Способ получения 2, 4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКРЕСПУБЛИК АЗ ОП НИЕ ИЗОБРЕТЕН АТЕМ К Яо15йшн Лимитед (СВ) 2, 4-ДИАМИНОНОВ 1 СУДАРСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССРО делАм изОБРеТений и ОткРьГГий(72) Сюзан Мэри Далюг и Пол МарсельСконезни (ПБ)(57) Изобретение касается производных полициклических систем, в частности 2,4-диамино пиримидинов (ПА)общей формулы В 4 С 07 П 239/48, 403/Хгде К - -СН-СН=СН-И=С (ЮН) -И=С-К;Х - СБ или СН; К - Н или трифторметил; К - ИН,4или Ы(СН,)или их солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в ветеринарии. Для выявления активности средй производных указанного класса соединений были получены новые соединения (1) . Их синтезведут обработкой соответствующих 2,4 дигалоидпиримидинов аммиаком. Продуктвыделяют в свободном виде или в видесолиИспытания соединений (1) показывают, что они малотоксичны в терапевтической дозировке и обладают болеевысокой антибактериальной активностьюи более высоким временем полураспада ворганизме,чем триметоприм. 3 табл17 13064 ЗО Найдено, 7: С 62,77; Н 5,10; Ю 19,48.Е. 5-(8-Диметиламино-метил- иэохинолилметил)-урацил.Продукт из примера 16 П (3,77 г;13,1 ммоль) используют по примеру ЗА, в результате чего получают соединение в ниде рыжевато-коричневого твердого вещества (3,75 г; 907); идентифицируется при помощи Н-ЯМР 10 как проба, подвергнутая хроматографии на силикагеле. Элюирование при помощи МеОН:СН 2 С (1:9) дает желтый порошок, т.пл. 174-179 С с разложением. 15Вычислено, 7: С 64,30; Н 5,97; Б 17,64.С Н дИО 2 2/5 Н 20Найдено, 7.: С 64,44; Н 5,92; Н 17,30. 20, Продукт из примера 6 А (3,65 г;11,5 ммоль) превращают в 2,4-дихлор 25 пиримидин по примеру 1 В. Аминирование по примеру 1 С дает свободное основание соединения в виде желтого твердого вещества (72%) после элюирования из силикагеля колонны при помощи МеОН:СН 2 С 12 (1:9), Кристаллизация из 957-ного этанола с избытком концентрированной хлористоводородной кислоты дает соединение в виде оранжево- желтых гранул (5%), т.пл, 272 в 2 С 35 с разложением.Вычислено 7: С 51,13; Н 6,08;Б 21,05.С 1 т Н 011 й 2 НСН 20Найдено, 7: С 51,11; Н 6,09; Н 21,00,П р и м е р 17. А, 2,4-Диамино(8-диметиламино-метилтио )-5-хинолилметил)-пиримидин.5-(8-Ами о-метилтио-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион(14,40 г; 45,8 ммоль) превращают в5-(8-диметиламино-метилтио-хинолилметил)-2,4-(1 Н, ЗН)-пиримидиндион по примеру ЗА, получают рыжевато-коричневое твердое вещество (9,90 г;63 %) после элюирования с силикагелем при помощи МеОН:СН 2 С 1 (1:9);структура подтверждается при помощиН-ЯМР. 2,4-Дихлопиримидин получаютпо примеру ЗВ; хроматография на силикагеле при помощи МеОН:СН 2 С 12 (2:98)дает хроматографически однородное 73 18желтое твердое вещество (3,14 г;297).Аминирование дихлорпиримидина гопримеру С,цает соединение в видеярко-желтого твер,цого вещества(2,04 г; 72 7), т.пл. 219-22 С сразложением, после элюирования из колонны силикагеля при помощи МеОНСН С 1 (1:9) .Вычислено, 7.: С 59,97; Н 5,92;И 24,69, Б 9,42.С Н 11 Б,Найдено,%: С 59,70; Н 5,97;11 24,53; Б 932,В. 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-метилтио-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат.Продукт из примера. 17 А кристаллизуют из 057. ЕОН с избыточным количеством концентрированной хлористоводородной кислоты, в результате чего получают соединение в виде серожелтых кристаллов (2,01 г; 78 % ),т.пл. 212-214 С с разложением,Вычислено, 7: С 47,33; Н 5,61;И 19,48; Б 7,43; С 1 16,44.С,Н 11,. 2 НС 1 Н,О.Найдено, %: С 47,34; Н 5;63;1 19,49; Б 7,44; С 16,53,П р и м е р 18. А, 5-(8-Амино 27-диметил-хинолилметил) -урацил.2,7-Диметил-нитрохинолин (4,67 г;23,1 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 107 Рй/С(0,50 г) в атмосфере водорода (3,5 атм)в течение 05 ч. Фильтрация и выпаривание растворителя дают желто-зеленое масло (3,85 г). Элюирование изсиликагеля при помощи ЕОАсСН 2 С 1(1:1) дает 2,7-диметил-аминохино-лин (3,72 г; 937) в виде желто-оранжевого маслЬ; структуру определяютпри помощи Н-ЯМР, масс-спектроско 1пии. 2,7-Диметил-аминохинолин(3,70 г; 21,5 ммоль) превращают попримеру 1 А в соединение в виде желтого порошка (3,86 г; 617), т.пл.276278 С с разложением.Вычислено, 7: С 64,85; Н 5,44;И 18,91.С Н,1, О,.Найдено, 7: С 64,65; Н 5,48;11 18,80.В. 5-(8-Диметиламино,7-диметил 5-хинолилметил)-урацил.Продукт из примера 18 А (3,68 г;12,4 ммоль) превращают по примеру ЗАв указанное соединенче в виде рыжевато-коричневого порошка (2,88 г; 747), 1306423 20структура определяется при помощи 1Н-ЯМР и масс-спектраС. 