2 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил -уксусные кислоты или их амиды, или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность

-(си,сн,01 сн;сУ фтор, метокетилрадикалр, причем, дород, за исая, когда х и о фтор;ифторметил аннои 9,НуросЬо- БцЬзгдгцЬещ.11,Хь 2Я или руппа водор- фтор или метоксиь, -трифторметил или дновременно фтор, ые, фармацевтически проявляющие спазнтигистаминную актив 1 прих 2 при ххих-ПИПЕРАЗИ ИХ АМИДЫ, ВТИЧЕСКИ Е СПАЗМОУЮ АКТИВили их нетокси приемлемые сол олитическую иость. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(75) Эжен Бальтес, Жан деи Людовик Родригез (ВЕ)(54) 2- 4- (ДИФЕНИЛМЕТИЛ) - БИЛ-УКСУСНЬЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЬЕ ФАРМАЦ ПРИЕМЛЕМЬЕ СОЛИ,ПРОЯВЛЯЮЩИ ЛИТИЧЕСКУЮ И АНТИГИСТАМИН НОСТЬ(57) 2-4-(Дифенилметил)-1-пипер зинил-уксусные кислоты или их а ды общей формулых0 у - группа -ОН или ш : 1 или 2; х - водород, хлор,си или трифтормх - водород или фт х - всегда во ключением случ х одновременн х - метокси или тр при У только т 1 или 2 при х хлоР,13103 Изобретение относится к новым производным пиперазина - 2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил -уксусным кислотам общей формулы5 О Н-Ж-(СН СИ О СН -С УХ где у в .группа -ОН или -ИН;Юш:1 или 2х - водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал,х - водород или фтор причем,/х - всегда водород, за исключением случая, когда х их одновременно фтор,х - метокси или трифторметил приу талька группа ИН20ш: 1 или 2 при х - водород илихлор;ш : 1 при х - фтор или метокси,ш = 2 при х, - трифторметил илих и х одновременно фтор, 25или их нетоксичным, фармацевтическиприемлемым солям. Данные соединенияпроявляют спазмолитическую и ацтигистаминную активность.Цель изобретения - новые производные пиперазина, обладающие лучшимисвойствами, чем известные структурныеаналоги,П р и м е р 1. Получение амидовформулы 1 (у = ИН ).1.1. Дихлоргидрат 2-(2-(4-(дифе 35нилметил) -1-пиперазинил этокси -ацетамида.В течецие 4 ч при 90-120 С нагревают смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(дифенилметил)-пиперазина, 27,5 г(0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси) -ацетамида и 26,5 г безводного карбоната натрия в 120 мп ксилала,затем к смесидобавляют 120 мл бецзола, фильтруют 45образующийся остаток и экстрагируюторганический слой с разбавленнымрастворам хлористоводородной кислоты (30 мл концентрированной хлориставодороднаи кислоты и 100 мл воды).После добавки 40 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагирования бецзолом, промывают бензольный раствор водой, высушивают надбезводным карбонатом натрия и выпаривают бензол до сухого остатка. Остаток после выпаривания растирают впорошок с этиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают 297 22-( 4- (дифенилметил) - 1-пиперазинилэтакси 1 - ацетамида с выходом 73%. Тачока плавления 119-120 С.Дихлоргидрат, полученный в этаноле, плавится при 230 С с разложением,оАнализ С , Н д И, О 2 НС 1.Вычислено, %: С 59,15, Н 6,85,Х 9,85, С 1 16,63,Найдено, %: С 58,99;Н 6,80; И 9,79;С 1 16,46.По описанному методу получают следующие соединения,2-(2-4-(4-хлорфенил)фенилметил( - 1-пиперазинил 1 этакси-ацетамид. Выход 47%. Точка плавления 111-112 С,И 10,82; С 1 9,54.2-12- ( 2-4 (дифенилметил) -1-пиперазинил этокси 1 этокси-ацетамид.