Способ получения 9-окси-бензо( )-хинолинов

/ рЯ ЗОБРЕТЕНИЯ ПИСА й ТН где водород ацетил, водород водород мами уг алкилен углерод водород или ацетил-04 или метил,или алкил с 1-4ерода,кси с 1-7 атомамиаВнли Фенил,ИФотли единен аничес,И-БЕН де К им азанные Х-Ю ния 1или ацет розанию дороацет подвергав ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Майкл Росс Джонсон (08)го сч счЭ сф 1 М 1) о хдО фъ ее о х х о о о М х сФЮу Ф и х х х о х о о о.)Фъ хнх йЮ 1х хоФъ ххо охо 0 ГС) 4 мл о Ю л И) 1 о о-он соснз сосн, сосн, СОСН СОСН сосн,сосн,сосн,сосн,сосн,сосн МорфинсульфатЛевофенолтартрат Концентрация равна 10 М. Таблица 5 а НС 1 а НС 1а НС 1 а НС 1 а НС 1 а НС 1 а НС 1 а НС 1 с нс 1) 7 Та блица 6 ЛД,.а, мг/кг Подопытные Соединение 1 Соединение 2 Перрорально Интраперито- ниально 1 еррорально Интерапери- тониально 427 Не определено 147 347 210 231 Крысы Не определено Составитель Г.ЖуковаТемред И,Попович Корректор В,Бутяга Редактор Е.Папп Заказ 4029/59 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/51246894 1 О 15 2 О 25 эобретение относится к способуполучения новых 9-окси-бенэо(С)-хиналинам общей формулы где К - водород или ацетил,Й - ацетил,Е, - водород или метил,В - водорсд или алкил с -4 атомами углерода",Х - алкиленокси с 1-7 атомами уг.лерода;Ъ - водород или Фенил,пригодных для использования в качестве соединений, действуюших на центральную нервную систему (ЦНС), особенно н качестве аналы езирующих препаратов и транквилизаторов, в качестве препаратов, понижающих артериальное давление, препаратов для борьбыс глаукомой и н качестве диуретиков.Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающие ценными свойствами,П р и и е р 1. с 1,1-5,6,6 а, 7,10,10 а-гексагидро-гидрокси-метил-(2-гептилакси)бенэо(С)-хинолин(8 Н)-он.Суспензию д,2-5,6,6 а,7-тетрагидрэ-гидрокси-метил-(2-гептилоксн)бензо(С)-хинолин(8 Н)-она(1,0 г, 2,91 ммоль) в тетрагидроФуранэ (20 мл) но каплям добавляют черездополнительную воронку в интенсивноиеремеьтинаемый раствор лития (0,1 г)н жидком аммиаке (75 мл), перегнанный через таблетки гидроокиси калия),Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают 10 мин и затем твердый хлористый амманий добавляют для уничтожения синего цвета. Избьггачному количеству амия дают оэможостьпариться и остаток выгружают в воду(100 мл) и этилацетат (50 мл). Слойэтилацетата выделяют и годную Фазуэкстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл),Соединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат (ИМБО) и конценгрируют при пониженном давлениидо получения коричневога полужидкого гродукгз (1,85 г). Тщательное растирание золутнердого продукта в смеси пентал/эфир (1:1) приводит к получению св тло-коричневого твердого вещества (0,884 г), т, пл, 130-138 С . Вышеуказанную процедуру повторяют, используя 184 г (5,36 ммоль) бензо(С)-хинолин-он реагента, 0,184 г лития 40 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидроФурана. Остаток (2, г)., останшиися после выпаривания аммония растворяют н бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с силикагелем (280 г), Колонку промывают объемом дегазированного бензола равным объему колонки. и затем 1700 мл дегазиронанной смеси бензол/эфир (9:1). Продолжение элюирования (1100 мл) приводит к получению ярко-краснаго элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого с.