончании гидрироваци отфильтровывают катализатор и раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой до нейтральности и упаривают досуха. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон - петролейный эфир и получают 2 г продукта (Х), плавящегося при 170 - 174 С,П р и м е р 17. М е т и л-т р и а и е т о к с и,38- 17 и-о к с о-и р е г н е н(Х 1, К" = Ас), исходя из (Х). Нагревают при 100 Свтечение одного часа смесь, содержащую 2 г продукта (Х), 6 см 3 уксусного ангидрида и 50 яг паратолуолсульфоновой кислоты. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду и стероцд экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 100/,-ным бикарбонатом натрия, затем водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 слав бензола и хроматографируют на 50 г пороцпса флоризил (крупностью 30 - 60 мсш), Элюированные бензолом фракции и смесь бецзол - эфир (9:1) упаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 0,9 г продукта (Х 1, К" =- Ас), плавящегося при 183 в 85"С. 1 р и м е р 1 Ь. Метил-гид роксиидегид ро,2-п р о гестеро и (Х 1 Ъ), исход я и 3 (Х 1, К"=Ас). Смесь цз 0,9 г продукта (Х 1, К" = Ас), растворенного в 25 см 3 метанола, и 0,9 г бикарбоната калия,растворенногов 5 с,ц 3 воды, кипятят в течение 1 час. После охлакдения и нейтрализации уксусной кислотой концентрируют до 1 О сл 3, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водойи упаривают досуха. Остаток (Х 11, К" = Ас) растворяют ь 30 с,цз ацетона и охлакдают до - 10 С, Добавляют 0,9 сл:з окисляющсго раствора (приготовленцого, как указано Б примере 1 б) и в течение 15 лин поддерживают цри - 10 С. Избыток хромовой кислоты сцикают раствором бисульфита натрия, все разбавляют водой ц продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой и упарцвают. Остаток метил-диацетокси, 17 идиоксо,2-нрегнен(Х 11, К" = Ас) раствор- ют в 20 слгл метанола, добавляют 0,8 г поташа, растворенного в 1 слг воды, и кипятят 5 ин под атмосферой азота. Раствор цейтрализуюг уксусной кислотой, концентрируют под вакуумом, добавляют этилацетат, органическийраствор промывают водой и испаряют растворитель.Сырой остаток продукта (Х 1 Ъ) хроматографируют (в бензольном растворе) на 12 г флоризила, элюируют бензолом, содержащим от 10 до 25, эфира, и весь элюат упаривают кристаллизацией остатка из смеси ацетон - эфир или ацетон - пстролейный эфир. Получают 450 м,г чистого продукта (Х 1 Ъ), плавящегося при 220 - 224 С,П р и м е р 19. Ь е т и л-а ц е т о к с ицдиоксо-З, 20-пр егцадцец,4 (Х 1, К" = = Ас), и с х о д я и з (Х 111, К" = Ас) . К 0,28 г метил-диацетокси, 17 а-диоксо-З, 20-прегнеца(Х 111, К" =- Ас), растворенного в 25 слс этанола, добавляют 2,5 слд и. серной кислоты ц нагревают в течение 5 лин. Затем добавляют 5 г ацетата калия и концентрируют под вакуумом до 10 слц, добавляют воды и отфильтровываот осадок, который затем промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 95 иг продукта (ХЪ", К"= =Ас), плавящегося прц 196 - 198"С, максимум поглощения в УФ-области при 2510 А" (в 95 Ч-цом этацоле в =- 2400).