2,4-Диамино-(8-диметиламино,7-диметил-хинолилметил)-пиримидин дихлоргидрат. 5Продукт из примера 18 В (2,63 г;8,42 ммоль) превращают в 2,4-дихлорпиримидин по примеру 1 В:желтое стекло (2,10 г; 72 Х); структуру определяют при помощи Н-ЯМР и масс-спектра. Аминирование 2,4-дихлорпиримидина (2,05 г; 5,87 ммоль) по примеру 1 С дает свободное основание в виде желтого твердого вещества (1,38 г;55 Х) после элюирования из колонны на силикагеле при помощи МеОН:СН С (15: :85). Кристаллизация из этанола с избытком концентрированной хлористо- водородной кислоты дает соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,80 г ), т.пл. 227-229 С с разложением. Вычислено, Х: С 50,12; Н 6,54; И 19,48; С 1 16,44.С.1 Н 1 И 6 " 2 НС 1 2 НО,Найдено, Х: С 50,17; Н 6,55; И 19,47; С 1 16,35.П р и м е р 19. А. 5-(8-Амино- метокси-трифторметил-хинолилметил)-2,4-(Н,ЗН)-пиримидиндион.8-Амино-метокси-трифторметилхинолин (5,53 г; 22,8 моль) превращают в соединение А. по .методике примеров 1-18 в виде оранжевого порошка (6,20 г; 74 Х); т.пл. 300 С с разложением.Вычислено, Х: С 52,48; Н 3,58; И 15,30; Р 15,56.С Н.ИО Р.Найдено, Х: С 52,59; Н 3,38; И 15,34; Р 15,39. 35 В. 5-(8-Диметиламино-метокси-.трифторметилхинолинметил)-24-(1 Н,45ЗН)-пиримидиндион,Продукт примера 19 А (7,70 г;21,0 моль) обрабатывают по методикеприведенных примеров и получают соединение в виде желтого порошка(6,85 г;.5079 Х), структуру определяют при помощи Н-ЯМР, т.пл. 224-228 С с разложением. Вычислено, %: С 52,43; Н 4,64; И 13,59.СН,.И,О,Р, Н,О.Найдено, Х: С 52,44; Н 4,45; И 13,31.С, 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-метокси-трифторметил-хинолилметил)-пиримидин.Продукт из примера 19 В (6,7 г;16,3 ммоль) превращают в 5-(8-диметиламино-метокси-трифторметил- хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин по методике приведенных примеров в виде -оранжевого стекловидного вещества (6,72 г; 96 Х), после хроматографии на силикагеле, структуру подтверждают Н-ЯМР и масс-спектрографией.1Аминирование 2,4-дихлорпиримидина(6,70 г; 15,5 ммоль), в условиях приведенных примеров и последующее хроматографирование на силикагеле, элюирование при помощи МеОН:СНС 11 (1: 9) дают продукт С. (14,07 г, 7 Х) . Перекристаллизация из 957-ного этанола дает желтые гранулы приведенного соединения.Вычислено, Х: С 55,О; Н 4,88; И 21,42; Р 14,53.С НИОРЗ.Найдено, Х; С 55,03; Н 4,91; И 21,37;Р 14,42.Проведены биологические испытания 2,4-амино-(замещенных)-пиримидинов общей формулы (1), полученных ,предлагаемым способом.Антибактериальную активность определяют на штаммах ЯтарЬу 1 ососсцз ацгецз и Ч 1 Ътто сЬо 1 ета 1.Таблица иллюстрирует сильную бактериальную активность соединений .общей формулы (1). В таблице приводятся минимальные концентрации ингибитора (М 1 С), необходимые для полного ингибирования роста образцов бактерий ЯтарЬу 1 ососсцзацгепз и ЧЪго сЬо 1 ега 1. Величины М 1 С выражены в относительных единицах М 1 С относительно трнметоприма. Триметоприм является сильнодействующим антибактериальным агентом. М 1 С для триметоприма для ЯгарЬу 1 ососсцз ацтецз 0,3 мг/мл; М 1 С для.триметоприма от ЧъЬгъо сЬо 1 дтае 0,3 мг/мп.21 1306473 Таблица ОтносительнаяИ 1 С от Ч.СЬо 1 гае 0,1 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,2 0,16 0,3 0,1 0,33 0,1 10 0,33 30 35 хлоргидрат; 11 ри- Относительнаямер М 1 С от Б.ацгецэ Как видно из табл.1 в испытаниях п 1.го соединения 2,6-11 проявили более высокую активность чем триметоприм в отношении Я.ацгецэ, соединения 2;5-7,9 и 10 - более активны в отношении Ч.СЬо 1 егае.Соединения (табл.1), с которыми проведены биологические испытания;1 - 2,4-диамино-(8-амино-метил-хинолилметил)-пиримидинхлор гидрат;2 - 2,4-диамино-(8-амино-метокси-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат;3 - 2,4-диамино-(8-диметиламино7-метокси-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат;4 - 2,4-диамино-(8-диметиламино-метил-хинолилметил)-пиримидинди5 - 2, 4-диамино- (7-ме тил-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат;6 - 2,4-диамино-(8-амино-зтокси-хинолилметил)-пиримидин;7 - 2,4-диамино-(8-амино-метилтио-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат;8 - 2,4-диамино-(7-метокси-метилтио-хинолилметил)-пиримидин;9 - 2,4-диамино-(4-диметиламино-метокси-нафтилметил)-пиримидин;1 О - 2,4-диамино-(8-диметиламино-метилтио- хинолилметил -пиримидин;11 - 2,4-диамино-(8-диметилами-но-метокси-трифторметил-хинолил- метил)-пиримидин.В табл.2 показана способность некоторых из соединений общей формулы (1) подавлять инфекции Б.ацгецэ у мышей.1306473 24 Таблица 2 23 ЕГ в отношенииЯ.