Способ получения бензогетероциклических соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИН САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕН 51/8 У 36икал Ко., ЛтдЕсиаки Манабе.1 Р) зано выше, КК, Хи 14258,979,Я БЕНЗОГЕТЕРО гд группа формулы О-С (0) -О) =СН) -С (О) -ОС(К) (К 4) или группа формулы - СН =С(СООК), где К, К 4 и К каждый означает низшую алкильную группу, подвергают циклизации путем нагреванияего в растворителе (диэтиленгликольдиметиловый эфир, дифениловый эфирили тетралин) при 100-200 С или безрастворителя при 100-150 С, но в присувтвии 1-20 моль кислого вещества.В качестве последнего используют рхлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, треххлористый фосфор, тионилхлорид, конц, НБ 04 или полифосфорная кислота (ПФК), Причем ПФК исполь- ффзуют в количестве,в 3-.8 раэ (по мас- Юсе) превышающем количество соедине- Мффния формулы 11, и когда К - остатокформулы -СН=С(СООК), где К имеетуказанное значение. Полученное соединение подвергают гидролизу при тем- )фвапературе от комнатной до 200 С вприсутствии катализатора такого,как основание, минеральная или органическая кислота. 4 табл,осится к бензоединениям формуН 2(СН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение отнгетероциклическим солы 1 гд е К - Н или алкил ьная группа С-С 4, К - Н, алкильная группа С-С 4которая может быть замещена г ал оидомили оксигруппой, или низшая алканоильная группа, которая может бьггь замещена галоидом; Х - Н или галоид;и - целое число, 1 или 2, при условиикогда п = 1, К не означает алкильнуюгруппу С-С 4, замещенную галоидом,обладающим антнбактериальной активностью, С целью повышения выхода икачества целевого продукта бензогетероциклическое соединение формулы 11 Р 471/04 // А 61 К 31/м о л м 0 СО СО СЬ л л ц 4г Ч м ч мл м м 0 м Ч л л фб" 0 сГсч СЬ СО л сч 1 О сч 1 о со о л сч Ю у Ф01 Ж ф)Й й ,. ".Жф 1 Ф Ои оцэ оф Ф о л л л в л л о - сч сч сч л л сл ОллФ 0 О О м М О М О 1 Ф ,о л л М л 3 Г о Г / оо л оо Гл л лм щ лл л л и с СО сО Ол ф л л л л о о с о сч м л л о11 ООл сч сО сО .сч о 4 х о(5 о й сн, . Сор СНН,О,Р НС 1 2,5 сНн,о,с 1 3,5 сннзор,82 еа С Нш Нзсес 1 Р+ Взрб Сз Нзе Нзозрз 82,3 Сц Н, Нзо НС 1 82,4 С,1 Н, и 0 Р нс 1,74 Составитель Г.КонноваТехред А.Кравчук Корректор М,Шаро ктор Н.Киштулине Подписноекомитета СССРоткрытийкая наб., д, 4/5 Заказ 4870 тная, 4 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Тираж 370 ИИПИ Государственного по делам изобретений 5, Москва, Ж, Рауш р Н Я 0 С 1 Р Ф еНН О Р НС 1Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензогетероциклических соединений общей формулы О СООН1 О где К - водород или алькильная группа С-С, 15 Н - водород, алькильная группа С-С 4, которая может быть замещена галоидом или оксигруппой, либо группа низшего алканоила, которая может 20 быть замещена галоидом, Х - водород или галоид, и ; целое число, 1 или 2, при условии, когда п означает 1, то К не может быть низшей алкильной 25 группой, замещенной галоидом, обладающих антибактериальной активностью.Цель изобретения - повышение выхода и качества целевого продукта за счет осуществления циклизации но вого исходного сырья в определенных параметрах.П р и м е р 1, а. 5-(4 Метил- пиперазинил)-б-фтор,2,3,4-тетрагидрохинальдин (10 г, 0,038 моль) и изо Пропилиденил метоксиметиленмалоната (8 г, 0,043 моль) смешивают при комнатной температуре и нагревают в течение 30 мин при 100 С при перемешивании до образования твердых осадков. 