Способ получения 5-фтор-2-метил-1(п метилсульфинилбензилиден) инден3-уксусной кислоты

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ЛАТ ЕНГУ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 090476 (21) 2090754/2343010/23-. 04 (23) Приоритет 19.1274 (32) 20,12,73 С 07 С 147/00ФА 61 К 31/10 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытийДата опубликования описания 230481 ИностранцыРоджер Дж.Талл, Роберт Ф.Кзаджа, Ричард Ф, Шуманк Симан Х,Пайнэ(72) Авторы изобретения Иностранная ФирмаМерк знд Ко, Инк ( США) явите-2-метил-(и-метилсульфенклбензилиден)кнден-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 2-метил-Фторкнданон подвергают взаимодействиюс 4-метилтиобензилмагнийхлоридом вэфире при комнатной температуре споследующей дегидратацией под действием хлористого тионила,образующего2-метил-Фтор-(и-метилтиобензкл)- т 5-инданола, полученный при этом1-(и-метилтиобензил)-2-метил-фторкнден подвергают конденсации сглкколевой кислотой в присутствииоснования с последующкм окислениеми выделением целевого продукта всвободном виде (1),Недостатком этого способа является необходимость в проведении до"полнительной стадии дегкдратацккпромежуточного 1-(и -метк 1 тткобекзил-2-метил-фторинданола, что вцелом усложняет весь процесс,Цель изобретения - упрощение про-тцесса.ЗО Поставленная цель достигаетсятем, что согласно получения 5-фтор-метил-(и-метилсульфенилбензилиден)инден-уксусной кислоты,2-метил-Фторинданон подвергаютвзаимодействию с 4-метилтиобензилмагнийхлоридом в эФире при температуре 25-35 С и полученный 1-(и-метилтиобензил)-2-метил-Фторинден конденсируют с глиоксиловой кислоте)йв присутствии основания с последун.щим окислением и изомеризацией поддействием кислоты или основанияв любой последовательности образовавшейся 1-(и-метилтиобензилиден) -2-метил-,5-фторкнденилнденуксуснойкислоты к выделением целевого продукта в свободном вкдв.Прк конденсации в качестве оснований предпочтительно используют щелочи, алкоголяты, четвертичные аммонийные основания. Реакцию можнопроводить без растворителя, но предпочтительнее использование в качестве растворителей СС алканолов, бензола, толуола, пирйдкна,диоксана, ацетонитркла, диметилфор"мамкда, диметилсульфоксида, воды илксмесИ ее с керечксленнымк растворителями, 824893Я(Эомеризацию можно проводить безвыделения продукта конденсации, таккак она содержит основание, Болеепредпочтительным является применениепри изомеризации кислоты, например,алкансульфокислот, арилсульфокислот,кислых ионообменных смол, алифатнческих карбоновых кислот, трихлоруксусной и трифторуксусной кислот,минеральных кислср (Фосфорная, соляная, бромистоводородная, сервая 1 ркислоты), Реакцию можно проводитьбеэ растворителя или испольэоватьте же растворители, что и иа етадии конденсации, а также галощэамещенные углеводороды, Иэомеризацияпротекает при температуре от 0 до150 С, предпочтительно при 50-110 С,В качестве окислителя используютперекись водорода, церодаты илигипогалогеииты щелочных и щелочноземельных металлов, органические20надкислоты. Процесс предпочтительнопроводят в растворителе напримерйв С 4 -Салкановой кислоте, галоидуглеводороде, эфире, С- Салканолеили их смесях, при 10-80 С, предпочтительно 20-50 С.П р и м е р 1, 5-фтор-метил-(р-метилтиобензил)-инден.. 25 г (1,04 моль) стружек магнияпомещают в колбу в атмосФере М 30с 400 мл эфира. Добавляют 10 мл0,05 моль р-метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагреваютдо 30 С, добавляют 39,7 г (0,23 моль)р-метилтиобензилхлорида в 75 мл 35толуола, Через 3-5 мин начинаетсяреакция. Через 5 мин добавляютостальной бензилхлсрид по каплямв течение 90 мин, .Смесь оставляютна 30 мин при перемешивании. Затемпо каплям в течение 45 мин добавляют 4 О5-фтор-метил-инданон. Через 30мин смесь декантируют с магния,Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакционную смесьразлагают добавлением 120 мл 3 н. 45серной кислоты. Нижний слой сбрасывают, К органическому слою добавляют 80 мл 1:10 концентрированнойсерной кислоты, уксусной кислоты иперемешивают в течение 1 ч, добавляют воду (100 мл), Верхний слойотбрасывают и органический слойпромывают 100 мл води и 200 мл 2 н,гидроокиси натрия, После окончательной промывки водой, органическийслой концентрируют с получением5-Фтор-метил-(р-метилтиобензил)-индена. При использовании р-метил"сульфенилбензилхлорида вместор-метилтиобенэилхлорида получаютсоответственно р-метилсульфенилбензилинден.П р и м е р 2.5-фтор-метил-( р-метилсульфинилбензил)-инден.500 мг (1,755 мм) 5-Фтор-метил-(р-метилтиобензил) -индена раство- б 5 ряют в 5 мл хлороформа. К этомураствору добавляют 30"ную перекисьводорода в количестве эквивалентному2,б 45 ммоль. Реакционную смесь оставляют на час при комнатной температуре с последующим добавлением 5 млледяной уксусной кислоты. Через часреакционную смесь разбавляют 25 млсмеси 1:1 бвнзол-эфир и экстрагируютбх 25 мл 3-вым водным хлоридомнатрия. Затем раствор сушат сульфа"том натрия и выпаривают в вакуумес получением масла. При рекристаллнэации иэ пропанола получают 5-тор.