ацгецз СХу мышей+, мг эквивалентного осСоединение нования 27,7+2,1 Триметоприм 2,4-Диамино-(7-метокси-метилтиохинолилметил)-пиримидин 5,00,1 2,4-Диамино-(8 амино-метоксихинолилметил)-пиримидин 5,0 Ф 0,6 2, 4-Диамино- (8-днметиламино-метил 5-хинолил)-пиримидин 4,7+0,8 олураспада соединений. в организмеследующих животных, ч ошади Собаки Овцы Кошки 0,75 0,7 2-4 1-2,4 О, 7-1,0 1,3 10 1,0 7,8 2-2, 68,4-10 2-2,48-13 2,4 12 15 2,3 55ные преимущества, поскольку описываемые соединения могут вводиться в организм реже чем триметоприм. Как видно из табл.З, период полураспада соединений 1-4 значительно больше, чем у триметоприма. Это обстоятельство обеспечивает значительф Соединения вводят мьппам в водном раст.воре с помощью желудочного зонда черезнос спустя 1 и 6 ч после внутрибрюшинной, инокуляции дозой 100 хЬП Я.ацгецэ,30 .В табл.3 приведено сопоставление щей формулы (1) и триметоприма в орпереходов полураспада соединений об- ганиэмах животных различных видов.Таблица 3Изобретение относится к способуполучения 2,4-диамино-(эамещенных)пиримидинов - новых биологически активных соединений, которые могут най-ти применение в ветеринарии. 5Цель изобретения - способ получения новых производных 2,4-диаминопиримидинов, практически нетоксичных втерапевтическом отношении, обладающих более высокой антибактериальнойактивностью и более высоким временемполураспада в организме.П р и м е р 1, А. 5-(8-Амино-метил-хинолилметил)-2,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион,Смесь 8, 36 г (О, 0406 моль) 5- (ди метиламино)метился-урацилгидрохлоридаи 6,43 г (0,0406 моль) 8-амино-метилхинолина в 60 мл этиленгликоля ватмосфере азота нагревают при 135 Со 20в течение 4 ч, Полученную смесь охлаждают и выпавшую в осадок твердуючасть собирают, промывают этанолом иэфиром и сушат. Неочищенный продуктчистят, получив суспензию в 550 млкипящего этанола и собрав нерастворимую часть. Выход продукта А. 8,90 г(78%), т;пл. 302-305 С с разложением.Вычислено,%: С 76,80; Н 6,14;Б 17,06.С,Н,01 .Найдено,7.: С 76,82; Н 6,17;Б 17,04.В. 5-(8-Амино-метил-хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин.35Смесь 2,82 г (0,01 моль) 5-(8-амино-метил-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл фосфорилхлорида нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч.40Избыток РОС 1 удаляют в вакууме, аостаток перемешивают с водным раствором карбоната натрия, Полученнуютвердую часть сушат до получения2,66 г (83%) продукта В,Часть образца перекристаллизовывают из этанола для аналитики. Т.пл. 209-211 фС.Вычислено,7.: С 56,44; Н 3,78;Б 17,55; С 1 22,221. 50С ,Н 1 С 1Найдено,% С 56,27 Н 41091Б 17 з 461 С 1 2211С, 2,4-Диамино-(8-амино 7-метил-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид.Суспензию 2,00 г (6,26 моль) 5(8-амино-метил-хинолилметил)-2,4 дихлорпиримидина в 40 мл этанола,насыщенного аммиаком, нагревают в автоклаве при 150 фС в течение 9 ч,Твердую часть, которая выпала в осадокпри охлаждении, промывают водой, су"шат, получают 1,28 г неочищенногопродукта (73%) в виде свободного основания.Часть продукта переводят в дигидрохлоридгидрат путем перекристаллиза"ции из 60%-ного водного этанола сконцентрированной соляной кислотой,т.пл. более 310 фС с разложением,Вычислено,%: С 48,52; Н 5,43;Б 22,64; С 1 19,10.Найдено,%; С 48,52; Н 5,45;Н 22,62; С 1 19,06.П р и м е р 2. А. 7-Метокси-нитрохинолин.К свежеприготовленному растворунатрия (16,5 г; 0,720 моль) в метаноле (750 мл) добавляют 7-хлоронитрохинолин (18,72 г; 0,090 моль) .Смесь кипятят с обратным холодильником в,течение 3 ч, охлаждают, Фильтруют, твердый остаток собирают. Мзнего готовят взвесь в воде, фильтруют, маточник упаривают, сушат, Послеперекристаллизации из толуола получают 16,12 г (88%); т,пл.178-178,5 С.Вычислено,%: С 58,82; Н 3,95;Н 13,72.С 1 Н 8 БОНайдено,7: С 58,66; Н 3,78;Н 13,69,В. 8-Амино-метоксихинолин.Суспензию продукта из примера 2 А(4,83 г; 236 ммоль) в этаноле 100 млс 10%-ным палладием на угле (0,10 г)гидрируют при 400 + (2,31 кг/см )допрекращения расхода водорода. Реактор подогревают для растворения твердого осадка, катализатор отфильтровывают, маточник концентрируют до небольшого объема, из которого и выделяют продукт В. (3,40 г; 82%); т.пл. 114-115 С,Вычислено,%: С 68,95; Н 5,79;Н 16,08.С,Н,В,О .Найдено,%: С 68,94; Н 5,80;Н 16,01.С, 5-(8-Амино-метокси-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.Аналогично способу из примера ЗАс продуктом по примеру 2 В (7,31 г;41,9 ммоль) получают продукт С.(10,06 г; 80 ), т,пл, выше 320"С сразложением.Вычислено,7: С 60,40; Н 4,73;Б 18,78,С НИО. 5Найдено,%: С 60,17; Н 4,76;Б 18,41.О, 5-(8-Амино-метокси-хинолилметил)-2,4-дихлорпиримидин.