40 Твердые вещества перекристаллиэовывают из смеси хлороформ-и-гексан и получают 14,6 г (92%) циклического изопропилидинил М-(4-метил-пиперазинил)-б-фтор,2,3,4-тетрагидро 1-хинальдинил 1 аминометиленмалоната, белые кристаллы,Вычислено, %: С 63,29, Н 6,76; И 10,0, СНО,ИР50Найдено, %; С 63,42, Н 6,59, М 10,05.б. Полифосфорную кислоту (50 г), полученную из пятиокиси фосфора (25 г, 0,12 моль) и фосфорнои кислоты (25. г, 0,26 моль), и циклический изопропилидинил Н-(4-метил-пиперазинил) -б-фтор,2,3,4-тетрагидро-хинальдинил 1 аминометиленмалонат(14 г, 0,034 моль), полученный на вышеописанной стадии а, нагревают при 100 С в течение 1 ч при перемешивании. После охлаждения до 80 С к смеси добавляют воду (60 мп) для образования раствора, который затем нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют хлороформом (200 мл). После просушки над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируют досуха, К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля из полученного раствора и охлаждении полученные кристаллы собирают фильтрацией и получают 10,2 г (84,6%) 8-(4-метил-пиперазинил)-9-фтор-метил,7-дигидро- оксо-Н,5 Н-бензо(Ц)хинолозин-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-263 С.Вычислено, %: С 63,49, Н 6,17, И 11,69. С, ЮИ,Оэр Найдено, 7.: С 63,42 Н,6,25, . И 11,61.П р и м е р 2, Способом, аналогичным описанному в примере 1, быпи получены соединения, показанные в табл. 1, из соответствующих исходных продуктов,В табл. 1 каждое соединение выражено при комбинации значения КЕ и Х в формуле (1 а), и дана точка плавления соединения и выход его на стадии б, ОООН1П р и м е р 3. а. Диэтилэтоксиметиленмалонат (9 г, 0,041 моль) до" бавляют к 5-(4-формил-пиперазинил)- б-хлор,2,3,4-тетрагидрохинальдину (8,5 г, 0,020 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин, получают твердые частицы, которые затем перекристаллизовывают из смеси хлороформ-н-гексан, и получают 12,7 г (92%) диэтил И-(4 кормил-пиперазинил)б-хлор,2,3,4-тетрагидро- хинальдинил.1 аминометилметиленмалоната, белые ромбические кристаллы.1428 ООН 50 Вычислено, 7.: С 59,54 Н 6,52,И 9,06.С, НО,Н,С 1Найдено, 7,: С 59,49, Н 6, 53,И 9,07.б. Полифосфорную кислоту (70 г),полученную из пятиокиси фосфора (35 г,0,17 моль) и фосфорной кислоты (35 г,0,36 моль), и дизтил М-(4-формил О1-пиперазил)-6-хлор,2,3,4-тетрагидро-хинальдиниламиноиетиленмалонат(12,5 г, 0,027 моль), полученный изстадии а, нагревают при 140-150 С втечение 1 ч. После завершения реакции 15реакционную смесь вливают в ледянуюводу (200 г) и доводят рН смеси до6-7 водным 10 н. раствором гидроокисинатрия. Полученный осадок собираютфильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп).Смесь нагревают до 100-110 С в течеоние 1 ч, После этого к реакционнойсмеси добавляют воду (100 мп) и полученные кристаллы собирают фильтрацией,25промывают водой и сушат, Перекристаллизацией из метанола получают 8,9 г(82,5%) 8-(4-формил-пиперазинил)9 хлор-метил,7-дигидро-оксоН,5 Н-бензо(Ц )хинолизин-карбоновой 30фкислоты, белые ромбические кристаллы,т.пл. 262-265 С.Вычислено, 7.: С 58,54, Н 5,17,И 10,78,С щ Ню И 304 С 135Найдено, %." С 58,43; Н 5,24;М 1 О, 70.П р и м е р 4, Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают соединения, показанные в табл.2, 40исходя из соответствующих исходныхматериалов. В табл. 2 каждое соединение выражено в условиях комбинациизначений й, К и Х в формуле (1 а),также показана т.