Способ получения дибенз (в, ф) (1, 4) оксазепинов

67/ тет Гасудвротвеннмй комитет Севов Министров СССР яе делам изобретений я етироий.03,76,Бюллетень11 ания описания 10,08.16 Иностранцы Фритц Хунцикер и) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ ОКСАЗЕПИНОВниламино) -4 трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.Предложен способ получения дибензоксазепинов, близких по строению известным дибензоксазепинам и обладающих улучшенными лекарственными свойствами.Сущность получения соединечий обтией формулы 1 Л-Г,О20 котором вующем сается получения дибенэзепинов, которые могутв фармацевтической проИзобретение ка5, 1 ( 1,4)окса найти применение мышленности.Известен спосо ( 1,4)оксазепинов, 2 трифторметокси нии 1 1 остаток н щенного пиперазин ризации 2-( 4-зам б иекученин иибене б,1содержащих в положенииьную группу, а в положезамешенного или замеа, заключающийся в цикещенных пиперазинилкарбогде А - сера или сульфонилгруппа, к, - водород, алкил с 1-3 атомами угле ода, оксиалкил с 1-3 атомами углерода, в ксигруппа может быть в соответстлучае ацетилирована, или алкоксиеющий ие более 6 атомов углерод,рбключается в том, что соединение общейформулы 2 М имеют указанное зна гд У означает кислород или серу, подвергают циклизации и получен ения формулы 1, где 2 - вод тветствуюшем случае алкилирую сое-. т, оксиполучен - окси- мслалкилируют или алкоксиалкилируют,ювные соединения формулы 1 где Малкнльная групйа, в соответствующе учае ацетилируют, Полученное целевое соединение выделяют известными приемами всвободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.ОЦиклиэацию соединений формулы 2 всоединения формулы 1 осушествляют в присуствии конденсируюшего средства, например пентахлорида, фосфора, оксихлоридафосфора, фосгена, полифосфорной кислоты,в течение 1-12 час до температуры 50150 оС, При замыкании кольца при использовании тиоамидов вместо указанных конденсируюших средств можно также применять соли ртути, Замыкание кольца у тио- ,амидов может происходить и без конденсируюших средств при нагревании. Амидыкислоты подвергают замыканьяо кольцапредпочтительно в присуствии оксихлоридафосфора или пентахлорида Фосфора а такжекаталитических количеств диметилформамида или диметиланилина нагреванием до температуры кипения реакционной смеси. Приуказанных реакционных условиях замыканиекольца можно также проводить в присутсчвии надлежащего инертного растворителя,такого как диоксан, толуол или ксилол.Полученные соединения формулы 1, гдеводород, можн ал ."илнровать оксиалкилировать или алкоксиалкилировать,Алкилированье соединений формулы 1,где Д - водород может происходить иличзаимодействием с. реакционноспособнымисложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемоговосстановительного алкилирования, т.е.взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически воз бужденного водорода нли в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты.Для взаимодействия с реакдионноспособными сложными эфирами соответствующихалканолов соединения формулы 1, где Р 1водород, обычно растворяют в инертном,органическом растворителе, к полученному ,раствору прибавляют связывающее кислотусредство, например карбонат калии, и реакционноспособнье сложные эфиры соответствующих алканолов и полученную такимобразом реакционную смесь нагревают втечение 1-3 час до температуры между.комнатной температурой (примерно 25 С)и температурой кипении реакционной смеси, При этой реакции взаимодействия вкачестве реакционноспособных сложныхэфиров можно применять сложные эфирыалканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсуль- .фоновой или галогенводородной кислотой.Вместо связывавших кислоту средств можно применять избыток соединений формулы1, где 1 - водород. 3 качестве инерт-.ного органического растворителч при этомприменяют, например, ацетон или изопропанол,Восстановительное алкилирование.сое- .