аединения (580 мг) при пониженном давлении и растирании н смеси бензол/эфир (11, и получают 370 мг твердого соединения, т.пл .154 г56 С. Его хранят в атмосфере азота и н темноте, Выделенное вещест:за представляет собой смесь цяс - и транс-изомеров соединения, ,указанногол заглавии, ш/е - 345 (п 1/. Н Ягйь Т 1 С%.,)0 ь 1 н/ ) Д, (7., 1. ф -у.н4 85С.С 1:7.49 (н, иерем. ОН) 5,675 855,93 (д т .= 2 НЕ, 2 Н пслн. ароматич,водороды н смеси цистранс 0901,7, ЗНр концевые СН ), 1 цс,"4,-ФЗ (мростальнье Н) ДД,6.6 а 7,.10, - Оа" Гексагидро-ацетокси-(2-гептилокси) -бензо(С)-хинолин-(ЗН) -он,Раствор 4,1-5,6,6 п,7-тетрагидро- -окси-З-(2-гептилокси)-бензо(С,:-хинолин(8 Н)-она (9,0 г) в терагицрофуране ( 100 мл) добавляют по каплям к бь.стра перемешинаемому раствору лития (01 г) н жидком аммиаке (750 мл), Во время прикапывания добавляют дополнительно 0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета,Сме:ь перемешивают 10 мин, и затем синий обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония, Избыточному амь 1 онию дают воэможность иарт, з остато помещают н смесь воды и этилацегата, Органический слой отделяют н нод 1 гую Фазу днажць зкстраги. руют этязацетатом, Соединенныс экстнак Гь 1 и ромынаит надай соленым раст.3 1246вором, сушат (МдБО) и выпаривают дополучения 8,45 г сырого продукта ввиде коричневого твердого соединенияНеочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене(48 мл) при 0 С и обрабатывают М,К-диметил-аминопиридином (3,24 г)и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл)и полученную смесь перемешивают 1030 мин при 0 С. Ее разбавляют хлористым метиленам (300 мл) и выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мл), насьпценньмбикарбонатом натрия (1 х 100 мл),солевым растворам (1 х 100 мл) и су.шат (Мд 801), После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 темного масла, которое очищают на хроматографической колонне с силикагелем (480 г). Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан(1:1), эфир/гексан (2:1) и эфиром.Собирают фракции по 18 мл. Фракции176-224 соединяют и концентрируютдо масла, которое перекристаллизовывают из гексана, и получают 3,24 г.Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,56 г (53) сырого цис-изомера соединения, указан- З 5ного в названии, в виде масла. Вдальнейшем его очищают на хроматографической колонке как описано выше,и получают чистый цис-изомер в видемасла, п/е - 373(т).40ИК (СНС 2 ): 5, 82 (кето, С = О),5,67 (слон, эфир С О), 2,92 (ИН)Ь.Вычисл 1 но Хе С 70 75 Н 3 р 37И 3,75.СН,О,ННайдено, 7.: С 70,90; Н 8,54;Б 3,69. 4,1-фракции 226-245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 г (263) Ы смеси цис- и транс-изомеров, которые ,выделяют по методике, описанной ранееИз й,2-5,6,6 а,7-тетрагидро-окси- -3-(5-Фенил-пентилокси)-бензо(С)- -хинолин(8 Н)-она таким же образом 5 получают следующие соединения.д, 7-транс,6,ба,у,7, 1 О, 10 ай-Гексагидро-ацетокси-(5-фенил-пен 894 4тйлоксн) -бенза (С) -хинолин(8 а) -онв виде масла, т/е - 421(т),Вычислено, Ж; С 74,08; Н 7,41;Н 3,32.Наидено, Х: С 74, 16, Н 7, 59,И 3,20:с,Х-цис,ба 11, 7, 10, 10 а-Гексагидро-ацетокси-(5-фенил-пентилокси)-бензо(С)-хинолин(8 Н)-он ввиде масла, ш/е - 421 (ш).Вычислено, 7: С 74,08, Н 7,41,И 3,32,Найдено, 7: С 74,04; Н 7,49;И 8,54.д,1-5,6,ба,7-Тетрагидро-окси-ба-метил-(5-фенил -2-пентил-окси)-бензо(С) -хинолин(8 Н)-он превраща"ют в с 1,.