пл. соединений и 45выход на стадии б,201и смесь нагревают при 100 С в течение30 мин при перемешивании, чтобы получить твердые частицы, которые затемперекристаллизовывают из смеси хлороформ-Н-гексан. Получают 14 г циклического изопропилиденил Ы-(4-метил 1-пиперазинил)-5-фтор-метил-индолинил аминометнленмалоната.Вычислено, 7,: С 59,18, Н б,33)И 9,99.С Р Нги 04 ГНайдено, %: С 59,31; Н 6,16,И 9,88.б. Полифосфорную кислоту (50 г),полученную из пятиокиси фоСфора (25 г,О, 12 моль) и Фосфорной кислоты (25 г,0,26 моль) и циклический изопропилиденил Ы 4-(4-метил"1-пиперазинил) -5-фтор-метилиндонилил аминометиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль), полученный на стадии а, нагревают приО100 С в течение 1 ч при перемешивании, После охлаждения до 80 С к смеси добавляют воду (60 мп) и полученный раствор нейтрализуют водным 20%ным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом дважды (200 мп), Хлороформныйслой сушат над безводным сульфатоммагния и концентрируют досуха. К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп) и активированныи уголь (0,5 г) и смесь нагревают, чтобы получить раствор. Послеудаления активированного угля фильтрацией и охлажцения полученные кристаллы собирают и получают (9,8 г)4- (4-МетилПример 5, пиперазинил) 5-фтор (9,6 г, 0,039 моль метоксиметиленмало смешивают при комн 2-метилинд.ол и изопропил ат (8 г,0,0тной темпер иденил3 мольтуре В табл, 3 каждое соединение выражено в услсвиях сочетания радикалов К,К и Х в формуле (1 б) и также показана т.пл. соединений и выход из стадии б, 1428201СООН 35 С Н., М,О,С 1Найдено, 7: С 58,63, Н 5,15; 12, 15.П р и м е р 8. Способом, анал м описанному в примере 7, быпи олучены соединения, указанные в абл. 4, из соответствующих исход ВичП р и м е р 7. а, Диэтилэтоксиметиленмалонат (9 г, О,О 4 моль) добав-ляют к 4-(1-пиперазинил) 5-хлор-ме 10 тилиндолину (6,8 г, 0,027 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин до образования твердык частиц, которые затем перекристаллизовывают15 из смеси хлороформ-н-гексан и получают 1 О, 2 г (9 27) диэтил И-(1-пипера зинилл) -5-хлор-метилиндолинил аминометиленмалоната.Вычислено, 7,: С 60,22 Н 6,12, В 10,14.20 С 1 Н Ызо 1 С 1Найдено, 7.: С 60,07; Н 6,24, Я 10,01.б . Полифосфор ную кислоту (6 5 г), полученную из пятиокиси фосфора (32,5 г, О, 156 моль) и фосфорной кислоты (32,5 г, 0,332 моль) и диэтил Я-(1-пиперазинил) -5-хлор-метилиндолиниламинометиленмалонат (10 г, 0,024 моль), полученный на стадии а,30 нагревают при 140-150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду (200 г) и доводят рН смеси до 6-7 водным 1 О н. раствором гидроокиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрацией и добавляют к концентрированной соляной кислоте (60 мп). Смесь нагревают до 100-110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добав 40 ляют воду (100 мл) и полученные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией иэ метанола получают 7,1 г (82,57) 9-(1-пиперазиннл)-8-хлор-метил,452-дигидро-б-оксопирроло-(3, 2, 1-Ц)хиналин-карбоновой кислоты, бледно- желтые ромбические кристаллы, т.пл. 258-260 С.Вычислено, 7: С 58,70, Н 5,22; К 12,08. гпродуктов, В табл. 4 каждое соединение выражено сочетанием значений радикалов К К и Х в формуле (1 б), а также указана т,пл, и выход соединения на стадии б. ОСООНП р и м е р 9. Хлорокись фосфора(41,4 г, 027 моль) и диэтил Я-(4- формил-пиперазиннл) -6 "хлор, 2, 3,4- тетрагидро-хинальдинил аминометилен. малонат (12,5 г, 0 027 моль), полученный в примере За, нагревают при 140- 150 С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (200 г), смесь доводят до рН 6-7 водным 10 н раствором гидроокиси натрия. Осадки, которые образовались, собирают .