Способ получения флавон-7-оксиацетата низшего ал кила

САНИЕ СПИИЗОБРЕТЕН Ия Союз Советских С.оцивлистицеских,РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 17.Х 1,1971 ( 1715244/23-4) Приоритет 19.11.1971,20755 А/71, Итали Опубликовано 26.Х,1973. Бюллетень43 Дата опубликования описания 1.17.1974 М. Кл. С 07 с 1 7/34 Гасударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытийДК 547.814.5(088.8) Авторы изобретени ИностранцыБонола и Энрико Сиа(Швейцария) узеппе аявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАВОН-ОКСИАЦЕТАТА НИЗШЕГО АЛКИЛос,-сн Предлагается новый способ получения фла1-7-оксиацетата низшего алкила формулы где 1 - низший алкил. 10 Эти соединения обладают физиологической активностью.Известно несколько способов получения флавон-оксиацетата низшего алкила. Один из способов заключается в том, что резацето фепоп подвергают взаимодействию с бромацстатом, образующийся 3-окси-ацетилфеноксиацетат взаимодействием с бензоилхлоридом переводят в 3-бепзоилокси - 4 - ацетилфеноксиацстат, этот продукт - в 3-окси-(а-бепзо илацетил) феноксиацетат и затем - в 7-флавоноксиацетат, Этот способ проводят в 4 стадии, выход целевого продукта составляет 20% .Целью изобретения является упрощение технологии процесса и повышение выхода це левого продукта.Предлагаемый способ заключается в том, что проводят реакцию резацстофепона с хлорацетонитрилом, образующийся 2-окси-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом, на получившийся 1- (2-окси-цианметоксифенил) - 3 - фенил 1, 3 - пропанкетон действуют бензводным низшим алканолом, например этанолом, в присутствии неорганической кислоты и выделяют целевой продукт обычными приемами.Резацетофенон обрабатывают хлорацетонитрилом предпочтительно в среде летучего алифатического кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии щелочного карбоната, например КСОз, и катализатора, например К,1. Желательно использовать эквимолекулярныс количества реагентов, реакцию можно завершить в 2-часовой срок кипячением реакционной смеси с обратным холодильником.Таким образом, получают 2-окси-цианметоксиацетофенон (А), который затем обрабатывают бензоилхлоридом предпочтительно в эквимолекулярпом количестве в растворителя, сходного с растворителем, использованном на первом этапе, например в ацетоне, также в присутствии избытка щелочного карбоната, такого как К,СО,.Нагревая раствор с дефлегматором в течение 3 - 9 час, получают непосредственно 1-(2(рлпбпнэгтилакиаэппагп) 1 асадтп 6 ан 1; К 7,70. 60 окси-цианметоксифенил) -3-фенил - 1, 3 - пропандикетон (В) .Как вариант этот же самый промежуточный продукт можно получить преобразованием в присутствии гидроокиси калия 2-бензоилокси-цианметоксиацетофенона (С), который образуется в результате бензоилирования 2-окси-цианметогсиацетофенона (Л) бензоилхлоридом,в пиридине.Флавон-оксиацетат низшего алкила получают обработкой 1- (2-окси-цианметоксифенил) - 3 - фенил - 1,3 - пропандикетона (В) абсолютным этанолом, содержащем концентрированную неорганическую кислоту, такую как газообразный НС 1 или серная кислота. Реакцию предпочтительно осуществлять наП р и м е р 1. 2 - Окси-цианметоксиацетофенон (А).1,38 г безводного КзСОз и каталитическое 4 количество КЛ добавляют к раствору 1,52 г резацетофенона в 5 мл безводного ацетона. В течение 10 мин в сильно взбалтываемую и нагреваемую с дефлегматором смесь по капле вливают раствор 0,76 г хлорацетонитрила в 5 1,5 мл ацетона и затем еще раз взбалтывают с дефлегматором в течение 2 час. Смесь охлаждают, удаляют растворитель, остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром, Эфирный раствор промывают КазСОз, потом 5 водой, затем сушат (Иаз 804 и активированный уголь) и выпаривают, Остаток (1,67 г) кри сталлизуют из 50%-ного этанола, получают 1,5 г продукта, т. пл. 90 С.