-транс,6,6 а,10,10 а 1-гексагидро-ацетоксиК-метил-(5-Фенил-пентилокси)-бензо(С)-хинолин(8 Н)-он, и й, О-цнс,6,6 а,7,10,10 а-гексагидро-ацетокси-бк-метил-(5-Фенил-пентилокси) -бензо(С) --хинолин(8 Н)-он,Изомерные продукты переводят в ихсоли хлористоводородной кислоты поспособу, описанному в общей методикеполучения солей.Характеристики полученных солейприведены в табл.П р и и е р 3, й, 1-транс,6,6 л, Я7,8,9, 10,10 а-Октагидро,9-диацетокси-б -метил-(2-гептилокси)-бензо(С)-хинолин.1,2 г нехроматографированного продукта восстановления д,М-транс,6,бау, 10, 10 ай-Гексагидро-ацетокси-метил -3-(2-гептилокси)-бензо(С)-хинолин(8 Н)-она перемешиваютс избытком уксусного ангидрида и пиридина в течение ночи при комнатнойтемпературе, Смесь выливают в ледяную воду, водную смесь экстрагируютэфиром (3 х 100 мл), соединенныеэкстракты промывают водой, солевымраствором и затем сушат (МАЗО ) ивыпаривают. Остаток хроматографируютна колонке (40 г силикагеля, смесьбензол/эфир (9:1) в качестве элюирующего растворителя и получают 680 мгнужного й, Г-транс,6 а ,7,8,9, 1 О,10 аФ октагидро,9-диацетокси-бф-метил-(2-гепгилоксн)-бензо(С)-хинолина, который кристаллизуют из дополнительногс количества гексана иэтилацетата, т, пл. 86-87 С, щ/е431(шф) .(2 сицглета от трех протонов, СНд -С)=О(-) и 0,8-5,0 (мультиплет, остальные протоны).Вьтчислено 9 %; С 69,57, Н 8,649И 3,5.10Ср Нэтнайдено, %; с 69,51, н 8954,И 3,14.1 осле аналогичной обработки 60 мгс 19 т-транс,6 а,7,8,9,10, 10 а 9(;октагидро-ацетокси-окси-метил-(4-Фенилбутилокси)-бензо(С)-хинолина в пиридине (1 мл) и уксусном ангидриде (1 мп) в течение 1 ч при комнатной температуре получают нужныйс 191-транса 9979899910910 аь-октагидро-диацетокси-метил-(4-Фецилбутилокси)-бензо(С)-хинолин;от,пл. 146-147 С после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан(1:1). / - 462 ( ),Вьиислено 9 %: С 72,23 Н 7,58,И 3901.О11 айдено 9 %; С 72,15, Н 7,61;Ы 3908,Б результате повторения этой процедуры, используя эквивалентные количества хлористого ацетила вместохлористого бензоила, и соответствуюний бензо(С)-хинолин, получают сле дующее соединение: с 19 т-транс7, 109 10 ат(-гексагидро-ацетокси- в (2-гептилокси)-5 - ацетил-метилбензо (С) - хинолин(8 Н) -он. и,/е - 433 (и)П р и м е р 4. с 9 1-транса 97,10910 ат-гек сагидро-ацетокси- -метил-метил-(2-гептилокси) -бензо(С) -хиналиц(8 Н)-он.К перемепптваемому р,аствору 387 мг с 191-трансааЮ гексагид - ро-.1-ацетокси-б,й-метил-(2-гептилок - си)-бензо(С)-хинолиц(8 Н)-она в 3 мл ацетонитрила 9 охлажден ному до 15 С, добавляют 0,5 мл 3%-ного Формальдегида, а затем 100 мг цианоборгидрида, Уксусную кислоту добавляют для поддержания рН до завершения реакции, что контролируют по исчезновенттю исходного материала на тонкослойной хроматограмме. Продукт выделяют следуюпп 9 м образом,К реакционной смеси добавляют воду и простой эфир, фирный слои ны Х - Ч компоненть которых приведены втабл, 2,П р и м е р 5. т 9 -транс ба 9 16,9, 10, 10 аК - Октагидро-аси-экси-метил-(5-Фенил-пентипокси)-бензо(С)-хинолинФормальдегид (1, 1 мл 9 57% водногораствора) добавляют к раствору т 9 т.