фильтрованием и добавляют .к концентрированной соляной кислоте (60 мл) . Смесь. нагревают до 100-110 С в течение 1 ч, После этого к реакционной смеси добавляют воду (100 мп), кристаллы, которые образовались, собирают фильтрованием, промывают водой и сушат Перекристаллизация из метанола дает 8,5 г (797) 8-(4-формил-пипераэинил) -9- хлор-метил,7-дигидро-оксоН, 5 Н-бензо(Ц )хинолизин-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С.Вычислено, 7: С 58,54; Н 5,17; Н 10,78. СНИ,О,С 1 Найдено, 7; С 58,44; Н 5,25 Я 10,71.П р и м е р 10. Пятихлористый фосфор (7,0 г 0,034 моль) и циклический изопропилиденил М-(4-метил" 1- пипер а зинил) -5-Фтор-метилиндолинил 1 аминометиленмалонат (13,5 г,О,ОЗ моль), полученный в примере 5 а, нагревают при 150 фС в течение 0,5 ч при переме" шивании. После охлаждения до 80 Со к смеси добавляют воду (60 мп), полученный раствор нейтрализуют 203"ным водным раствором гидроокиси натрия с последующим экстрагированием хлороформом (200 мп) два раза. Хлороформ.ный слой сушат над безводным сульфа- том магния и концентрируют досуха,01 7 14282К кристаллам, полученным таким образом, добавляют метанол (40 мп) и активированный уголь (0,5 г) и смесьнагревают для образования раствора.5После удаления активированного угляс помощью фильтрования и охлаждениякристаллы, которые образовались, собирают, получая 9,2 г (82,5%) 9-(4 метил-пиперазинил)-8-фтор-метил1,2-дигидро-б-оксопирроло (3,2,1-Ц)хинолин-карбоновой кислоты. Белыеромбические кристаллы, т.пл. 242244 С,Вычислено, %: С 62,59 Н 5,84; 15И 12, 17.СНИ,О,РНайдено, %; С 62,50, Н 5,87,И 12,11.П р и м е р 11. Концентрированную 20серную кислоту (70,6 г, 0,72 моль)и циклический нзопропилиденил-И-Г 5(4-метил-пиперазинил)-б-фтор,2,3,4-тетрагидро-хинальдиниламинометиленмалонат (14,0 г 0,075 моль) полученный в примере 1 а, при перемешивании нагревают в течение 6 ч при 150 С.(После охлаждения до 80 С в смесь прибавляют воду (60 мп) для образованияраствора, который затем нейтрализуют 30водным 20%-ным раствором гидроокисинатрия и дважды экстрагируют хлоро.Формом (200 мл) . После дегидратирования и высушивания над безводнымсульфатом магния хлороформный слой35концентрируют до сухого остатка, Кполученным таким образом кристалламприбавляют метанол (40 мл) и активированный уголь (0,5 г) и смесь нагревают, После удаления активированного 4 Оугля из результирующего раствора иохлаждения образовавшиеся кристаллысобирают Фильтрованием и получают9,86 г (81,5%) 8-(4-метил-пиперазинил)-9-фтор-метил,7-дигидро- 45оксоН,5 Н-бензо(Ц)хинолизин-карбоновой кислоты. Белые ромбическиекристаллы, т.пл. 262-263 сС.Рассчитано, Х: С 63,49; Н 6,17,И 11 69,50С 4 НИ,ОэРНайдено, %: С 63,40 Н 6,23,И 11,59.П р и м е р 12, Циклический изо-"пропилиденил-И 5-(4-метил-пиперазинил)-б-фтор,2,3,4 тетрагидро-хинальдииламинометиленмалонат (14,0 т0,075 моль), полученный в примере 1 а,при перемешивании нагревают в 50 мл диметилоного эфира диэтиленгликоляпри 100 С в течение 3 ч. После охлаждения дважды экстрагируют хлороформом(200 мп). После дегидратирования и высушивания над безводным сульфатом магния хлороформный слой концентрируютдо сухого остатка, К полученным таким образом кристаллам прибавляютФметанол (40 мп) и активированныйуголь (0,5 г) и смесь нагревают. После удаления активированного угля изрезультирующей смеси и охлаждения образовавшиеся кристаллы собирают фильт.