Полученный сырой продукт используютв таком виде без дополнительной очистки, для получения соответствующейкислоты (пример 2.2).2- 2- 2-(4 в 4-хларфенил)фенилметил -1-пиперазинил 1-этокси 1 этокси- ацетамид.2- 2-(.4-(4 - фторфенил)фенилметил -. Анализ С НГН О.Вычислено, %: С 67,90; Н 7,09;11 11,31.Найдено, %: С 68,3; Н 7,40; М 11,21,Дихлоргидрат 2-(2-14-1(4-метоксифенил)фецилметил в 1 в пиперазинилэтокси(-ацетамида.Выход 20%. Точка плавления 175176 С (ацетацитрил).Анализ С . Н ЧОз 2 НС 1Вычислено, %: С 57,8, Н 6,8;И 9,2, С 1 15,5.Найдено, %: С 57,8; Н 7,2; И 9,5;С 1 15,9.2- 2-12- (4 Ц 4- (трифторметил) фенил(фецилметил-пиперазинил (-этаксиэтокси -ацетамид, Выход 78%. ДихлорОгидрат плавится при 178-181 С (ацетацитрил).Анализ С Н,Г 11 О 2 НС 1.,Вычислено, %: С 53,53; Н 5,99,К 7,80; С 1 13,17,Найдено, %: С 51,47, Н 5,60,И 7,89, С 1 13, 10.3 131032-2- 2-4-бис(4-фторфенил)ие" тил-пиперазинил 1 этокси-этокси- ацетамид. Выход 90 . Дихлоргидратоплавится при 188-190 С (ацетонитрил),5Анализ СНГ М 0 2 НС 1.Вычислено,: С 54,54; Н 6,17, М 8,29, С 1 14,0.Найдено,: С 54,01, Н 6,38; М 8,07; С 1 13,75, 101. 2. Дихлоргидрат 2-2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси 1 - этокси-ацетамида.Добавляют 24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия в раствор 172,9 г 15 (0,508 моль) 2- 2- 4-(дифенилметил) - -1-пипераэинил этокси-этанола в 180 мл диметилформамида. После окончания добавки смесь нагревают до 40 С в течение 30 мин. После охлажодения в смесь добавляют за 10 мин 60 г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси поднимается до 40 С и выдерживают эту температуру еще 30 мин. Охлажцают, до бавляют 30 мл воды и выпаривают до сухого остатка. Остаток взбалтывают в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию в бензоле. Органическую Фазу высушивают над карбонатом калия и ЗО затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке на двуокиси кремния (элюант : хлороформэтанол, 95 ; 5). Полученный продукт растворяют в 45 мл этанола, к кото рым добавляют 24 мл этанолового раствора хлористоводородной кислоты 5,1 М.Получают 19 г хлоргидрата 2-2- 40 2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси этокси-ацетамида с выходом 8%.Точка плавления 196-197 ОС (ацетонитрил).45Анализ С Н,М О. 2 НС 1.Вычислено,: С 58,72; Н 7,07, М 8,93, С 1 15,07.Найдено,: С 58,29, Н 6,83; М 8,44, С 1 15,01.По описанному методу получают также дихлоргидрат 2-2-2-4-(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинилэтокси этокси -ацетамида.Данное соединение перекристаллизовывают в изопропиловом спирте с одной молекулой растворителя.Выход 11 . Точка плавления 100- 102 С. 97Анализ С . Н ОС 1 МОэ . С Н ОН 2 НС 1.Вычислено, %: С 55,27; Н 7, 16;М 7,43; С 1 12,55 С 1 щ 18,22.Найдено,: С 53,10, Н 6,93,М 7,18; С 1 12,56; С 1 р 18,79.1. 3. 2- 2- 4- (4-хлорфенил) Фенилметил-пиперазинил 1 этокси 1-ацетамнд еРастворяют 2,3 г (0,0057 моль) метил 2-2-4-(4-хлорфенил)фенилметил--1-пиперазинил 1 этоксигацетата в100 мл безводного метанола. Охлаждаютоэтот раствор до 5-10 С и вводят в .