-транс,6,ба 97, 10,10 ат-гексагидро-ацетокси-(5-вменил-пентилокси)-5,6,6 а 979109 кси-(2-гепиц(8 Н) -ондридом натрия, ают д, Г-трансагидро-ацеилокси)-бенв ниле масла. т,): 5,80 (кеналогично т 9 т-транс -гексагидро-ацето кси)-бензо(С)-хицол батывают цианоборгн зультате чего получ 96 а,97910910 аа-гекс и-метил-(2-гелт )-хинолиц(8 Н)-он337 (тп ), ИК (СНС Л 10 а / тило обра 5, эо( тп/е деляют, а водцьп еще раэ экстрагиру ют эфиром. Эфирные экстракты соединяют, супат и вытиривают цо получентя нужного 49 Р-трансба,79109 10 ай-гексагидро-ацетокси-метил-б-метил-(2-гептилокси)-бензо(С)- -хинолин(8 Н) -она в виде масла Н ЯМР (60 мгГц) (СДС ,) демонстрируют характеристическое поглощение на 2,35 (ч. на млн) для ). М-СНАналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения,с 19 т-трансаф 97,10,10 аК-Гексагидро-ацетокси-метил-(2-гептилокси) -бензо(С)-хинолин(8 Н)-он в виде маслас 19 Ртранс96, 6 ау, 7, 8, 9, 10, 10 а Ы -Октагидро,9-диацетокси-метил- -6 Р-метип-(2-гептилокси)-бензо(С)- -хинолин в виде масла, тп/е - 445(тп).Кроме того, аналогичным образом получают следующие соединения-транс,6,бар 10, 10 а -гексагидро-ацетокси-изобутирил-(5-Фенил-пентилокси)-бензо(С)-хинолинН)-она (260 мг, 0,529 ммоль) вабсолютном этаноле (20 мл) и темпераотуре 5-10 С в атмосфере азота. Реак 45ционную смесь перемешивают 1 ч и затем подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Этанол удаляют концентрированием при пониженном давлении. Добавляют 10 мл воды к оставшемуся раствору, который затем экстрагируют50этилацетатом (2 х 50 мл). Экстрактысоединяют, промывают солевым раствором и затем сушат (М 8804 ) . После концентрирования в вакууме получают соединение, указанное в заглавии, в видетвердого аморфного вещества (213 мг),которое используют без дальнейшейочистки. П р и м е р 7, с 1,- транс,6,6 аЯ7,8,9, 10, 10 аК-Октагидро, 9-диацетокси-изобутирил-(5-фенил-пентилокси)-бензо(С)-хинолин.В атмосфере азота раствор д,1:- -транс, б, баВ, 7, 8, 9, 10, 10 аг-октагид.ро-ацетокси-гидрокси-изобутирил.-З-(5-фенил-пентилокси)-бензо(С)-хинолина (213 мг, 0,432 ммоль)в тетрагидрофуране (5 мл) добавляютк взвеси литийалюминийгидрида,(100 мг,2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл)при комнатной температуре, Смесь перемешивают в течение ночи и затемдобавляют воду (О, 1 мл), 15%-ныйраствор гидроокиси натрия (О, 1 мл)и воду (0,3 мл), Затем его отфильтровывают в атмосфере азота и оставшийся фильтрат промывают тетрагидроФураном (2 х 5 мл). Соединенныйфильтрат и промывочный раствор концентрируют до красноватого масла(О, 174 г). Масло растворяют в атмосФере азота в пиридине (1 мл) и полученный раствор охлаждают до 0 С.Добавляют уксусный ангидрид (1 мл)при перемешивании к пиридиновомураствору и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С,Затем ее выпивают в воду (25 мл) иэкстрагируют этилацетатом (Зх 25 мл).Экстракты соединяют, промывают солевым раствором, сушат (МВБО 4) и концентрируют до коричневого масла(184 мг). Масло быстро промывают азотом и хроматографируют на силикагеле(40 г), используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол/эфир(6:1), Собирают фракции по 10 мл каждая. Фракцию 2-10 соединяют и концентрируют до масла (109 мг). ш/е521(ш) .Вычислено, %: С 73,67; Н 8.31;М 2,68,СН 4 ОИНайдено, %; С 74,33; Н 8,89;Х 2,23.ТМСН ЯМР (60 мгГц),(ч, наСДС ь,мин); 7,22 (С, 5 Н, ароматика), 6.05Х МВЭ-тестовое время-контрольное время х 100, время отсечки - контрольное время 9 124Данные о полученных соединенияхсведены в табл. 3.