Продукт из примера 2 С (3,00 г;10,0 ммоль) используют для полученияпродукта Р. (2,49 г, 74 ),т.пл.149151 С с разложением.Вычислено,7.: С 53,75; Н 3,61;Б 16,71; С 1 21,15.Найдено,7: С 53,76; Н 3,63;М 16,71; С 1 21)09.Е. 2,4-Диамино-(8-амино-метокси-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.Продукт из примера 20 (2,49 г;7,4 ммоль) используют для полученияпродукта Е. (1,67 г; 61 ), т.пл.287289 С с разложением.о25Вычислено, .: С 48,79; Н 4,9;И 22,76; С 1 19,20,С Н 00 2 НС 1,1 Найдено,7: С 48,65; Н 4,94;М 22,72; С 1 19,13. П р и м е р 3, А. 5-(8-Диметиламино-метокси-хинолилметил) -2, 4- (1 Н,ЗН)-пиримидиндион.К раствору 5-(8-амино-метокси 5-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндиона (3,10 г; 10,0 ммоль) в 88 муравьиной кислоты (40 мл) добавляют37% формальдегида (2,5 г) . После ки 40пячения с обратным холодильником втечение 18 ч полученный раствор упаривают до красного стеклообразногопродукта, который растворяют в воде(20 мл). После нейтрализации этогораствора МаНСО получают желто-коричневый осадок (3,1 г). После перекристаллизации из 95 -ного этанола получают продукт А. в виде желтых игл(1,2 г; 60%), т.пл. 260-263 С с разложением.Вычислено,%: С 62,56; Н 5,56;М 17,17,С 1 Нц МФО .Найдено,%: С 62,54; Н 5,56;Н 17,17.В. 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-метокси-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид,Продук, из примера ЗА (1,30 г;3,98 ммоль) превращают в 2,4-дихлорпиримидин аналогично способу по примеру 1 В. После аминирования по способу примера 1 С получают 2,4-диамино(8-диметиламино-метокси-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид (20)перекристаллизацией из 95 .-ного этанола, т.пл. 242-244 С с разложением,Вычислено,%: С 51,39; Н 5,58;М 21,15; С 17,85.С, Н ИО 2 НС 1.Найдено,7: С 51,39; Н 5,60;И 21,12; С 17,80,П р и м е р 4. А. 5-8- (1-Пирролил)-7-метил-хинолилметил,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.Смесь продукта из примера 1 А(5,00 г; 17,7 ммоль) и 95% 2,5-диметокситетрагидрофурана (2,71 г;19,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают. Растворитель упаривают, остаток смешивают с водой. Твердую часть отделяют и тщательно растирают в кипящем этаноле до получения продукта А. в виде зеленого твердого вещества (3,73 г; 63 ), котороепригодно для дальнейших превращений.Структуру подтвердили по данным ЯМР.В. 2,4 - Диамино-8-(1-пирролил) -7-метил-хинолилметил 1-пиримидинацетат,Продукт из примера 4 А (3,73 г;11,2 ммоль) используют по примеру 1 Вдля получения 2,4-дихлоро- 8-(впирролил)-7-метил-хинолилметил 1-пиримидина (1,63 г; 39). Часть его(1,44 г; 3,90 ммоль) используют бездальнейшей очистки для получения свободного основания продукта В. (1,08 г84 Ж). Ацетатную соль получают, лио-филизируя раствор свободного основания в смеси уксусная кислота - вода.Структуру подтвердили ЯМР и масс-спектрометрией. Вещество застекловывается при 110 С.Вычислено,й: С 63,4; Н 5,78;М 21,13.С 1 Н 1 М СНО0,4 НО.Найдено,%: С 63,35; Н 5,34;Б 21,5.П р и м е р 5. А. 5-(8-диметиламино-метил-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.Продукт из примера 1 А (1,41 г;5,0 ммоль) используют по примеру ЗА1306473 до получения желтовато-коричневоготвердого продукта А. (0,63 г; 41 %).После перекристаллизации из этанолаполучают аналитический образец ст.пл. 267-270 С с разложением.Вычислено,7.: С 66,79; Н 5,85;Н 18,05.СН, М,О,.Найдено,%: С 65,54; Н 5,91;И 17,98. 0В. 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-метил-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.Продукт из примера 5 А (1,33 г;4,30 ммоль) используют аналокичным 15способом по примеру 1 В для получения2,4-дихлор-(8-диметил-амина-метил-хинолилметил)-пиримидина( 0,79 г,58 %). Его используют без дальнейшейочистки по примеру ЗС до получения 20соединения в виде желто-коричневоготвердого вещества (0,32 г; 37 %),.т.пл. 250-252 С с разложением, послеперекристаллизации из 95%-ного зтанола, содержащего НС 1.Вычислено,Х: С 52,92; Н 5,88;Н 21,78; С 1 18,38.Н 2 НС 1 0,25 Н О,Найдено,%: С 52,77; Н 5,90;М 21,74; С 1 18,22. 30П р и м е р 6. А. 5-(7-метилхинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.Продукт из примера 1 А (1,41 г;5,00 ммоль) растворяют в 50%-ной водной серной кислоте (10,5 мл) при нагревании, затем охлаждают до 5 С дообразования суспензии. Добавляют раствор нитрата натрия (0,36 г;5,0 ммоль 1в воде (3,5 мл), поддерживая при этом,40температуру ниже 10 С. После добавления нитрата натрия добавляют холодную 50%-ную гипофосфористую кислоту(33,3 мл). Эту смесь медленно нагревают до комнатной температуры за 2 ч, 5а затем дополнительно добавляют 3,3 мл50%-ной гипофосфористой кислоты. Спустя 5 дней, полученную смесь разбавляют водой, греют до растворениятвердой части и осторожно добавляюткарбонат натрия до рН 8. После охлаждения получают продукт А. (1,25 г;93 Х), т.