Пр ц м е р 20. Т р и гидро к сир, 33, 20 рпрегцен(ХИ). К суспензии из 52,4 г алюмогидрида лития в 1,57 л тетрагцдрофурана добавляют при комнатной темпера- гуре 65,5 г дцацетоксц-(3,38-оксо-прсгнена(ХИ 1), растворенного в 655 слЛ тетрагидрофурана. После добавления в течение 70 лаан смесь кипятят в течение 2 час. После обычной обработки сырой продукт кристаллизируют из водного метанола. Получают 37,5 г продукта (ХИ), плавящегося прц 259 - 261"С.П р им е р 21. Гидро к си-р-ди а цетокси-Зр, 20-п реги ец(ХИ 11), исходя из (ХИ), К раствору из 68,5 г продукта (ХИ) в 822 сл- уксусной кислоты добавляют 274 слз уксусного ангидрида ц нагревают прц 60 С в течение 3 час, после чего оставляют при комнатной температуре ца 8 час. Упарцвают под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в эфире, промывают 1 О-ным водным раствором бикарбоната калия и супат над сульфатом натрия. После испарения растворителя осадок извлекают бензолэтилацетатом, перемешивают в течение 15 час с глиноземом, затем суспецзию отфильтровывают. Растворители удаляют цод вакуумом и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 43 г продукта (ХИ 11), плавящегося прп 140 - 150 С. После перекристаллцзации из смеси гексан - этилацетат получают 26,5 г чистого продукта (ХЪ 111) . плавящегося црц 158 - 60 С,П р и м е р 22. О к с о--д и а ц е т о к с и, 20(3-п регион(Х 1 Х), исходя цз (ХИ 11. К 26,5 г продукта ХИ 11, растворенного в 3,57 л ацетона, добавляют за 10 лин 17,4 с,и окисляющего раствора, приготовленного согласно примеру 1 б, перемешивая прц + 15 С под атмосферой азота еще в течение 4 л,ин, затем смесь вливают в 17,9 л воды, переме. шцвают в течение ночи црц комнатной температуре, отфильтровывают осадок и промывают водой. Сырой продукт высушивают и крцсталлизуют цз окиси изопропила, получая16,8 г чистого продукта (Х 1 Х), кипящего при10 в 1 С,П р имер 23. Мстил-тр игцдроксц 1, ЗД, 20 р-прегнен(ХХ), исходя цз(Х 1 Х). К раствору магниййодметцла (приготовленного, исходя цз 0,8 г магния,63 гйодистого метила и 0,9 г безводного эфира) медленно добавляют, поддерживая кипение, 18,6 гпродукта (Х 1 Х), растворенного в 1,08 л тетрагидрофурана. Добавление длится 1 час. Затем эфир отгоняют прц одновременном добавлении тетрагидрофурана до достижения внутренней температуры 63 С. Кипение поддерживают еще 15 час и разлагают 1,2,г 257-ноговодного раствора хлористого аммония. После20 экстрагирования, испарения растворителя икристаллизации сырого продукта цз этцлацетата получают 10 г продукта (ХХ), плавящегося прц 213 в 4=С,П риме р 24. Метил-дегцдроксц,25 ЗД-оксо-п р е г цен(ХХ 1), исходя из(ХХ). Раствор цз 2,1 г продукта (ХХ) в 283 слцацетона обрабатывают 3,25 слц окцсляющегораствора, приготовленного, согласно примеру1 б, перемешивая прц +15"С под атмосферо30 азота 4,цин и вылцвают в 1,4 л воды. Охлаждают в холодильнике в течение 2 час, осадокотфильтровывают, промывают водой ц сушат.Получают 0,72 г продукта (ХХ 1), плавящегосяпри 180 в 85=С. Путем концентрации маточ 35 ных растворов и экстрагцрованця эфиром получают вторую фракцию (0,28 г) продукта(ХХ 1), плавящегося прц 185 - 188 С.