Найдено, %: С 62,67; Н 4,4С 1 оНзКОз.Вычислено, %: С 62,82; Н 4,75; К 7,33. П р и м е р 2. 2-Бензоилокси - 4 - цианметокацетофенон (В), 6греванием реакционного сосуда в ванне прн 90 в 1 С в течение 2 - 10 час. При этом происходит прежде всего циклизация соединения В в 7-цианметоксифлавон (В), сопровождающаяся преобразованием группы - СК в групп - СООС,Нз, Если выделить соединение О, оно оказывается идентичным 7-цианметоксифлавону, полученному реакцией 7-оксифлавопа с хлорацетонитрилом.2-окси - 4 - циапметоксиацетофенон, 2 - бензоилокси - 4 - цианметоксиацетофенон, 1- (2- окси - 4 - цианметоксифенил) - 3 - фенил - 1, 3- пропанднкетон и 7 - цианметоксифлавон являются новыми соединениями.Схема получения флавон - 7 - этилоксиацетата. 1,55 г бензоилхлорида при перемешивании по капле вливают в раствор 1,91 г 2-окси- цианметоксиацетофенопа в 5 мл безводного пиридина, Проходит экзотермическая реакция. Смесь оставляют на 30 мин, затем сливают в воду и подкисляют на холоде 1-1 С 1 (1: 1). Выделившийся продукт экстрагируют хлороформом, хлороформпый раствор промывают водой, разбавленной гидроокисью натрия, затем водой, сушат (Ма,504) и выпаривают. Перекристаллизацией из изопропапола остатка (2,75 г) получают 2,57 г чистого продукта, т. пл, 89 С.Найдено, %: С 68,97; Н 4,02; М 4,79.С пН а Х 0 4.Вычислено, %: С 69,17; Н 4,44; М 4,75.П р и м е р 3. 1- (2-Окси-цианметоксифенил)-3-фенил,3-пропандикетон (С),1. К раствору 2,95 г 2-бензонлокси-цианметоксиацетофенона в 15 мл безводного пири- дина, нагретому до 50 С, добавляют 1 г гидроокиси калия, быстро растертой в ступке под безводным бензолом, и смесь перемешивают в45 50 55 60 65 течение 15 мин при 50 С. В ечение этого времени образуется болыное количество желтого твердого вещества, Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и подкисляют 100 мл 10%-ной уксусной кислоты. Получают раствор, из которого после выдержки выкрис 1 аллизовывается продукт, последний отделяют, промывают водой и сушат теплым воздухом. Образуется 1,62 г практически чистого желтого твср ого вещества, т. пл, 97 - 100 С (хроматография в тоцком слое) . Перекристаллизацией из метанола получают 1,25 г продукта, т. пл. 00 С.2. В течение 9 час нагревают с дефлегматором при перемешивании 3,84 г 2-окси-цианметоксиацстофенона в 75 мл ацетона с 3,5 г бензоилхлорида и 10 г К,СОз, Смесь охлаждают, выливают в воду, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и кристаллизуют в метаноле, получают 3,8 г вещества, т. пл. 97 - 100 С.Найдено, %; С 68,87; Н 4,26; Х 4,74.С пН 131 04.Вычислено, %: С 69,17; Н 4,44; К 4,75. П р и м е р 4. 7-Цианметоксифлавон (В) .К раствору 2,38 г 7-оксифлавона в 10 мл диметилформамида добавлгнот 1,38 безводного К,СОз и каталитическос количество КЗ. Затем в смесь, перемешиваемую в кипящей водяной бане, по капле вливают 0,83 г хлорацетонитрила. По окончании добавки смесь перемешивают еще в течение 1 час в кипящей водяной бане, затем охлаждаю и выливают в воду (100 мл). Экстрагируют осадок в виде твердого вещества в метиленхлориде, экстракт промывают разбавленной гидроокисью натрия, потом водой, сушат (Ха 804) и выпаривают. Получают 2,22 г белого твердого вещества, т. пл. 182 - 183 С, идентифицируемого при хром атографировании в тонком слое, Продукт можно перекристаллизовывать из метанола.