пл . 293-296 С с разложением,после перекристаллиэации из метанола.55 Вычислено, Х: С 65, 21; Н 5, 11;М 15,21.С 1 Н 10 0,5 Н 10,6Найдено, %; С 65,03; Н 5,29; Б 15,23.В. 2,4-Диамино-(7-метил-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид.4-Амино-1 2-(третбутоксикарбониламино)-ацетамидо 1-5-(7,8-диметоксиН-бензопиран-илметил)-пиримидин (0,15 г; 1,9 ммоль) используют по примеру 1 В до получения 2,4-дихлоро-(7-метил-хинолилметил)-пиримидина (0,52 г; 90 %). Его используют без дальнейшей очистки аналогичным способом по примеру ЗС до получения соединения в виде розоватого твердого вещества с т.пл. 338-340 С с разложением.Вычислено, Х: С 50,57; Н 5,38; Б 19,66; С 1 19,90.С 1 Н 1 гНЗНС 1 НО.Найдейо, %: С 50,40; Н 5,42; Б 19,59; С 1 19,83.П р и м е р 7. Смесь 7-хлоро- нитрохинолина (3,00 г; 14,4 ммоль) натрия (2,65 г) и абсолютированного этанола (100 мл )кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем охлаждают. Желтовато-коричневый осадок отфильтровывают, получают взвесь с водой и сушат до получения указанного в заглавии соединения в виде желтовато"коричневого твердого вещества (2,72 г; 87 %), т.пл. 161" 164 С.Вычислено, Х: С 60,55; Н 4,62; О 12,84.СННО.Найдено Х: С 60,34; Н 4,68; Н 12,78.В. 8-Амино-этоксихинолин.7-Этокси-нитрохинолин (2,62 г;12,0 ммоль) в абсолютированном этаноле (200 мл) встряхивают с 10%-ным палладием на угле (0,10 г) в атмо" сфере водорода (50 Ч = 3,5 кг/см) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат кон" центрируют до 10 мл. Указанное соединение кристаллизовалось в виде желтых игл (1,86 г; 82 Х),т.пл,94- 95 фС. Вычислено, Х: С 70,19; Н 6,43;К 14,88.С 1 Н 11 БОНайдено, Х: С 70,16; Н 6,47; М 14,87.С. 5-(8-Амино-этокси-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.473 лем при элюировании смесью этанол-метиленхлорид. После перекристаллизации из смеси этанол-вода, содержащейсоляную кислоту, получают продукт С.в виде красно-оранжевых игл (1,26 г;56 7 из продукта по примеру 1 ЗВ),от.пл. более 300 С с разложением.Вычислено, Е: С 46,76; Н 4,71;М 21,81; Я 8,32; С 1 18,40,СН 6 М Я " 2 НС 1,Найдено, Е: С 46,75; Н 4,75;М 21,78; Б 8,29; С 18,35.П р и м е р 9. А. 5-(8-Диазометокси-хинолилметил)-2,4-(1 Н,ЗН)пиримидиндионтетрафторборат.Продукт из примера 2 С (1,46 г;4,90 ммоль) суспендируют в 487-нойфторзамещенной борной кислоте (15 мл)и охлаждают до 0 С. Добавляют раствор нитрита натрия (О, 37 г; 5,2 ммоль)в воде (0,8 мл), поддерживая температуру ниже 5 С. Полученный раствор 7 306По способу примера 1 А с 8-амино-этоксихинолином (1,76 г;9,35 ммоль) получают продукт С. (1,56 г; 54 Е), т.пл. более 208 С с разложением.Вычислено, 7: С 61,53; Н 5,16; 5 М 17,94.С 1 Н 1 ьМФО 3Найдено, 7: С 61,62; Н 5,22; М 17,85.Р. 2,4-Диамино-(8-амино-этокси-хинолилметил)-пиримидин.Продукт из примера 7 В (1,50 г;4,80 ммоль) используют способом,аналогичным примеру 1 В, в результате получают 5-(8-амино-этокси-хинолилметил)-2,4-дихлоропиримидин в виде желтого твердого вещества (1,51 г;90 7). Твердый продукт используют без дальнейшей очистки способом аналогичным примеру 1 С, для получения 20 указанного соединения в виде желтого твердого вещества (1,11 г; 75 7), перекристаллизованного из этанола, т. пл. 218-220 С с разложением.Вычислено, Е: С 61,92; Н 5,85;М 27,08.(.б Н 18 М 60.Найдено,7: С 61,68; Н 5,88; М 26,96.П р и м е р 8. А,. 7-Метилтио-ни-ЗО трохинолин.Раствор натрийметилмеркаптида получают, пропуская метилмеркаптан череэ охлажденный (ледяная баня ) раствор натрия (1,1 г; 48 мезквив) в ме таноле (200 мл). Добавляют 7-хлоро-нитрохинолин (5,00 г; 24,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой до получения 7-метилтио-нитрохинолина в виде бледно-желтого твердого вещества (4,72 г; 89 Е), Т.пл. 163-164 С.Вычислено, Ж: С 54,33; Н 3,66; М 12,72; Б 14,56.Найдено, 7.: С 54,61; Н 3,68; М 12,68; Я 14,48.В. 5-(8-7 -Метилтио-хинолилметил)-2,4-(Н,ЗН)-пиримидиндион.Перемешиваемую смесь 7-метилтио-нитрохинолина (3,00 г; 13,6 ммоль), воды (15 мл) и ледяной уксусной кислоты (15 мл) выдерживают при температуре 11 О С, а в это время порциями более чем за 1,25 ч добавляют железо (40 меш; 2,38 г).