При мер 25 стцл-гцдроксц-дцоксо-З, 20-пре гиен(ХХ 11), исходя цз40 (ХХ 1), Растворяют 0,72 г продукта (ХХ 1) в97 сл ацетона ц обрабатывают, как описанов примере 24, 0,5 слц окцсляющего раствора,приготовленного по примеру 1 б. Получают0,41 г продукта (ХХ 11), плавящегося прп45 188 в 1"С. Путем перекрцсталлцзаццц цзметанола точка плавления повышается до202 в 2"С.П р и м е р 26. Л с т ц л--г и д р о и с ии р о г е с т е р о н ,ХХ 111), н с х о д я и з (ХХ 11) .50 Кипятят в течение 1 час смесь, состоящую цз0,28 г продукта (ХХ 11), 12 сиз метанола цсл н. серной кислоты. После Охлаькденцяосадок отфцльтровыгают ц сушат. Получают0,17продукта (ХХ 111), плавящегося прц55 178 - 82 С. После перекрцсталлцзаццц пзэтцлацетата точка плавления повышается до188-С.Пример 27. М е т и л-а ц с т О к с и-г и др о ксл-о к со-п реги си(ХХ 1 Ъ), ц с 60 ходя цз (И). Гцдрцруют при комнатной температуре ц атмосферном давлении 2,25 г метил-ацетокси -1-гцдроксц-оксо-прегпадцеца,16 (И), приготовленного согласно прц.меру 11, в 112 сл этцлацетата в присутствии65 2,25 г 3"-цого палладцевого катализатора наугле. После присоединения 1 молекулы водорода гидрирование останавливают, катализатор отфильтровывают и раствор упаривают досуха под вакуумом. После кристаллизации остатка из окиси изопропила получают 2,02 г продукта (ХХ 7), плавящегося при 189 - 190 С.П р и м е р 28. М е т и л-2 ц е т о к с и-д иокси-З, 20-прегнен(ХХЧ), исходя из (ХХЧ). Под атмосферой азота обрабатывают цри - 10 С 0,5 г продукта (ХХ/), растворенного в 21 с,гав ацетона, 0,63 слг" окцслягощего раствора, приготовленного как в примере 1 б. Перемсшцвание при - ОС продолжают в течение 15 лгсгн, затем добавлягот 2,5 слг: мет- цола и разбавляют 100 слгз воды, После отфильтровывания осадка, промывкц водой и сушки получают 0,41 г сырого продукта (ХХЧ), плавящегося при 170 - 174 С,П р и м е р 29. М е т и л-а ц е т о к с и- - црогестерон (ХХИ),исходя из (ХХ 11), Растьор цз 0,5 г сырого продукта ХХ 7 в 39 слг: метанола 2,37 слгл и. серной кислоты ц 7,73 слг ВОды ц 2 ГрсВ 21 от с Ооратиым холодилы 1 икомтечение 1 час. Метанол испаряют под вакуумом, полученное масло экстрагцругот этилацеттом, экстракт промыв 10 10",-цым Годным расВором бикарооната кали 51, затем ВОДОЙ и сушат сульфатом патрц 51. Растворцтел испаояют н 2 ВОДЯНОЙ бане и Ост 10 щессЯ масло хромс 1 тОГр 2 фиру 10 т на сцлцкГеле. Г 1 утсм ЭЛЮИроваНИ 51 бЕКЗОЛОМ С 25% ЭТИЛгНЕТтс получают О,05 г чистого продукта (ХХ 1/1), плавящегося прц 136 - 138 С.П р име р 30. Метилде гидро, ,- црогсстерон (ХХЛ 1), исходя цз (ХХ). 1( кипящему раствору из 1,5 г продукта (ХХ) В 33 слггг метанола добавляют 1,32 г ИОт 2 ша, рыствозсе 1 нОГО В 1,65 слга ВОды. (ИИ 51- тят с обратным холодильником 5 1 гин, охлаждают до ИОмнытпой теыпсратуры, нейтрализуют 1,44 слга уксусной кислоты и добагляют 21 слгг воды, Ссадок отсрильтровывают, промывают метанолом с 40:/5 ВОДВ 1 ц с,шат. Получают 0,805 г продукта (ХХЫ 1), плавящегося (после кристаллизации пз метанола с 205/О Воды) при 147 - 148-С, снова засгываюцего и вновь плавящегося при 177 - 178"С.