Найдено, %: С 73,80; Н 4,10; К 5,06.С 17 Н 1 ХОзВычислено, %: С 73,65; Н 4,00; К 5,05.П р и м с р 5. Флавон-этилоксиацетат.1. К суснсцзни 1,48 г 1-(2-окси-цианметоксифенил) - 3 - фенил,3-пропандикетона в 10 мл абсолютного этанола добавляют 3 мл концентрированной серной кислоты (д 1,84). Происходит выделение тепла. Твердое вещество растворяется и из этого раствора за несколько минут кристаллизуется белый продукт. Смесь подогревают с дефлегматором в течение 7 час в оане (130 С). Примерно через 20 мин твердое вещество переходит в раствор. К концу реакции смесь сливают в ледянуо воду и выдерживают в состоянии покоя в течениечас. Продукт экстрагируют эфиром ц эфирный раствор промывают МаСОз, потом водой, сушат (Ха 2804) и выпаривают. Получают 1,40 г продукта, (т. пл, 122 - 124 С), уже достаточно чистого для фармацевтических нужд. В результате кристаллизации из 50%5 1 О 15 го 25 30 35 40пого этанола ооразуется 1,30 г продукта (т. пл.123,5 - 124,5 С), идентифицированного прихроматографировании в тонком слое.2, В суспензию 1,48 г 1-(2-окси-цианметоксифенил) - 3 - фенил,3-пропандикетона всолютного этанола, подогреваемуюдо 90 С, пропускают струю сухого газооб азо С 1 в течение 2 час. Исходный продуктразсначала переходит в раствор, затем из этогораствора в осадок выпадает твердое вещество, которое вновь медленцо растворяется.К концу реакции раствор охлаждают, сливаютв воду и обрабатывают, как описано в пункте 1 этого примера. Выход неочищенного продукта 1,30 г, т, пл. 21 в 1 С, после перекристаллизации из 50% -ного этанола выходцирован при хроматографированин в тонкомслое.3. В суспснзию 2,77 г 7-цианметоксифлавона в 50 мл абсолютного этанола пропускаютструю сухого газообразного НС 1 в течение2 час, охлаждая ледяной водой и предохраняяот влаги, Массу выдерживают в течение ночи,затем осторожно обрабатывают водой (всего100 мл), поддерживая температуру ниже 10 Спутем охлаждения. Получают слегка мутныйраствор, из которого через несколько минутначинает выделяться хлопьевидное твердое вещество, Смесь выдерживают в течение 15 мин,затем экстрагируют эфиром. Эфирный растворпромывают Иа 2 СО затем водой, сушат(Ха,504) и выпаривают. Получают 2,90 гтвердого белого вещества, т, пл. 123 - 124 С.После перекристаллизации из 50%-ного этанола выделяют 2,60 г вещества, т. пл. 123,5 -124,5 С,Найдено, %: С 70,22; Н 5,15.Вычислено, %: С 70,36; Н 4,97.Предмет изобретения1. Способ получения флавон-оксиацетатанизшего алкила формулы ЛООС-СНО где Й - ниот гачаюиитехнологиилевого продвзаимодейсющийся 2-овергают реющийсяфенил,3-пдействию спример с эческой кис.обычными п шии алкил,кя тем, что, с целью упрощения пропесса и повышения выхода це. укта, резацетофенон подвергают твию с хлорацетонитрилом, образу. кси-цианметоксиацетофенон подкцци с бензоилхлоридом, получа. (2-окси-цианметоксифенил) - 3- ропандикетон подвергают взаимо- безводным низшим алкацолом, натанолом, в присутствии неорганиоты и выделяют целевой продукт риемами.404238 Составитель 3. Латыпова Редактор О. Кузнецова Корректор Н. Аук Техред Т. Миронова Заказ 65710 Изд172 Тираж 523 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугпская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что резацетофенон подвергают взаимодействию с хлорацетонитрилом в среде ацетона в присутствии карбоната калия и йодида калия,3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2-окси-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом в среде ацетона в присутствии карбоната калия.