динений формулы 1, где к - водород,можно проводить, ныпример, следующим об;-разом: соединения формулы 1 растворяютв Р 0%-ной муравьичой кислоте, к полученному раствору прибаВляют соответствующийальдегид и полученную реакционную смесьв течение 5-20 час нагревают до 50-150 оС, предпочтительно до темпера ыкипения еакционной смеси. тур РОксиалкилирование соединений фор ы 1,где- водород, может происходить приприменении указанного для алкилированияспособа реакцией взаимодействия соединений5 формулысо слохлыми моноафирами соответствуюших гликолей, Другой метод состоит в том, что соединения формулы 1 в инертном органическом растворителе, напримертолуоле, обрабатывают йадлежашими. алки 4 О леноксидами, причем это взаимодейс-.виепроводят преимущественно в трубке для про,ведения реакции под давлением путем нагревания до температуры 864120 оС в течение 3-7 час,Алкоксиалкилирование соединений формулы 1, где Р 1 - водород, может происхо. дить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы 1 с реакционноспособнымиф сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил,Полученные по одному из указанных способов соединения формулы 1, гдеоксиалкилгруппа, можно ацетилировать ну 6 тем обработки реакционноспособными .производными уксусной кислоты, например уксусным ангидридом, в основном органическомрастворителе например пиридине.Полученные соединения формулы 1 можЕ" о выделять известным методом, например;осаждением. из реакционных смесей, образованием солей, испарением реакционныхсмесей, Очищать их можно также известнымметодом, например перекристаллизацией,,Полученные соединения формулы 1 можнойпереводить в их кислотноадднтивные соли:известным методом,Получеинйе согласно изобретению соединения формулы 1 представляют собой прикомнатной температуре твердые, в соответ-ствующем случае кристаллические основныесоединения которые можно переводить в. их кислотно аддитивные соли взаимодействиемс надлежащими неорганическими илиорганическими кислотами. Для этого пригодны в качестве органических кислот, например толуолсульфоновая, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная кис.лоты, а и качестве неорганических кислотгалогецводородвые кислоты, серная, азотная, фосфорная кислоты.Соединения общей формулы 2,;являющиеся исходными веществами для синеза со,единения формулы 1, получают известными.( Ь,( 1,4) оксазепин ф4, 11 г 2-амино( 4"-метил-пиперазинилкарбонил)-4-трифторметилсульфо.илдифенилоксида нагревают до кипения с25 мл окщхлорнда фосфора и 1 мл И, Мдиметиланилина в течение 3 час с обрат. ным холодильником; после чего испаряютреакционную смесь в вакууме досуха, Ос.таток дополнительно сушат ксилолом и после этого его распределяют между бензолом и 2 н.соляной кислотой, Из солянокислых экстрактов основание освобождают концентрированным. раствором аммиака, затем4 Оего растворяют в хлщзоформе. Вытяжкихлороформа промывают водой, сушат надсульфатом натрия и испаряют,Остаток растворяют в эфире и фильтруют через окись алюминияПолученный носле испарения растворителя остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира,(1, 4)оксазепин с т.пл. 120-121 оС,Употребляемый в этом примере какисходное соединение. 2-амино-( 4"-метил 55 потока, Затем взбалтывают 2 н,соляной кпснотой, вытяжки кислоты доводят до шелочного состояния при помощи концентрнрованлого раствора едкого патра и взбалтывают хлороформом, Кристаллизацией полученного после испарения фазы хлороформа ос 1,г. ". 1 -пиперазинилкарбонил) -4-трифторметилсульфонил-дифенилоксид получают следующим образом.Натриевую соль 3-метил-окситпоани,зола нагревают с о -нитрохлорбензолом в диметилформамиде в течение 3 час с перемешиванием до 140 оС. После этого раз.бавляют водой и взбалтывают с хлорофорДмом. Остаток из хцороформа кристаллизуют из ацетона/эфира, причем получают 2- нитро-метил-метилтио-дифенилоксид. В раствор этого соединения в хлороформе впускают при перемешивании и охлаждении ;ледяной водой В течение примерно 1,часа 3 моля газообразного хлора, Реакционную смесь испаряют в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетона/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-метил- трихлсрметилтио-дифенилоксид. Этот продукт растворяют в тетраметиленсульфоне, затем его нагревают при перемешивании вместе с 3,3 молями трифторида сурьмы в течение 2,5 час до 130-150 оС. Реакционную смесь после этого разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают 2 н.