Пример 3 . А ц е т а тм е т и л-г ц дрокси-диосгенин а (ХХЪ 111), исходя из (1 а). Нагревают на Водяной бане В течение 1 час раствор из 4,1 г продукты (га) в 8 слгз пцридина и 4 слг 5 уксусного ангидрида, После охлаждения раствор вылиьают в 120 слг" ледяной воды. После отфильтроВания осадка, промывки Водой и сушки получагот 4,25 г продукта (ХХЛ 11), плавящегося цри 185 - 190 С. После перекристаллизации цз этанола продукт плавится цри 197 в 1 С.П р ц м е р 32, А не татм ет ил-гид р ок с ц-Л 2 д 271 -д е г и д р о д и о с г е н ц н а (ХХ 1 Х), ц с х од я из (/б), Нагревают на водяной бане в течение 1 час раствор из 4 г продукта (Ъб) г 36 слг 11 пиридина и 24 сл 1 З уксусного анп дрида. После охлаждения раствор выливают в 300 слг Ледяноц воды, осадок отфильтС со 30 35 4 О 4 г 50 55 ьо 65 ровывают, промывают водок ц сушат. После перекристаллизацци из этанола получают 2,85 г продукта (ХХ 1 Х), плавящегося цри 222 - 226 С.Пр имер 33. Ацетатметилен-диосгенина (ХХХ), исходя из (ХХЫ 1).В раствор из 10 г продукта ХОс 1 и 170 слга пиридина приливают по каплям црц 0 С 6 слга хлористого тцонцла, Перемешггвают 15 лгин цри 0"С и затем Выливают в 900 слг" ледяной воды. Отф 11 льтровывают осадок, который после промывки водой, сушки и кристаллизации 513 этанола, затем из пзопропанола дает 4,37 г продукта (ХХХ), плавящегося прц 156-С.При мер 3. Ацетатметцлец- Л г 2 -дегцдр одно сгенцна (ХХХ 1), исходя и з (ХХ 1 Х). В раствор цз 11,5 г продукта (ХХ 1 Х) в 195 слг" Гшридина приливают по каплям при 0 С 6,9 слг" хлорцстого тионила. Пеоемешцвают еще 15 гиин црц О=С ц затем выливают в 1 г ледяной воды. После отфильтровыванця, промывки водой, сушки и церекристаллизациц из этанола осадок дает 9.,6 г продукта (ХХХ 1), плавящегося п 5 И 14 -- 145 С. Ч;стый продукт, полученный повтор 11 ьЫи крист 2;1 лцзациями ИЗ э 1 анол 2, пл 2 вцтся цри 180 - 187 С,Г р и.гс р 35. Ацетатмстил-дно сгенина (ХХХП), исходя цз (ХХХ). Гцдрцруют (црц атмосферном давлении и комнатной температуре) 2 г продукта ХХХ) В 225 слг 1 этанола в присутствии 1,5 г 5%-ного цалладиевого катализатора на угле. После присоединен;1 я одной молекулы водорода на молекулу продукта (ХХ.) гцдрцрованце прекращают, катализатор отфцльтроьывают, растВор цариют досуха под ВакугмОЫ. После повторных церскристаллцзаццй Остатка цз этацо; а цолуча от 0,4 г продукта (ХХХП), плавящегося при 146 - 148 С.П р и., е р 36 нет атм ет ил ец- 5 и 0 Г с н и и (ХХХП), ц с х 0 Д Я и 3 (ХХХ 1). Гцдрируют (под атмосферным дав,гсццсм и црц коми 1 Ноц темГортуре) 5,7 г продгкта (ХХХ 1) в 635 сс 11 этаиола и прггсутствиц 5,7 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле. ПОС,с пзцсос,1 инсцця 2 молскул ВОдород 2 Гцдрцровыцце 1 рекрагцакгг. 1(ытглизатор отфцль- ТРОВЬЦ 1210 Т, РсСТВОР У 12 РЦВ 2 ОТ;ОСУХ 2 Г 1 ОД Вакуумом, остаток псоскрцсталлизоцывагот цз цзоцроцыцола ц получют 2,81 г продукта (ХХХП), плавя 1 цсгося црц 181 - 183"С.