Анальгезирующие свойства предлагаемых соединений определялись потестам термического ноцицептивногораздражения, например прнжиганияхвоста у мьппей, или по химическомуноцицептивному раздражению, напримеризмерению способности соединений подавлять болевой синдром у мышей, индуцированный с помощью фенилбензозинового ирританта. Методика тестовыхиспытаний приводится ниже,Тесты с применением термическогоноцицептивного раздражения.Испытание анальгезирующего действия на мьапей с помощью горячей пластины.К лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 1/8(3, 1 мм), являющуюся регулируемье источником тепла. Инфракрасный рефлектор (250 Вт) помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в видетермистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагревлампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины57 С. Каждую аешь помещают и стеклянный цилиндр (6 1/2" /155 мм) вдиаметре, основанием которого служиталюминиевая пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когдалапки мыши прикасаются к пластине.Спустя 5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первыми конвульсивными движениями однойилн обеих задних лапок н до установления интервала в 10 с между этимидвижениями. Доза морфина составляетМРЕ 4-4,5 мг/кг, РЕ ИВО = мак"симальный возможный эффект,ВИспытание анальгезирующего действия на мишей по взмахам хвостов. Ие"тод хвостовых конвульсивных движениймодифицирован и использует регулируе..мую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каждую мьппь помещают вудобно подогнанный металлический циВ табл. 4 анальгезирующая активность выражена в единицах МВЭ , т.е. дозе, при которой в данном испытании достигают половины возможного максимального эФФекта.Соединения предлагаемого изобретения являются активными анальгеэирую 6894 1 Олнндр так, чтобы ее хвост высовы-.вался из одного конца цилиндра. Этотцилиндр устанавливают таким образом,чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла, В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой,позволяя пучку света проходить черезцель и фокусируя его на кончикехвоста. Одновременно включают таймер,.Определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста, Мыши,не подвергнувшиеся предварительнойобработке, обычно реагируют спустя3-4 с после экспозиции света лампы.Максимальный срок для защиты составляет 10 с, Каждую мышь подвергаютиспытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет МВЭ3,2-5,6 мг/кг.Тесты химического концептивногораздражения, Подавление болевогосиндрома, вызванного фенилбенэохиноном.Группу из 5 мышей (СагчогсЬ ТагшвСГ) предварительно обрабатываютпутем подкожного или орааьного введе.ния с физиологическим раствором мор, фина, кодеина или тестового соединения. Спустя 20 мин (при подкожномвведении) или 50 мин (при оральномвведении) каждую группу подвергаютвнутрибрюшинной инъекции фенилбенэохинона, который вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин послеинъекции возбудителя кяашей наблюдают5 мин на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе МВЭр на по"давление конвульсивных сокращений.Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (7 ИВЭ). Х ИВЭ для каждой группы статистически составляютс Й ИВЭ контрольного и предварительнообработанного животного. 