соляной кислотой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой. Эфирный остаток перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира, причем ,получают 2-нитро-метил-трифторметилтио-дифенилоксид.К раствору 1 моля 2-нитро-метил-трифторметилтио-дифенилоксида в тетрахлорметане прибавляют при облучении и кипячении с обратным холодильником 1 моль брома по каплям. После отгонки растворителя обрабатывают остаток пиридином и сы;рую соль пиридиния окисляют перманганатом 1 калия в водном растворе,при 0-15 оС, причем получают 2-нптро-карбокси-трифторметилтио-дифенилоксид,Раствор полученного 2-нитро-карбок,си-трифторметилтио-дифенилоксида в ледяной уксусной кислоте нагревают до кипения с 30%-ной перекисью водорода в тече,ние 4 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют в вакууме и к ней прибавляют воду, Осажденный 2-нитро-карбокси-трифторметилсульфонил-дифенилоксид отсасывают на нутче и кристаллизуют из эфира/петролейного эфира. Полученный 2-нитро-карбокси- трифторметилсульфонил-дифенилоксид растворяют в хлороформе и путем нагревания в течение 2 час с тионилхлоридом переводят при температуре обратного потока в хлор- ангидрид кислоты, Полученный после выпа.ривания реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в бензоле и нагревают вместе с 2 молями Й -метилпиперазина в течение 30 мин до температуры обратного7из ацетона/эфира получают 2-нитро-( 4"метил"-пиперазинилкврбонид)-4-трифторметнлсульфонил-дифеннлоксид, После этогоего растворяют в этвноле и гидрируют впрйсутствии 5%-ного палладированного угляводородом при комнатной температуре и нормальном давлении. Путем кристаллизацииостатка иэ ацетона/петролейного эфираполучают 2 ф-вминО-(4"-метил"-пиперазинидкарбонид)-4-трифторацетидсудьфонил-дифенилоксид. При использовании описанного в предыдущем примере способа нсоответствующих исходных соединений можно получать следующие соединения:2-трифторметидтио( 4-,В -гидроксиэтид-пиперазиннд)-дибенэ 1 Ъ,( 1, 4)оксазепнн, т.пд, 121 -12 ЗоС;2-трифторметилтио-( Ъ-пипервзинил)дибенз Ь г3 ( 1, 4) оксвзепинф тепдф 105107 оС2-трифторметилтио1-(4 меты-пипераэииил)-дибенз 1 Ь г) ( 1, 4)оксвэепин,т.пл, 121 122 С, т.цл, малеата 173177 оС; 2-трифторметидсульфонид( 1 пипераэинид)-дибенэЬ г . ( 1, 4)оксазепинмалеат, т,пд. 183-186 оС;2-трифторметидсульфоиил(4- Ргидроксиэтид-пипервзинил) -дибенз Ьг Ц(1, 4)оксазепш, т.пл. 80-83 оС.П р и м е р 2. 2-Трифторметидсульннл1-( 4-этид1-пиперазинид) -дибензЬ г( 1, 4) оксвзепин,5,2 г 2-трнфторметилсудьфоннд-( 1 пиперазннид)-дибенэЬ)( 1, 4)оксазепинв растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и2 г этилйодида в 2 мл адеона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратнымхолодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме, Остаток распределяют между 2 и. водным растворомгндроокиси натрия и эфиром и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающевзбалтывают с 2 н, соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до шедочной реакцииконцентрированным раствором едкого натра, затем их взбалтывают с хлороформом,Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют ввакууме досуха. Остаток кристаддиэуют изпетролейного эфира, причем получают 2трифторметилсульфонил1-( 4-атил-пиперазинид) -дибенэ ( Ь г) ( 1, 4) оксазепинс т,пд, 102-105 оС,П р и м е р .3. 2-Трифторметилсульфонид1( 4-метил-пипераэинил) -дибенэЬ 3 (1, 4) оксаэепин.Я 5 г 2-трифторметидсульфонил 11(1пинеразинид)-дибенз ( Ь г1 ( 1, 4) оксаэепина нагревают до легкого кипения с 15 мл90%-ной муравьиной кислоты и 10 мд 389 оного формадьдегида в течение 15 чвс с об-.ратным холодильником. Реакционную смесьпосле этого испаряют досуха, растворяют вводе, подшедачивают концентрированнымраствооом едкого натра и взбалтывают сэфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, промывают водой, сушат надсульфатом натрия и испаряют, Остаток кристадлиэуют из эфира/петродейного эфира,причем нодучают 2-трифторметидсудьфонил 1 1( 4-метнд-пипераэинил) дибенз,(1, 4) оксазепнн с т,пл. 119-120 оСП .р и м е р 4. 2-Трифторметидсудьфонил-( 4- К -гидроксипропйл-пиперазинид)-дибенэ ( Ь( 1, 4) оксазепин.