П р ц м е р 37, М с т ц л- г ц д р о к с ц-0 ксо-црсгндисц,16 (ХХХ 17), исходя из ХХХП 1). Нагреваот с обратным холодильником в течение 2/; час смесь цз 7,13 г продукта (ХХХ 111), 2,38 г хлоргцдрата метиламцна, 7,13 г пцрцдцна ц 14,26 слг 51 уксусного ангидрида. Раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промни акт нормальной соляной кислотой, водой и 10,"-цым водным раствором бикарбоната калия ц, наконец, водой. После сушки и испарения эфира, получают 7,3 г коричневого аморфного продукта, Этот сырой продукт (ра5 Г 1 редм ет изо бретени я Способ получения стероидов общих формул:( - Н) - ОК;5 К - радикал ациклнческпй огпроизводного и из:пей жирной кислоты;Й - ацикличес 1 ий радика,1, содержа 1 цийдо 9 атомов углерода, от производного али 0 фатичсской, ациклпческой или ароматическойкислоты, отлича 1 ощш 1 ся тем, что 1,3-дпоксогенин (такой, как рускогеьпш или неорускогенин) окпсляют в положении 1; полученнуютаким образом 1-оксогруппу вводят во взаи 5 модействие с металлическим производным мествореппый В 60 сл 1 з уксусной кислоты) обрабатывают при 15 С окисляющим раствором (2,56 г хромового ангидрида и 51 с.51 90)О- ной уксусной кислоты). Перемешивают в течение 90 111 н и затем добавля 1 от 40 сл 1 мета. иола, и снова перемешивают в течение одного часа. Выпаривают досуха под вакуумом, остаток извлекают 100 сл 1 50 Я,-ного водного этапола и этот раствор экстрагируют окисью изо. пропила. Зкс 1 ракт промывают водой, затем 10 10%-ныл водным раствором бикарбоната ка лия и, наконец, водой. После сушки, испарения растворителя получают 7,5 г аморфного продукта.Зтот сырой продукт растворяют В 182 с. 15 диоксапа, дооавля 1 от раствор из 5,1 г поташ:1 в 102 с 1: воды, нагревают в течение 2 час при слабой дефлегмации. После охлаждения отгоняют под вакуумом диоксан, постепенно замещая его равным объемом воды. Отделяют оса док, промывают его водой, суи 1 ат и получают 43 г коричневого продукта (ХХХ 1 Ъ), который после очистки реактивом Жирара и последующей кристаллизации пз этанола дает чистый продукт (ХХХ 1 Ч), плавящийся прп 190 - 25 193 С.П р и м е р 38, И е т и л-Г 1 д р о к с и-Зр-О кс о-п р е г и е и(ХХХХХ), и с х о д я и з (ХХХ 1,). Гидрпруют (под атмосфернь 1 м давлением и комнатной темпера гуре) О,ЗО г про дукта (ХХХ 1 Ъ) В 30 с,г этплацетата в присутствии 5,-ного палладиевого катализатора на угле; теоретическое косичестно водорода присоединяется за 35 лан. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и 35 остаток перекристаллзовыва 1 от из этилацетата. Получают О,8 г продукта (ХХХХХ), плавящегося при 189 - 190" С.П ри мер 39. Метил-диоксо-З, 20- п реги ен(ХХХИ) исходя пз (ХХХХХ). 40 Обрабатывают при 45 С в атмосфере азота при перемешивании 80 5 яг продукта ХХХХХ, раствореного в 0,8 с ацетона, 0,06 с Окис.яОщеО раствора (ппиготОВ 1 енного, как описано в примереб). Перемешивают в те чеие 3 неЯ и разбав;15 ют 54 с.1 п ВОды. Пос.1 е отфпльтрования, промывки нодон и сушки осадка получают 60 1 г продукта (ХХХХХ) плавящегося при 175 - 17" С.