рованием и получают 10, 1 г (83,8%)е8- (4-метил-пиперазинил) -9-фторметил,7-дигидро-оксоН,5 Н-бензо(1)хинолиэин-карбоновой кислоты.Белые роМбические кристаллы, т.пл.262-263 СРассчитано, %: С 63,49; Н 6,17И 11,69.СМН 2 ФИЪО 3 РНайдено, %: С 63,44, Н 6,27,И 11,63.П р и м е р ТЗ. Диэтил-И-(4 формил-пипера зинил) -6-хл ор, 2, 3, 4 т етрагидр о-хи нал ьдинил 1 аминометиленмалонат (12,5 г, 0,027 мать), полученный в примере За, нагревают в50 мп дифенилового эфира при 140150 С в течение 6 ч. После. завершения реакции растворитель удаляют припониженном давлении. К остатку прибавляют 60 мп концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 100 С в течение 1 ч. Послеоэтого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мп), образовавшиесякристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, Перекристаллизацией из метанола получают 8,87 г(82, 3%) 8-(4-формил-пиперазинил) -9-хлор-метил-б, 7-дигидро-оксо 1 П, 5 Н-бензо ( Ц ) хиноли зин-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы. т.пл. 262-265 С.Рассчитано, %; С 58,54, Н 5,17;И 10,78,С 14 Н 10 И 304 С 1Найдено, %: С 58,45; Н 5,26,И 10,72.П р и м е р 14. Циклический иэопропилиденил - И - (4-метил-пиперазинил) -5-Фтор-метилицдолинил аминометиленмалонат (13,5 г, 0,03 моль),полученный в примере 5 а, при перемешивании нагревают в 50 мп тетралинапри 200 С в течение 1 чПосле эа- с1 О завершения реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесьдоводят до рН 6-7 водным 10 н. раствором гидроокиси натрия, Образовавшийся осадок собирают фильтрованиеми прибавляют в водный 10%-ный раствор п-толуолсульфокислоты (60 мл), Вгерметизированном сосуде проводят реакцию в смеси в течение,0,5 ч при200 С. После этого к реакционной смеси прибавляют воду (100 мл), образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, Перекристаллиэацией иэ метанола получают 6,9 г (80,0%) 9-(1-пиперазинил)8-хлор-метил,2-дигидро-б-оксопирроло (3, 2, 1-Ц)хинолин-карбоновой кислоты. Бледно-желтые ромбические кристаллы, т,пл, 258-260 С.Рассчитано, %: С 58,70; Н 5,22,Х 12,08.С Н 6 ИОС 1Найдено, %: С 58,60; Н 5,12Я 12,12,9 142820вершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, К полученнымтаким образом кристаллам прибавляютметанол (40 мл) и активированныйуголь (0,5 г) и смесь .нагревают дообразования раствора. После удаленияактивированного угля фильтрованием иохлаждения образовавшиеся кристаллысобирают и получают 9,8 г 9-(4-метил 1-пипераэинил)-8 фтор-метил,2-ди 1 идро-б-оксопирроло(3,2, 1,-Ц )хинолин 5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244 С.оРассчитано, %; С 62,59 Н 5,84М 12,17.С НнэО РНайдейо, %: С 62,49, Н 5,86, 20И 12,10.П р и м е, р 15. Треххлористыйфосфор (37 г, О, 27 моль) и диэтилИ-(4-формил-пиперазинил)-6-хлор 1,2,3,4-тетрагидро-хинальдинил 3 ами бнометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль),полученный в примере За, нагреваютпри 100 С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесь 30доводят до рН 6-7 с помощью водного10 н. раствора гидроокиси натрия.Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и прибавляют в водный 1 н.раствор гидроокиси натрия (60 мл).,Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты, образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, промываютводой и сушат, Перекристаллизациейиз метанола получают 8,8 г (81,6%) 8(4-формил-пиперазинил)-9-хлорметил,7,-дигидро-оксоН,5 Н-бензо(Ц)хинолизин-карбоновой кислоты.