После дополнительного получаса полученную смесь упаривают досуха. Оставшийся черныйстеклообразный продукт экстрагируютэтилацетатом кипящим с обратным холодильником (Зх 100 мл). Этилацетатные экстракты промывают 2 н. МаОН(50 мл), Н О (50 мл), насыщеннымМаС 1 (50 мл) и сушат над сульфатоммагния. После выпаривания получают8-амино-метилтиохинолин в виде красного сиропа (2,6 г) достаточной степени чистоты (ТСХ, Н-ЯМР) для использования по способу примера ЗА дляполучения указанного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,02 г; 47 7) с т.пл. 308 о310 С с разложением. Структура подтверждена по спектрам 1 Н-ЯМР,Вычислено, Е: С 57,31; Н,4,49;М 17,82; Я 10,20.СЕ 1, МЯО -.Найдено, Е: С 57,39; Н 4,50;М 17,80; Б 10,15.С, 2,4-Диамино-(8 - амино-метилтио-хинолилметил)-пиримидингидрохлорид.Продукт из примера 8 В (1,84 г;5,85 ммоль) используют по способупримера 1 В для получения 5-(8-амино 7-метилтио-хинолилметил)-2,2-дихлорпиримидина в виде желтовато-коричневого порошка (1,93 г) . Твердыйпродукт используют без дальнейшейочистки до получения указанного соединения в виде желтого порошка(1,54 г),после очистки на колонке с силикаге 9 13064перемешивают при 0 С в течение 15 мин,затем выливают в охлажденный льдомметанол (75 мл) при перемешивании.Образовавшийся твердый продукт собирают, промывают метанолом и эФиром 5и сушат на воздухе до получения1,93 г (99 %) диазониевой соли.В. 5-(7-Метокси-хинолилметил)2,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.Продукт из примера 8 А кипятят с об-ратным холодильником в метаноле(150 мл) в течение 45 мин. Образовавшийся темно-красный раствор охлажда"ют, нейтрализуют концентрированной15гидроокисью аммония, адсорбируют насиликагеле, чистят с помощью хроматографической колонки, элюируя смесьюметанол-метиленхлорид (1 : 9), получают предлагаемое соединение (0,97 г;70 %), т.пл. 302-304 С с разложениемо20и предварительным потемнением.Вычислено, %: С 61,64; Н 4,831Б 14,38.СН 1,1,0, 0,5 Н,О.25Найдено, %: С 61,59; Н 4,59;М 14,43,С. 2,4-Дихлоро-(7-метокси-хинолилметил)-пиримидин.Продукт из примера 9 В (0,91 г;3,2 ммоль) превращают в указанное соецинение (0,62 г; 60 % )по способупримера 1 В, Полученный продукт охарактеризован по спектру Н-ЯМР и массспектру и использован без дальнейшейочистки.Р. 2,4-Диамино-(7 - метокси-хинолилметил)-пиримидин;Продукт из примера 9 С (0,60 г;1,9 ммоль) превращают в указанное соединение по способу примера 1 С. Неочищенное основание (0,39 г; 73 %) пе-рекристаллизовывают из 95%-ного этанола до получения белого твердого ве-щества; т.пл. 275 С с разложением иопредварительным потемнением.Вычислено,%: С 61,67; Н 5,59;Б 23,97.С 1 Н 00 6 НОНайдено %. С 61 70 Н 5 18М 23,98,П р и м е р 10, А, 5-(7-Метоксиметилмеркапто-хинолилметил)-2,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион.11 родукт из примера 9 А ( Г,89 г;4,80 ммоль) по частям добавляют ктеплому (80 С ) раствору тиомочевины(0,50 г; 6,6 ммоль) в воде (6 мл).После нагревания в течение 30 мин ре 10 акционную смесь охлаждают и полученную изотиоурониевую соль собирают и сушат (1,53 г; 72 %)., Без дальнейшей очистки эту соль добавляют к раствору бикарбоната натрия (0,58 г;6,9 ммоль) в воде (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Выделяющееся при этом темно-пурпурное твердое вещество собирают, сушат (1,16 г; 100 %), получают 5-(8-меркапто-метокси-хинолилметил)-урацил, загрязненный примерно 20% дисульфида. Часть этого твердого продукта (0,78 г; 1,97 ммоль) алкилируют метилиодидом (0,28 г;1,97 ммоль) в воде (7,5 мл) с 1 н, гидроокисью натрия (2,0 мл; 2,0 ммоль). Нерастворимую часть отфильтровывают и рН фильтрата доводят до 6 уксусной кислотой, в осацок выпадает указанного 0,40 г (61 %) соединения. Т.пл.256 о258 С с разложением, Структура подтверждена Н-ЯМР.В. 2,4-Дихлоро-(7-метокси-метилмеркапто-хинолилметил)-пиримидин.Продукт из примера 10 А (0,27 г;0,82 ммоль) используют аналогичным примеру 1 В способом до получения предлагаемого соединения (0,14 г;47 %) .С. 2,4-Диамино-(7-метокси-метилмеркапто-хинолилметил)-пиримидин.Продукт из примера 15 В (0,14 г;0,38 ммоль) используют аналогичным примеру 1 С способом для получения указанного соединения в виде светло- желтого твердого продукта (0,05;41 %), после перекристаллизации из 95%-ного этанола, т.пл.252-253 С с разложением.Вычислено, %: С 58,70; Н 5,23; М 21,39; Б 9,79.Найдено, %: С 58,54; Н 5,28; М 21,30, Б 9,77.П р и м е р 112,4-Диамино-3- метил-ЗН-нафт-(1,2-6)-имидазол-илметил 1-пиримидин,Смесь 2-метиламино-нафталинамина- и 5-(диметиламино )-метилурацилхлоргидрата (2,2 г; 9,9 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) нагревают до . температуры 150 С в атмосфере азотаов течение 15 ч. После охлаждения добавляют воду (40 мл) и образующийся в результате осадок собирают, кипятят в этаноле и фильтруют. Фильтратупаривают досуха и остаток подвергают хроматографической обработке насиликагеле с использованием смесидихлорметан:метанол (9:1). Получают0,36 г (127) 5-3-метил-ЗН-нафт(1,2-с 1)-имидазол-илметил,4-(1 Н,ЗН)-пиримидиндиона. Его используютпо примеру 1 В для получения 0,32 г(1,80 г; 10,3 ммоль) превращают вуказанное соединение из примера 1 А;изолируют в виде оранжевого порошка(1,90 г; 62 7); т.