Способ получения замещенных -карболинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК АЗ 8014282 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ СН О .Н0 ил, Х - н, или изои К в . равные илифобладающих психо- Цель изобретенияивных веществ укасинтез ведут из где К - С -С-ал -С -С-алкилен; К разные Р, С 1, СН тропным действием создание новых ак занного класса, И соединений Формул С (НН, ) =-ОН о - снфхдн ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ /Ъ -(57) Изобретение касается замещенных(50 4 С 07 0 471/04 // А 61 К 31/44 где К - К, Х указаны в присутствииимидазола и тионилхлорида при кипячении в среде диметилформамида. Новыевещества вызывают уменьшение специФического связывания флунитразепамас бензодиазепиновым рецептором вживом головном мозге. 1 табл.1428202 Х- О В-С-алкил,"-С-алкилен - лине е К ый или разветвленныи,ные иет Р, - одинак каждый С 1 или их псих изобрет известныИзобретение относится к получениюгетероциклических соединений, в част"вые или различ из них означа СНтропным действием. ния - создание на методов способа по- единений, обладающих огическими свойстП р и м е р 1. 1,36 г имидазола в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана 25 смешивают с 0,36 мл тионилхлорида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре осадок отсасывают, Фыльтрат добавляют к сус пензии 2,55 г 5-(3-хлорбензил-окси)- -4-метоксиметил-р-карболин-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного диметилформамида, После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуРе смешивают с 180 мл воды, а затем с 2,6 г пропионамидоксима, отн грняют тетрагидрофуран и реакционныи раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После отгонки 40 растворителя распределяют в смеси метиленхлорид - насыщенный раствоР бикарбоната натрия, промывают органическую фазу насыщенным раствором хлоРида атри до нейтральной Реакции, 45 сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме, Продукт реакции перекристаллизуют из 2-пропанола. Получают 1,3 г 3-хлорбензилокси(-3-)5 в (3"этил-) 1,2,4-оксадиазол-(ил) - 4-метоксиметил-Р-карболина с т, пл, 182-187 С.П р и м е р 2. Согласно примеру 1 из соответствующей замещенной нарболин-карбоновой кислоты получакт следующие соединения;5- 1-Фенил-этокси(-3-)5 -(3 -этил) 1 2 4-оксадиазол-(ил)-3-метоксиме- У Уо тилкарболин, т. пл. 191-198 С,ности к способу получения производных-карболина общей формулы сн - о- сиО - И 35-1-(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5 - -(3 -этил-) 1,2,4-оксадиаэол 3-(ил)-4- -метоксиметил-ф-карболин, т, пл.179-181 С.6- 3-Хлор бензилокси (-3-) 5 - (3 - -этил-) 1,2,4-оксадиазол 3-(ил)-4-метоксиметилкарболин, т, пл, 198- 202 С,6- Г 1-(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5 - -(3 -этил-) 1,2,4-оксадиазол 1-(ил)-4- -метоксиметил-карболин, т.пл. 153- 157 С. Исследование фармакологических свойств соединений общей формулы (1),Вытесняющая активность предлагае" мых соединений указана в таблице в виде 1 Со и ЭД 1, Значение 1 Си указывает концентрацию, которая вызывает 50%-ное вытеснение специфическойзи ЗН-фпунитразепама (1,0 нМ,С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны крыс.Вытесняющая активность в тесте п чегго определяется следующим об-: разом 0,5 мл суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 пМ КНРО 4, РН 7,1 (5-10 мг ткани/пРоба) инкубируют в течение 40-60 мин при 0 С вместе с ЗН-диазепамом (удельная активность 14,4 С 1 ммоль, 1,9 нМ) или ЗН-флунитразепамом (удельная активность 87 С/ммоль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность насцинцилляционном счетчике.Затем опыт повторяют, однако перед добавкой радиоактивно меченого бензодиазепина вводят определенное количество или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитывается 1 Сц-значение.Значение ЭДпредставляет собой дозу испытуемого вещества, которая вызывает уменьшение специфического связывания флунитразепама с бензодиК МК - одинаковы или различнь 1 иЭкаждый из них означает Р,С 1 или СН-О-,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что.производное ф -карболин-карбоновой35кислоты общей формулы 30, (сравн. Соединение сравнения меча аэепиновым рецептором в живом головном мбзге до 507 контрольного значения:Тест ы чиччо осуществляется следующим образом,Группам мьппей инъекцируют испытуемые вещества при различных дозах (обычно подкожно). Спустя 15 мин мышам вводят внутривенно ЗН-Флунитраэепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку их петФормула из обретения Способ получения замещенных-карболинов общей Формулы (1)4 СН - -СЕ,"Ф-МгР-.,КзН где К - С - С-алкил,"Х - С -Сп-алкил, линейный илиразветвленный,реднего мозга и измеряют радиоактивность оболочки переднего мозга с помощью сцинцилляционного счетчика.ЭД-значение определяют с помощьюкривых доза/действие,В таблице приведены сравнительные данные фармакологических испытаний соединений общей формулы (1) с известным по структуре и действию.Соединения (1), где К = СН-ОСН. 1где К 1 имеет указанные значения, в присутствии имидаэола и тионилхлорида при кипячении в растворе диметилформамида,