К 3,4 г трифторметилсульфонил-( 1 пиаеразинил)-дибенз ( г, ( 1, 4) оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и0,8 г 3-хдорпропвнола в 80 мл ацетона инагревают в течение 4 чвс с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесьиспаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный растворедкого натра и исчерпывающе экстрагируютэфиром. Эфирные фазы промывают водой,сушат над сульфатом натрия, обесцвечнвают активным углем и сгушвют. Посде прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллиэовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметидсульфонил 1-( 4- ) -гидроксипропид-пиперази 45нид)-дибенз Ь, (1, 4) оксазепин с т,пл,147-149 С;П р и м е р 5, 2-Трифторметилсульфонил1-( 4--гидроксиэтил-пиперази 9 нил)-дибенэ Ь(1, 4) оксазепнн,8,23 г 2-трифторметилсульфонил-( 1 ципераэинил)-дибенз () ( 1, 4) оксаэепина нагревают до 100 оС с 0,9 г жидкогоэтиленоксида и 15 мл толуола в течениебб 5 час в трубке для проведения реакции.поддавлением, После этого. вымывают находящуюся в трубке смесь ацетоном, затем испаряют в вакууме досуха, Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте,60 обесцвечивают активным углем и фильтру508202 иС А- СГ груп вто а в ленв е 6 втото соЯ Я Ц 1 Ут кислют цикл соединения ормул и в к ам: 2 подвер 60 9ют, фильтрат доводят до щелочной реакции2 н, водным раствором гидроокиси натрия,затем его взбалтывают с эфиром. Эфирнуюфазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха,Кристаллизацией остатка из эфира/пет,родейного эфира получают 2-трифторметилсульфонид1-( 4- )Ь -гидроксиэтил-пиперазинил)-дибенз 5, 1 ( 1, 4) оксазепинс т.пд. 120-122 С.П р и м е р 6. 2-Трифторметилсудьфонил-( 4--метоксиэтил-пипервзинид) -дибензЬ3 ( 1, 4) оксаэепин.6 г 2-трифторметилсульфонил(1 пиперазинил)-дибенз). в1 ( 1, 4)-оксазепина растворяют в 100 мл изопропвнола и прибавляют 1,6 г безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 гсложного эфира Р -метоксиэтил- и -тодуодсульфоновой кислоты в 10 мл иэопропвнола. После окончательного прибавлениянагревают до кипения в течение 1 1/2час с обратным холодильником, После этого испаряют реакционную смесь в вакууме.Остаток распределяют между 2 н. воднымраствором гидроокиси натрия и эфиром иэфирные вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра, затем их взбалтывают с эфиром,Промытые водой эфирные вытяжки сушатнад сульфатом натрия, потом сгущают ввакууме. После прибавления нетролейногоэфира получают кристаллы, которые от-.фильтровывают и перекриствллизовыввютиз эфира/петролейного эфира. Получают2-трифторметилсульфонид1-( 4--метоксиэтил-пиперазинил)-дибенз(1, 4) оксаэепина растворяют в 20 мдабсолютного пиридинв, к раствору прибавляют 5 мл вцетвтгидрида и оставляют стоять в течение 24 час. После этого силь-.но испаряют реакционную смесь в вакуумеи остаток отгоняют с абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят дощелочной реакции 2 н.водным растворомгидроокиси натрия и взбалтывают эфиром,Эфирную фазу промывают водой и воднымраствором хлористого натрия, сушат иадсульфатом натрия и испаряют. Получают2-трифторметилсульфонил1-( 4--вцетоксиэтил-пипервзинид)-дибенз6( 1, 4) оксазепин в виде вязкого желтогомасла,е,ш 10формула изобретения Способ получения дибензб(1,4)оксазепинов обшей формулы 1 где А - сера или судьфон - водород, адкил с 1 углерода, оксиалкил с 1-3 атомамирода, в котором оксигруппв можетсоответствующем случае ацетилировили влкоксиалкил, имеющий не болемов углерода,о т д и ч а ю ш и й с я тем,единение обшей формулы 2 где А и 11 имеют указанное значение,род или серу,зации и полученные1, где % - водород,в соответствующем случае алкилируют, оксиалкидируют или влкоксивлкилируют, полученные соединения формулы 1, где 21оксиалкидьная группа, в соответствующемслучае ацетилируют и полученные целевыесоединения выделяют известными приемами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей,Приоритет по приз06,08.69 - соединение формулыгают циклизации;11,06,70 - соединение, где ) - водород,алкилируют, оксивлкилнруют,иди вдкоксивлкилируют или соединение формулы 1,где 1 - оксивлкильнвя группа, вцетилпруют,