пл. 240 С с разложением.Вычислено, 7: С 56,16; Н 5,18;0" 17,46.СН ЯОз 5/4 НО.30Найдено, 7,: С 56,03; Н 5,16;Н 17,47.В. 5-(8-диметиламино-метоксиизохинолилметил)-урацил,Продукт иэ примера 12 А (3,20 г) 35используют по примеру ЗА. Неочищенный продукт подвергают хроматографиина силикагеле. Элюирование при помощи 107-ного МеОН-СНС 1 дает соединение В. в виде серо-желтого порошка 40(2,64 г; 81 7), т.пл. 222-224 С сразложением,Вычислено,7: С 62,56; Н 5,56;Н 17,17.ОЗ45Найдено, 7: С 62,40; Н 5,61;М 17,08.С, 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-метокси-иэохинолилметил)-пиримидин.50Продукт из примера 12 В превращаютв 2,4-дихлорпиримидин с использованием метода по примеру 1 В. Аминирбвание по примеру 1 С дает соединениепримера 1 С после хроматографическойобработки на силикагеле, элюированном15%-ным МеОН-СНС 1, и кристаллизации из Н 20-ЕВОН желтые кристаллы 1306473 12, И, /4 Н,О,Найдено, 7: С 61,99; Н 6,32;М 25,35.П р и м е р 13, А, 5- (8-Лиметиламино-этокси-хинолилметил)-урацил.Продукт из примера 7 С (9,12 г;29,2 ммоль) используют по примеру ЗА.Получают соединение А. в виде желтогопорошка (4,91 г; 47 7), т.пл, 254257 С с разложением.оВычислено, 7: С 60,93; Н 6,14;И 15,79.С 18 НОИ.,Оз 4/5 НО.Найдено, %: С 60,93; Н 609;Н 15,72,В. 2,4-Диамино-(8-диметиламино 7-этокси-хинолилметил)-пиримидиндихлоргидрат,Продукт из примера 13 А превращаютв 2,4-дихлорпиримиднн аналогично примеру 1 В с 89%-ным выходом. Аминирование по примеру 1 С дает свободное основание соединения В. в виде желтогопорошка(82 7 ), которое элюируют изколонны силикагеля, Кристаллизациейиз 957-ного этанола с концентрированной хлористоводородной кислотой получают не совсем белое твердое вещество (71 7), т.пл, 220-222 С с разложением.Вычислено, %: С 50,35; Н 6,10;Ю 19,57; С 1 16,52,СН йр 60 2 НС 1 . НО.Найдено, %: С 50,20; Н 6,13;И 19,59; С 1 16,61.П р и м е р 14. А. 5-(4-Аминометил-нафтилметил)-урацил.1-Амино-метилнафталин получаютпри помощи восстановления 2-метилнитронафталина (10,00 г; 53,4 ммоль)с 10 % Рй/С (0,15 г) водород(200 мл) в течение 18 ч. Фильтрацияи выпаривание дают темное масло(8,28 г), которое нагревают до температуры 135-145 С с 5- 1(диметиламино)метил-урацилхлоргидратом(13,75 г;53,4 ммоль) в этиленгликоле (100 мп)в атмосфере азота в течение 4 ч. Осадок выделяют фильтрацией иэ холоднойреакционной смеси и из него приготавливают шлам с этанолом, в результате чего получают соединение А. в(10,90 г; 73%), т,пл. 295-298 С сразложением,Вычислено, %: С 68,31; Н 5,3;1 14,94. 5С,Н,10,.Найдено, %: С 68,33; Н 5,40;Ю 14,96,В, 5-(4-Диметиламино-.З-метил- нафтилметил)-урацил. ОПродукт из примера 14 А (10,45 г;37,1 ммоль), 37%-ный формальдегид(9,02 г; 11 ммоль) и 88%-ная муравьиная кислота (130 мл) дефлегмируются в течение 18 ч, Раствор выпаривают до коричневого масла, котороерастворяют в воде (75 мл), рН раствора доводят до 7 при помощи 5 н, раствора гидрата окиси натрия, а полученный в результате осадок собирают 20и промывают с использованием воды, врезультате чего получают соединениев виде не совсем белого твердого вещества (11,31 г; 96 %); т.пл.258 о261 С с разложением.Вычислено, %: С 67,91; Н 6,33;Б 13,20.СНН 01/2 НО,Найдейо, %: С 67,88; Н 6,37;Б 13,19. 30С. 2,4-Дихлор-(4-диметиламиноЗ-метил-нафтилметил)-пиримидин,Продукт из примера 14 В (10,85 г;34,1 ммоль) дефлегмируют с фосфорилхлоридом (160 мл) в течение 2,5 ч. 35Полученный в результате темно-коричневый раствор охлаждают и вливают всмесь лед-вода (1500 г) при энергичном перемешивании. Полученную смесь(рыжевато-коричневое твердое вещест 40во присутствует) нейтрализуют при помощи 5 н. раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют при помощи хлористого метилена, Экстракт сушат (МАКО)и пропускают через прокладку из сили 45кагеля, Получают соединение С, в виде серо-желтого твердого вещества(9,30 г; 79 %). Рекристаллиэация изабсолютного этанола дает серо-желтыео 50лластинки, т.пл. 121-123 С. Вычислено, %; С 62,44; Н 4,95; М 2,14; С 1 20,48. С; Н С 1 Н,. 55 Найдено, % С 62,27; Н 4,99; 1 12,09; С 1 20,45. О. 2,4-Диамино-(4-диметиламиноЗ-метилнафтилметил)-пиримидин.