7 МВЭ вычисляется следующим образом: шими средствами как при оральном, так и прн парэнтеральном введении, н их вводят обычно в составе композиээ ций. Такие композиции включают фармацевтические носители, выбранныеисходя нз способа приема и на основании общепринятой фармацевтической1 1 практики. Например, их можно вводитьв виде таблеток, пилюль, порошков илгранул, содержащих такие добавкикак крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т.д, Их можно вводить в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками, Их можно также вводить в виде суспензий, растворов, эмульсий, сиропов для орального введения и эликсиров. которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты, Для орального введения терапевтических агентов предлагаемого изобретения для применений пригодны таблетки и капсулы, содержащие около 0,01 в 1 Мг.Доктор должен назначить дозу, которая наиболее подходяща для конкретного пациента, и она зависит от возраста, веса и восприимчивости кон кретного больного и от способа приема. Обычно начальная анальгезирующая доза для взрослых находится в ин тервале 0901-500 мг в день для разо" вого приема, или разделенная на части. Во многих случаях нет необходимости превышать дозу 100 мг в день. Наиболее подходящей является доза в пределах 0,01-300 мг/день и предпочтительной дозой является доза в пределах О, 10-50 мг/день, Наиболее подходящей при парэнтеральном введении является доза 0,01-100 мг/день и наиболее предпочтительной является доза 0,01"20 мг/деньС помощью ьписанных методов определены анальгезирующие активности некоторых соединений предлагаемого изобретения и некоторых известных ранее соединений (табл. 4, где приня. ты следующие сокращения: РВО-фенилбензохинон - возбудитель болевогосинхрома, ТР - метод конвульсии хвос та, НР - метод горячей пластины). 246894 2Ингибированные действия Н-дигиди роморфина на рецептуры, чувствительные к наркотикам бензо(С) -хинолинами при концентрации 10 М приведенав табл. 5, где приняты следующиеобозначения: а = Е- = ОСН(СН )(СН.9 21С НьЪ = Е-Ы = -0(СН ) -С Н сьХ-Ы = О(СН,), -С Н, а=диастероизомер А, Е- = А; а =диастереоизоО мер В, 2-1; = а.Данные по острой токсичности получены только для двух соединений попредлагаемому изобретению. Первымпродуктом является Д-транс6 ба9 95 78 9 99 1 0 9 ОаЫ-октагидро-ацетокси-9 - окси-метил- (5-фенил-пен;тилокси)-бензо(С)-хинолин. Он соответствует соединению по примеру 7,Вторым соединением, для которого20 имеются данные по острой токсичности, является левовращающий энантиомер выше названного соединения.В табл, 6 для каждого из этихдвух соединений приведены значения25 Е 1 (летальной дозы), которые определены на мышах и крысах,ЛД много вьпле чем эффективныедозировки, ,прн которых указанныесоединения используются в качествеанальгетиков в экспериментах на мышах и крысах, Для мышей максимальныйвозможный эффект при подкожном введении первого соединения достигается при дозировке 094 мг/кг, для35крыс - при 1,0 мг/кг. Для второгосоединения при подкожном введениисоответствующие значения равны О, 1и О,Э мг/кг. Максимально возможныйэффект в процентах интерпретируетсякак средняя "тепень обезболивающегодействия. Таким образом, дозировки,с которыми эти соединения используются в качестве анальгетиксв существенно нике величин ЛДо.бЪ м л 00 сЧ 0 х СЛ х о о х И 8 м х о1Ф ч х и ъ.ф Ьв ф х хи О м сч 1 сф РЪ сЧ о сб 1 ъф Цф х ч иЦ СО с 4 1 ьО сЧ сЧ сЧ 00 В м л О о сЧ 1 л о сч