него аммиак в течение 20 ч. Выпариваютрастворитель в вакууме, остаток растирают в порошок в эфире и оставляюткристаллизоваться. Получают 1,2 г2- 2-4- (4-хлорфенил)фенилметил 1 пиперазинил 1 этокси 1-ацетамида,Выход 54Точка плавления 109110 ОС.Анализ С, Н 6 С 1 М 30.Вычислено,: С 65,02; Н 6,71,М 10 83; С 1 9,14.Найдено,: С 65,13; Н 6,59;М 10,95, С 1 9,54.Используемый в качестве исходногопродукта метил 2- 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинилэтокси -ацетат получают следующим образом.Нагревают с обратным холодильникомв течение 40 ч при хорошем перемешивании смесь 87 г (0,30 моль) 1- (4 хлорфенил)фенилметил-пиперазина,58 г (0,38 моль) метил (2-хлор этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль)карбоната натрия в 500 мл безводногоксилола.Охлаждают, фильтруют и промываюттвердое вещество бензолом и отделяютпромытое твердое вещество. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке издвуокиси кремния. Таким образом получают 34 г (выход 27,8 ) целевогосложного метилового эфира.Анализ С НС 1 М, О .Вычислено, %: С 65,63, Н 6,70; М 6,95.Найдено,.: С 63,87; Н 6,55; М 6,59.Получены также две аддитивные соли.Дихлоргидрат (точка плавления123-125 С) .Анализ С Н С 1 М,О. 2 НС 1.Вычислено, %: С 55,50; Н 6,10; М 5,89; С 1 14,92.1310397 Найдено, 7.: С 55 р 20; Н 6,23,М 5,65, С 1 13,2.Дималеат (точка плавления 128130 С),Анализ С Нэ С 1 И 0 5Вычисленор %: С 56,70, Н 5,51,М 4,41.Найдено, 7; С 57,01; Н 5,22;И 4,45.П р и м е р 2, Получение кислотформулы 1 (у = ОН),2.1. 2-2- 4-(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил 1-этокси-уксусная кислота.Растворяют 16,8 г (0,0417 моль)метил 2- 2-4-1(4-хпорфенил)фенилметил-пиперазинил 1 этокси 1-ацетата (полученного по примеру 1.3) в65 мл абсолютного этанола, Добавляют 42 мл 1 И этанольного раствора20гидроокиси калия. Смесь нагреваютс обратным холодильником 4 ч. Охлаждают и удаляют осадок фильтрацией посвле промывки этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают досуха. Растворяют впорошок остаток в этиловом эфире иоставляют кристаллизоваться. Получают 10,5 г 2-2-4-1(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил 1 этокси 1-аце.Ютата калия (гигроскопичен) .Выход 597. Точка плавления 161163 С.Анализ СгНг 4 С 1 И ОК,Вычислено, 7: С 59,0; Н 5,63;И 6,56. 35Найдено,7: С 57,97, Н 5,77;И 6,48.Растворяют содержащую калий сольв 100 мл воды и нейтрализуют 10%-ной40лористоводородной кислотой до рН=4,Раствор экстрагируют хлоровормом ивысушивают над сульфатом магния. Выпаривают досуха, Растирают в порошокостаток в этиловом эфире и оставляют45кристаллизоваться. Получают 7,5 г2- 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил -1 пиперазинил 1 этокси-уксусной кислоты,Выход 817 Точка плавления 110115 С.Анализ С, НС 1 М 0 .Вычислено, 7; С 64,80; Н 6,48,М 7,20.Найдено, %: С 62,3, Н 6,48,Х 6,92.55 Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле с выходом 807 плаовится при 225 С. 6С г г С 11 гО 2 НС 1,Вычислено, 7.:С 54,60; Н 5,85,Ю 6,07, С 1 15,38", С 1 ц 23,07.Найдено, 7: С 54,42, Н 5,60,И 6,01, С 115,29; С 1 23,08.2.2. 2- 2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси-уксусная кислота.Нагревают с обратным холодильником3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 2-214-(дифенилметил)-1-пиперазинилэтокси 1-ацетамида (полученного по примеру 1.1) в 200 мл этанола и 27 мл вод"ного раствора гидроокиси натрия 4 И.