Продукт из примера 14 С (700 г;20,2 ммоль) в этаноле, насыщенном аммиаком, при температуре 0 С (215 мл)нагревают в бомбе Парра до температуры 150 С, которая поддерживаетсяв течение 12 ч. Бомбу охлаждают иосадок отделяют фильтрацией, промывают этанолом, затем водой, в результате чего получают соединение в нидебелого порошка (3,58 г; 58 %) послеэлюирования из колонны силикагеля припомощи МеОН,"СН С 1 (1:9); т.пл,214217 С с разложением.Вычислено, %: С 70,33; Н 6,89;И 22,78.Найдено, %: С 70,26; Н 6,91;И 22,81.П р и м е р 15. А. 5-(4-Амино"метокси-нафтилметил)-урацил.1-Амино-метоксинафталин (8,40 г;48,5 ммоль) и 5- (диметиламино)метилсяурацилхлоргидрат (11,13 г;54,1 ммоль)в этиленгликоле (100 мл) нагреваютдо температуры 140-160 С в атмосфереазота и эта температура поддерживается в течение 5 ч. Осадок, который образуется при охлаждении, используютдля приготовления шлама при дефлегмировании в абсолютном этаноле (100 мл)в результате чего получают соединениев виде рыжевато-коричневого порошка(4,10 г; 504 ммоль) и 88%-ный раствор муравьиной кислоты дефлегмируютв течение 18 ч. Раствор выпариваютдо сухого состояния и остаток растворяют в воде (50 мл), а рН доводятдо 7 при помощи 5 н, раствора МаОН,Полученный в результате осадок промывают водой. Получают соединениев виде белого твердого вещества473 16 15 1306Найдено, 7: С 66,22; Н 5,96; И 12,82.С. 2,4-Диамино-(4-диметиламино- З-метоксинафтилметил)-пиримидин.Продукт из примера 15 В (4,98 г; 5 15,3 ммоль) превращают по примеру 14 С в 2,4-дихлорпиримидин (3,90 г;703); получают желтое твердое вещество; т.пл, 112-13 С; структура подтверждается при помощи Н-ЯМР и масс- О спектра. Аминирование 3,50 г (9,66 ммоль) дихлорпиримидина по примеру 14 Р дает соединение в виде белых кристаллов после двух рекристаллизаций из ЕОН (0,55 г, 187); т.пл, 233-234,5 С с разложением.Вычислено, 7: С 66,85; Н 6,55; И 21,66.Найдено, Ж: С 66,84; Н 6,60; 20 И 21,59.П р и м е р 16. А. 7-Метилизохинолин.м-Толуальдегид (60, 1 г; 0,500 моль), аминоацетальдегиддиметилацеталь (52,6 г; 0,500 моль) и бенэол (350 мл) дефлегмируют до отделения воды в вычисленном объеме в ловушке Дина-Штарка, примерно в течение 1 ч. Выпаривание бенэола дает м-метилбензаламиноацеталь в виде серо-желтой жидкости (104,8 г), порцию которой (57,6 г;0,278 моль) растворяют в трифторуксусном ангидриде (135 мл) при температуре 0 С в атмосфере азота. Этот 35 раствор по каплям добавляют в течение 30 мин в раствор ВРСНСОН (00 мл) в трифторуксусйом ангидриде (135 мл), все растворы получают и поддерживают при температуре ОС при 40 перемешивании, Темно-голубой раствор хранят при температуре 10 в течение 2,5 дней, а затем сливают на 800 г льда. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин и фильтруют через Целит с тем, чтобы удалить темный, напоминающий деготь материал. Прозрачный зеленый фильтрат подщелачивают до рН 8-9 при помощи концентрированного гидрата окиси аммония и экстрагируют при помощи хлористого метилена (2 х 800 мл). Экстракт сушат (МАЗО), упаривают. Получают красновато-коричневое масло (10,3 г). Элюирование колонны с си 55 ликагелем при помощи ЕОАс:гексана(1:1) дает соединение в виде желтого, напоминающего воск твердого вещества (6,59 г; 177); ЯМР-спектр идентичен ЯМР-спектру пробы, кристаллизованной иэ гексанов; т.пл, составляет 65-68 С.Вычислено, 7.: С 82,84; Н 6,40; Б 9,66.С 10 НН 1/1 ОНОНаидено, Е, С 82,98, Н 6,38, И 9,58.В. 7-Метил-нитрохинолин.В раствор 7-метилизохинолина .(2,50 г; 17,5 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6,7 мл) добавляют дымящуюся азотную кислоту (1,85 мл), при этом температуру поддерживают на уровне 0-О С. Полученный в результате раствор перемешивают при температуре 0 С в течениео0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затеи вливают в лед и подщелачивают 5 н. раствором гидрата окиси натрия. Осадок промывают водой и кристаллизуют иэ зтанола, Получают 7-метил-нитрохинолин в виде оранжево-. коричневых игл (1,60 г; 497), т.пл. 134-136 С.Вычислено, 7.: С 63,83; Н 4,29; М 14,89.Найдено, Е: С 63,71; Н 4,29 И 14,75.С. 8-Амино-метилизохинолин.7-Метил-нитроизохинолин (3,59 г;19,1 ммоль) в метаноле (250 мл) перемешивают встряхиванием с 107 Рй/С (300 мг) в атмосфере водорода (3,5 кг/см)в течение 1 ч. Фильтрация и упаривание дают соединение, название которого приведено в подзаголовке примера, в виде желто-коричневого твердого вещества (2,96 г;977), т,пл. 154-157 С. Вычислено, 7: С 75,07; Н 6,43;И 17,51.С 1 О Н М 1/10 Н О.Найдено, 7.: С 74,91; Н 6,46;И 17,54.П. 5-(8-Амино-метил-изохинолилметил)урацил.Продукт из примера 6 С (2,94 г;18,4 ммоль) используют по примеру 1 А,в результате чего получают соединение в виде желтого твердого вещества (3,87 г; 737), т.пл. 300 С,Вычислено, Е: С 62,62; Н 5,11;И 19,47.С 1 Н 1, ИО, 3/1 О НО,