Г 1 р и мер 40. Мети 1-1-и рогсстерон 5 (ХХХЧ 11), и с х о д я и з (ХХ:Ж 1) . Растворяют 65 мг сырого продукта (ХХЮ 1) В 1 Л с 1 з ветанола с добавкой одной капли 10%-ного водного раствора поташа, нагревают с обратным холодильником 5 лин, нейтралпзуОтод ной каплей уксусной кислоты и добавляют 1,4 сл 1 з воды. После отфильтровани 5 кристаллического осадка, промывки водой, сушки и перекристаллизацип из 20 э/-ного метанола получают 31 лг продукта (ХХХЛ 1), плавя щегося при 154 - 156"С.Полученные соединения характеризуются активностью и могут применяться для лечения первичной аменорреи, функциональной дисмепорреи, гипо- и олигоменорреи, беспло дия, меноррагии, преждевремепых родовболезни яичпиков.Заказ 512/5 Тираж 625 Формат бум. 60 Х 901/8 Объем 0,94 изд. л. Цена 5 коп. ЦИИИПИ Государственного коптета по делам изобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2 тана, причем 3-оксигруппа может быть в случае надобности ацилирована до или после окисления; полученный 1-метил,3-дигидрооксигенин в положении 3 ацилируют, затем дегпдратируют в 1-метилен-З-ацилоксигенип, после чего восстанавливают его в 1-метл- ацплокснпроизводное, которое путем деградации приводят к 1-метил-З-окси-5,16-прегнаднену, восстанавливаемому в соответству 1 ощпй 5-прегнеп путем каталитической идоогенизации с последующей трансформациеи в 1-метилпрогестерон путем окислительно-транзициопного процесса,2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что 1,3-диоксигенин (такой, как рускогенин или неорускогенин) после ацилирования гидроксильных групп деградируют; полученный 1,3- диацилокси-оксо,16-прегнадиен восстанавливают каталитически для последующего и ревр а щения в 1,3-дна цилокси-оксо-п регпен, восстанавливаемый в свою очередь в 1,3- 20-трпокси-прегнен, в котором подвергают последовательно селективному ацилировани 1 о 3-оксигруппу и 20-оксигруппу, затем окислению 1-оксигруппу для превращения этого соединения в 1-окси-З, 20-диацилокси-прегнен, после чего его конденсируют с металлическим производным метана, чтобы получить 1-метил, 3, 20-тригидрокси-прегнен, в который его преврацают окислением, дегидратацией, и изомеризацией переводят в 1-метил-Л 1-дегпдропрогсстерон.3, Способ по п, 1, отличающайся тем, что 1 метил, 3-1 оксигенин деградируют в 1-метил-ацилокси-З-окси-оксо,1 б-прегнадиеп, последовательно превращаемый в 1-метил- ацилокси-око 1-20-оксоби, 17 и-эпокси-преГнен окислением, нап 1)имер, пересыо водорода, затем в 1-метил, 3-диацилокси-оксо 1 би, 17 а-эпокси-прогнен, переводимый, всвою очередь, путем обработки бромистоводородной кислотой в бромгидрин, при каталитической гидрогенизации да 1 ощий 1-метил, 3- диацилокси-оксоа-окси-прегнен, кото рьш после ацилирования, селектпвного омылепия дает 1-метил-З-окси,17 а-дацилокси-оксо-прегнен; затем его превраща 1 от путем окисления и щелочной обработки в 1-метила-гидрокси-Л-дегидропрогестерон или 20 окисляют и кислотно обрабатывают в 1-метил 17 а-ацилокси-Л-дегидропрогестерон.4. Способ по п 1, отличающийся тем, что 1 метил -1-ацилокси-З-окси-оксо, 16-прегнадиен, полученный по п, 3 путем каталитиче ской гидрогенизации, переводят в 1-метилацилокси-З-окси, оксо-прегнен, который окислением и щелочной обработкой превращают в 1-метил-Л-дегидропрогестерон или окислением и кислотной обработкой в 1-ацил- ЗО окси-метилпрогестерон,