Нейтрализуют 29,7 мл хлористоводородной кислоты (Зр 61 И) до рН 6,3, Выпаривают этанол в вакууме. Фильтруютосадок. После выпаривания растворителя получают 17,4 г 2- 2- Г 4-(дифенилметил)-1-пиперазинилД этокси-уксусной кислотыВыход 917 Точка плавления 100 С.Анализ СгНг 6 ИгО.Вычислено,%: С 71,1; Н 7,39;М 7,90.Найдено,%: С 69,1; Н 7 р 07; И 7,12.Дихлоргидратр точка плавления 217218 С (изопропиловый спирт).Анализ СН И 0) 2 НС 1.Вычислено, %: С 59,02, Н 6,60,И 6,55, С 1 16,59.Найдено, 7; С 58,83; Н 6,94;(МИ 6,33, С 1 15,90.По описанному методу получаю следующие новые соединения,Дихлоргидрат 2-2- 2- 4-(дифенил)- лметил-пипер аз и нил-э т окси-э токсиуксусной кислоты.Выход 57%. Точка плавления 85 С13103 Продукты нин еофиллин 0,23 Выход 1007. При плавлении продуктпостепенно размягчается, начиная от70 С.Анализ С, Н ГМ 0 3/2 НО.Вычислено, %: С 63,1, Н 7,0, М 5И 7,0.Найдено, Е: С 63,7 Н 7,6, И 6,9.Дихлоргидрат 2-Ь 2-2-4-бис(4-Фторфенил) метился-пиперазинил этокси этокси 1-уксусной кислоты.10Выход 40 Х. Точка плавления 181183 С (ацетонитрил).Анализ С НзР Н 04 2 НС 1.Вычислено, 7: С 54,54; Н 5,95,И 5,52, С 1 13,3.Найдено, 7.: С 54,26, Н 6,13;Н 5,57, С 1 15,29,Следующие продукты подвержены фармакологическим испытаниям, результатыкоторых приводятся ниже,Дихлоргидрат 2- 2-Ь 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси-ацетамида(продукт А, полученный по примеру 1,1)ф,2- 2-14-Ь(4-хлорфенил)фенилметил- 25пиперазинилэтокси 1-ацетамид (продукт В, полученный по примерам 1.1 и1.3), 2-12-Г 4-Г(4-фторфенил)фенилметил-пиперазинилэтокси 1-ацетамид(продукт С, полученный по примеру 1.1) 30. дихлоргидрат 2- 2-14- Ь(4-метоксифенил)фенилметил 1-1-пиперазинил-этокси 1-ацетамида (продукт Э, полученныйпо примеру 1,1), дихлоргидрат 2- 2-Ь 2- Г 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил35этокси 1 этокси 1-ацетамида (продукт Е,полученный по примеру 1.2), дихлоргидрат 2- 2- 2-4-1(4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил -этоксиэтокси 1-ацетамида (продукт Р, полученный по примеру 1.2), 2- 2-4- (4 хлорфенил)фенилметил.-пиперазинилэтокси 1-ацетат калия (продукт С, полученный по примеру 2. 1), 2- 2-4-(4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил 1 этокси-уксусная кислота (продуктН, полученный по примеру 2.1)", дихлоргидрат 2-2- 4-Ь(4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил 1 этокси-уксусной кислоты (продукт 1, полученный по примеру 2.1), 2-2-14-(дифенилметил) - 1-пиперазинилэтокси 1-уксусная кислота (продукт 1, полученный по примеру 2.2), дихлоргидрат 2-2- 2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этоксиэтокси 1-уксусной кислоты(продукт К, полученный по примеру 2.2),дихлоргидрат 2- 2- 2-4- (4-хлорфенил)фенилметил 1 - 1-пиперазинил 1 этокси 1 97 8этокси-уксусной кислоты (продукт Ь,полученный по примеру 2.2); гидрат2- 2- 4- (4-фторфенил)фенилметил пиперазинил этокси-уксусной кислоты(продукт М, полученный ло примеру 1.1)дихлоргидрат 2- 2- 2-4- (бис(4-фторфенил) метился - 1-пиперазинил этоксиэтокси-ацетамида (продукт О, полученный по примеру 1.1)ф дихлоргидрат 2- 2-2-Ь 4-бис(4-фторфенил)метил 1-1-пиперазинил-этокси этокси 1 уксусной кислоты (продукт Р, полученный по примеру 2,2),Следующие известные структурныеаналоги подвержены тем же самым фармакологическим испытаниям; 2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил-ацетамид(продукт 2), 2- 4-(дифенилметил)-.1 пиперазинил -уксусная кислота (продукт 3), 2-4- (4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил-уксусная кислота (продукт 4).