Белые ромбические кристаллы, т.пи262-265 С.Рассчитано, %: С 58,54; Н 5,17;И 10,7. 50С, Н,1,ОС 1Найдено, %: С 58,48; Н 5,25,В 10,6.П р и м е р 16. Тионилхлорид(57 г, 0,48 моль) и диэтил-(1 пиперазинил)-5-хлор-метилиндопиниламинометиленмалонат (10,0 г,0,024 моль)полученный в примере 7 а, нагреваютпри 140-150"С в течение 1 ч. После П р и м е р 17, Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) прибавляют к 5-(4-метил-пиперазинил)- б-фтор,2,3,4-тетрагидрохинальдину (6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагревают при 160 С в течение 30 мин. После этого прибавляют полифосфорную кислоту (48 г), полученную из пятиокиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорной кислоты (24 г, 0,24 моль) и результирующую смесь нагревают прио150 С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 л), образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. К полученным таким образом кристаллам прибавляют водный 19%-ный раствор гидроокиси натрия (70 мл) и в смеси проводят реакцию при 100110 С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Кристаллы собирают фильтро" ванием, промывают водой,перекристаллизовывают иэ метанола и получают 7,7 г (85%) 8-(4-метил-пиперазинил).9-фтор-метил,7-дигидро-оксоН, 5 Н-бензо(Ц)хинолиэин-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 262"263 С.Рассчитано, %: С 63,49, Н 6,17; И 11,69.(48 г), полученную иэ Пятиокиси фосфора (24 г, 0,12 моль) и фосфорнойкислоты (24 г, 0,24 моль), и резульотирующую смесь нагревают при 150 С 15в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду (150 г), образовавшийсяосадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, Полученные та Оким образом кристаллы прибавляют вводный 10%-ный раствор гидроокиси,натрия(70 мп) и проводят реакцию всмеси 100-110 С в течение 1 ч. После,охлаждения реакционную смесь для образования кристаллов подкисляют концентрированной хлористоводороднойкислотой, Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, перекристаллизовывают из метанола и получают 307,2 г (85 ) 9-(4-метил-пиперазинил)8-фтор-метил,2-дигидро-б-оксопирроло(3, 2, 1-Ц)хинолин-.5-карбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т.пл. 242-244 С,35Рассчитано,: С 62,59, Н 5,84;И 12,17.Сц Н оно гНайдено,: С 62,46, Н 5,89;И 12 24.40П р и м е р 19. Трехлористый фосфор (37 г, 0,27 моль) и диэтил(4-формил-пиперазинил) -б-хлор,2,3,4-тетрагидров хинальдиниламинометиленмалонат (12,5 г, 0,027 моль), 45полученный в примере За, нагреваютпри 125 С в течение 4 ч, После завершения реакции, реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 г) и смесьдоводят до рН 6-7 водным раствором 5010 н. гидроокиси натрия. Образовавшиеся осадки собирают путем фильтрациии добавляют к 1 н, водному растворугидроокиси натрия, (60 мл), Смесь на-гревают при 150 С в течение 1 ч вгерметичной трубке. После этого реакционную смесь доводят до рН 3-4 концентрированной соляной кислотой, аобразовавшиеся кристаллы собирают пу 01 12тем фильтрации, промывают и высушивают. Рекристаллизация из метанола дает 9,0 г (83,4 ) 8-(4-формил-пиперазинил)-9-хлор-метил,7-дигидро 1-оксоН,5 Н-бензо(Ц)хинолизинкарбоновой кислоты. Белые ромбические кристаллы, т,пл, 262-265 С.Рассчитано, %: С 58,54, Н 5,17;М 10,7,С,НИ,О,СНайдено,: С 58,45; Н 5,26;И 10,6.П р и м е р 20. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) добавеляют к 5-(4-метил-пиперазинил) -6 фтор, 2, 3, 4-т етрагидрохинальдину(6,6 г, 0,025 моль) и смесь нагрева"ют при 160 С в течение 30 мин. Затемтуда добавляют полифосфорную кислоту(19,8 г), полученную из фосфорногопентоксида (9,9 г, 0,05 моль), и фосфорной кислоты (9,9 г 0,1 моль), иполученную смесь нагревают при 150 С1 ч. После завершения реакции реакционную смесь выпивают в ледяную воду(150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат. К кристаллам,полученным таким образом, добавляют19 -ный водный раствор гидроокисинатрия (70 мл) и смесь оставляют реагировать при 100-110 С в течение 1 ч.,После охлаждения. реакционную смесьподкисляют концентрированной соляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и рекристаллизуют из метанола, получают 7,6 г(83,9%) 8-(4-метил-пиперазинил)-9 фтор-метил-б,7-дигидрооксоН,5 Н"бензо(Ц)хинолизин-карбоновой кислоты, Белые ромбические кристаллы,т.пл. 262-263 С,Рассчитано,: С 63,49; Н 6, 17;И 11,69.С Н,1,ОРНайдено, %: С 63,33 ф, Н 6,20;И 11,62.П р и м е р 21. Диэтилэтоксиметиленмалонат (6,0 г, 0,028 моль) добавляют к 4-(4-метил-пиперазинил) -5-фтор-метилиндолину (6,2 г,0,025 моль) и смесь нагревают при160 С в течение 30 мин. Затем добавляют полифосфорную кислоту (49,6 г),полученную из фосфорного ангидриданую смесь нагревают при 150 С в течение 1 ч, После завершения реакцииреакционную смесь выпивают в ледянуюводу (150 г), а осадки, которые образовались, собирают путем фильтрации,промывают водой и сушат, К кристаллам, полученным таким образом, добавляют 103-ный водный раствор гидроокиаи натрия (70 мл) и смесь оставляют 10реагировать при 100-110 С в течениеч. После охлаждения реакционнуюсмесь подкисляют концентрированнойсоляной кислотой до образования кристаллов. Кристаллы собирают путемфильтрации, промывают водой и рекрталлизуют из метанола, получая 7,3.СН 1,О,Р25Найдено, 7.: С 62,47, Н 5,87",5 12,23.Таким образом, предлагаемыйсоб позволяет повысить выход цго продукта с 363 (по прототип71-857. и улучшить качество целпродукта,Н 2) о М К К15 ис- гд меют указанные знанияууппа об Кб формулы спо- елевоу) до 30 евого или группа общей ф-рмулы ,-СН=С(СООК 5)2где К, К 4 и К- каждый означаетшую алкильную группу,подвергают циклизации путем нагрния его в растворителе таком, каЗБ этиленгликольдиметиловый эфир, дниловый эфир или тетралин, при 1200 С или без растворителя при 1150 С, но в присутствии 1-20 молкислого вещества, как, например,40 хлорокись фосфора, пятихлористыйфор, треххлористый фосфор, тионилрид, концентрированная серная кита или полифосфорная кислота, прполифосфорную кислоту используют45 количестве в 3-8 раз (по массе)вышающем количество соединения оформулы 11, и когда К означаетток общей формулы-сн=с(соок),где Й имеет указанное значение,полученное соединение подвергаютролизу при температуре от комнатдо 200 фс в присутствии катализаттакого, как основание, минеральн55 или органическая кислота,Приоритет п о и рхам евак д ифе 00- 00 рмула етения я бензогетероцикй общей формулы пособ пол лических соедин ЬосОООН сло 3 1 чем пре бще ост водор па С кильная гру водород С-С, замеще группо ильная быть з о а- водород - целое,чусловии изна. -и п 8. 12.8 5.09.8 ачае зп 1 алкильная группа которая может быть а галоидом или окси,. или низшая алканогруппа, которая можеамещена галоидом;или галоидисло, 1 или 2, прикогда п=1,К не оз алкильную группу С- мещенную,гэлоидом,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, бенэогетероциклическое соединение общей формулы 11(О е 4 О 0л га а а а О О 3 3 сЧ О СО о о о о о ф СО а а а фо а ф а ф а оо и в - ол. ц Оъ ЩО СОС 4сЧСО (О 500 О СО