-2-метил-(р-метилсульфинилбензил)-инден.П р и м е р 3. 5-фтор-метил-(р-метилтиобенэил)"инденилиден-Уксусная кислота.К 41,8 г (147 ммоль) индена попримеру 1 добавляют 150 мл метанольного раствора Тритона В (53,2 гсухое основание, 317,5 ммоль) иатмосфере азота нагревают до 35 С.Затем добавляют 14,63 г глиоксиловойкислоты (198 ммоль) и нагревают до50-55 С, оставляют в течение часапри 50 СС. Затем реакционную смесьразбавляют 250 мл воды и подкисляютразбавленной серной кислотой, Продуктс выходом 90 перекристаллиэовываютс получением чистого продукта, т.пл,185 188 ОСЕсли гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместоТритона В, получают инденилиден-уксусную кислоту.Также если 5-Фтор-метил-(р-метилсульфинилбензил)-инден используют вместо соответствующего соединения, получают 5-фтор-метилв (р-метилсульфинилбензил) -инденилиден"3-уксусную кислоту.П. р и м е р 4, 5-Фтор-метилв (р-метилтиобензилиден)-инден-уксусная кислота,Суспенэию нз 34,2 г 5-фторметил-(р-метилтиобеиэил)-инденилиден-уксусной кислоты по примеру3 в 342 мл ледяной кислоты и 137 млконцентрированной ИС 1 перемешиваютв атмосфере азота при 90 РС в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 чпри комнатной температуре и оставляют еще на 3 ч при 20-25 фС. Затемфильтруют, промывают смесью 70:30уксусная кислота"вода (около 100 мл)затем промывают водой для удаления избытка кислоты, получают 93продукта, т, пл, 130-183 ф С.Если 5-фтор"метил"1"(р-метилсульфинилбензил) -инденилиден-уксусная кислота применяетсявместо соответствующего метилтиосоединения, получают 5-фтор-метил-(р-метилсульфинилбензилиден)-инден-Уксусную кислоту. Реакциюможно провести в апротонном раство824893 Формула изобретения СоеФавитель Т. ЛевашоваРедактор С. Патрушева Техред Н.КовалеваКорректор О. Билак,Тираж 443 Подписное ВЧИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Заказ 2169/86 филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рителе, например 1,2-дихлорэтане, приизбыточном давлении 100 атм газаНСЕ при 50-100 фс.П р и м е р 5. 5-фтор-метил-(р-метилсульфинилбензилиден) -;. и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере.азота, температуру доводят до ЗООС,затем добавляют 5,3 мл 9,6 н.водного раствора Н О(51 ммоль) в те"чение 1 мин. Нагревают 6 ч при 35 ОС.Затем добавляют 125 мл воды и слойСНС 85 концентрируют до небольшогообъема в вакууме. Остаток кристаллиэуют из 75 мл этанола и охлаждаютдо 0-5 ОС, затем оставляют при 0-5 С.Продукт фильтруют и промывают 15 млхолодного (ОфС) этанола и сушатв вакууме при 80 ОС. Выход 16,3 г(92), т.пл. 183-185 С.Если перйодат натрия или гипохлорат калия применяют вместо перекисиводорода, получают целевое вещество.П р и м е р б. 5-Фтор-метил-(р-метилтиобензил)-инден,13,44 .г (0,56 моль) стружекмагния помещают в сухую колбу в азоте с 125 мл эфира и кристаллом йода.65 мл раствора.24,2 г (0,14 моль)р-метилтиобензилхлорида в эфиредобавляют в колбу. Через 3-5 минперемешивания исчезает цвет иодаи начинается реакция. Через 5 миндобавляют по каплям в течение 45 миностаток бензилхлорида, промывают10 мл эфира и смесь выдерживаютеще 2 ч при перемешивании. 21 г(0,128 моль) 5-фтор-метил-инданона растворяют в 50 мл эфира добавляют по каплям в течение 30 мин.Через 1 ч смесь декантируют с магниемв 100 мл уксусной кислоты. Колбуи остаток магния промывают кислымраствором 4 х 50 мл бензола, добавляют200 мл воды, слои разделяют и органический слой проьывают 5 х 20 мл воды сушат Ыа ЯО 4,. Неочищенйый продуктреакции кристаллизуют иэ гексаиас получением чистого 5-фтор-метил-(р-метилтиобензил)-идена,-уксусная кислота.Суспенэию иэ 34 г 5-фтор-метил-(р-метилтиобенэил)-инденилиден-уксуснув кислоту в 150 мл10 этилендихлорида йагревают до 70 Св эмалированном автоклаве, Вводятбезводный сероуглерод до повышениядавления до б атм. Смесь перемешираютв этих условиях в течение 10 ч5 и затем охлаждают до 0-5 С, и черезчас фильтруют и промывают свежимэтилендихлоридом, выход продукта80. 20Способ получейия 5-Фтор-метил -1-(и-метилсульфинилбензилиден)инден-уксусной кислоты взаимодействи.ем 2-(етил"5-фторинданона с 4-метилтиобенэилмагнийхлоридом в эФире.кислотой в присутствии основания сиспользованием реакции окисления,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью упрощения процесса, взаимодействие 2-метил"5-Фторинданона с4-метилтиобензилмагнийхлоридомпроводят при температуре 25-35 С, вкачестве карбоновой кислоты испольЗ 5 зуют глиоксиловую кислоту и полученную после конденсации 1-(и-метилтиобензилиден) -2-метил-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности подвергают окислению4 О и изомериэацки в присутствии кислотыили основанияИсточники информации,п 6 инятые во внимание при экспертизе1, Патент США Р 3732292,кл. С 07 С 147/00, 1973 (прототип).