Спазмолитическая и антигистаминная активность.Эта активность измерена на морских свинках по методу Г.Конзета и Р.Ресслера (Наыпуп-БсЬщЫЬегдз АгсЬ. ехр . РаСЬ. РЬаппасо 1 195( 1940), 7 1- 74) и сравнена с активностью теофиллина,Морская свинка под действием анестезии и под нервно-паралитическим воздействием искусственно провентилирована. Было замерено эндотрахеальное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызваны последовательными и постепенными внутривенными инъекциями, соответственно серотонина и гистамина.Подлежащие исследованию вещества вводились также внутривенно.В приведенной таблице показаны дозы продуктов (ЭЕ 50 в ммоль/кг), которые затормаживают у всех животных в среднем на 507. введенные бронхоспазмы.9 1310397 10 Продолжение таблицы продолжительной антигистаминной активностью. Так, например, продукт 1,3 введенный морской свинке в дозе1 ммоль/кг внутривенным путем, после 5 ч сохраняет еще активность, рав 0,45 жую 1003. Г 12 0,88 0,94 0,71 0,67 10,0 0,32 0,25 1,14 0,66 0,23 7,0 0 205 9,44 0,20 7,3 0,093 9,5 5,69 0,39 Продукты Смертельная доза, мгкг 0,79 10,0 0,08 2,1 255 0,76 В 232 0,35 0,19 0 386 0,19352,1 456 282 3,1 339 4 О 32 277 7,8"32 116 Н 138 4.5 708 942 505 372 161,5 506 О 507 Предлагаемые соединения лишены холинер гической активности . И з этой таблицы вытекает , что данные продукты имеют отличную активность относит ельно бронхоспазм , выэ ван ных с оответ с твенно с ер отони ном и гистамином с более э аметной избирательностью по отношению к последнему . И напротив , продукты 1 , 2 , 3 и 4 ( не соответствующие изобретению , ш = 0 ) оказываются з начительно менее активными .Кроме того, этот. тест выявляет то , что определенные соединения , введенные в единственной дозе, обладают Токсичность у мьппи (тест Ирвина).Эта токсичность изучена по тестуИрвина (ЯП%1 Ю, Сепега 1 рЬИозорЬуапй шеЬойо 1 ояу оГ Бсгеепьпн: а пв 1- г.Ыипепзюпа 1 арргоасЬ, Согйоп КезеагсЬ Сопйегепсе оп Мейспа 1 сЬешхвсгу, Аид 3-7 (1959) ай Со 1 Ьу Лип 1 огСоПе 8 е-Иеи Ьопйоп).Постепенные дозы исследуемого продукта вводятся через брюшину группамиз трех мышей-самцов (весящих от 18до 22 г).Смертельные дозы (два животньпс изтрех) для предлагаемых продуктов идля продуктов 1, 2, 3 и 4 (не сост"вествующих изобретению, ш = О) следующие:251310397 12 927 1030 620 68,8 Составитель Г.КонноваРедактор И,Сегляник Техред Н,Глущенко Корректор И.Эрдейи Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-полиграФическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 В этом тесте токсичность предлагаемых продуктов оказывается очень слабой. Смертельная доза (РЕ 50).Слабая токсичность предлагаемыхпродуктов быпа подтверждена измерением Ж 50, при введении рег ов.5 Так, для продукта 1 у крысы, онасоставляет 703 мг/кг для крысы-самца и 865 мг/кг для крысы-самки.Для мьппи для того же самого продукта Ж 50 соответственно составля ет 600 мг/кг (мьппь-самец) и 752 мг/кг