Способ получения 2-(2, 4-дифторфенил)-1, 3-бис(1 -1, 2, 4 триазол-1-ил)-пропан-2-ола или его фармацевтически допустимой соли

.82 1.82кл. ТОРЕВГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(Ь 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2,4-ДИФЕНИЛ)-1,3-БИС-(1 Н,2,4-ТРИАЗО1-ИЛ)-ПРОПАН-ОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦТИЧЕСКИ ДОПУСТИМОЙ СОЛИ С 07 0 249 08 А 61 К 31/4(57) Изобретение касается замещенных триазолов, в частности получения 2- (2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1 Н,2,4- триазол-ил)-пропан-ола (ТР) ипи его фармацевтически допустимой соли (СТР), обладающих противогрибковой активностью. Цель - получение новых производных триазолов лучшей актив" ности. Получение ТР ведут из 1,2,4- триазола и соответствующего галоидзамещенного пропанола в присутствии основания (карбоната калия) при 50- 120 С. Выделение ведут либо в свободном виде (ТП), либо в виде соли (СТР). Испытания ТР показывают, что они эффективнее против общего канди" домикоза, чем известный 2,4-дифторфенильный аналог. Кроме того, ТР проявляет тератогенное. действие, а аналог этой активностью не обладает.бевтически пригодной о Жар х противогрибковои ак( соли, обладающитивностью.Цель изобретения - получение новых производных бис-триазола, обладающих улучшенными свойствами, чемизвестныеструктурные аналоги подобного действия.П р и м е р 1. Получение 2-(2,4 дифторфенил)-1,3-бис-(1 Н,2,4-триаэолил)-пропан-ола,Л. Получение 2-(2,4-дифтор1,3-дихлорпропан-ола.Раствор 1-бром,4-дифторбензола(10 мл) перемешивают при 78 С и втечение 3 мин, затем приливают к нему раствор литий-н-бутила (1,55 М,3,23 мл, 5 мМ) в гексане, После этого смесь перемешивают еще 10 мин изатем к ней по каплям в течение3 мин прибавляют раствор 1,3-дихлорацетона (0,63 г, 5 мМ) в диэтиловомэфире (1 О мл). Раствор перемешивают30 мин при 78 Г, добавляют растворуксусной кислоты (0,33 г) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0 С и воду(1 О мл). Органический слой отделяют,водный слой один раз промывают диэтиловым эфиром. Экстракты объединяют, высушивают (М 880 ), выпариваюти получают 0,8 г светло-желтого масла,которое по данным ЯМР представляет собой 2-(2,4-дифторфенил,3-дихлорпропан-ол, растворенный в диметилформамиде (20 мл),В. Получение 2-ола-(2,4-дифенил)-1,3-бис-(1 Н,2-триазолпропан-ола.1,2,4-Триазол (1,72 г, 25 мМ) ибезводный карбонат калия (2,07 г,15 мМ) добавляют в раствор 0,89 г2-(2,4-дифторфенил)-1,3-дихлорпропан-ола, полученного по примеруи смесь нагревают при 70 С в течение18 ч. Промежуточное оксирановое сое фенил) - 2 фтор 1-ил) -Изобретение относится к способу получения нового производного бистриазола, конкретно к способу получения 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1 Н,2,4-триаэол-ил)-пропан-ола фординение формулы не изолируют. Реакционную смесь охлаждают и вливают в воду (1 мл 1, Водную смесь дважды экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические экстракты высушивают (МАЗО ),выпаривают и получают смолу, которую хроматографируют на силикагеле (270-400 меш), использовав в качестве элюента 32-ный раствор метанола в метиленхлориде, и получают соединение формулы (1) в виде белых твердых частиц 0,40 г (263 от количества дихлорацетона), т.пл.138- 140 С (после кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном).Найдено,7.: С 51,33; Н 4,05;И 27,08.С,Н,ЩО,Вычислено, Е; С 50, 98; Н 3, 95; ционторИВ%: С 36,38; 45 М 19,94. Получение д 4-дифторфенил триазол-ил) В раствор бис-(1 Н,2-4 2-ола (10 г) в спирте, денат спиртом, (120 пературе приб ту (6,3 г) . С и перемешиваю-(2,4-фторфен триазол-ил) промышленном пропа тилов о ированном ме л) при комна нои тем вляют метансуесь охлаждаютв течение 1 ьфокисло до +5 ОСОсевт фильте вещество соби шее тв И 27,44.Данные масс-спектрографии подтверждают целевую структуру. При помощи хроматографии отделяют целевойпродукт от присутствующих в реакной смеси примесей 1 в (2-(2,4-диффенил) -2 окси-(4 Н,2,4-триазолил)пропил 1-1 Н,2,4-триазола.Получение моногидрата сульфата2-(2,4-дифторфенил) - 1,3-бис-(1 Н,2,4-триазол-ил)-пропан-ола.2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис-(1 Н 1,2,4-триазол-ил)-пропан-ол(1,5 г) по частям добавляют в раствор концентрированной серной кислоты(0,5 г) в воде (5 мл) при комнатнойтемпературе. Раствор выпаривают досуха и твердый остаток дополнительновысушивают под вакуумом при 50 ОС иполучают предлагаемое соединение(2,0 г) в виде белого твердого вещества, т,пл. 204 С,Вычислено,Х: С 36,97; Н 382;Я 19,90.Найдено, Н 3,41;1306474 Ог ,сн ГС + ИИ"ЪСН Я1 .Яснуон 5смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч. После фильтрации получают укаэанное в названии соединение (7,8 г 397), т.пл, 128-129 С. Данные ИК (КВг) и ЯМР (ЭМБО) согласуются с желаемой структурой,Вычислено,7.: С 43,2; Н 3,9;И 12,6. Найдено,Х: С 42,83; Н 3,92;М 12,96. 5 П. Получение 2-(2,4-дифторфенид) -1,3-бис-(1 Н,2,4-триазол-ил)-пропан-ола.1 -12-(2,4-Дифторфенил) -2,3-эпоксипропилН,2,4-триазол метансульфонат (6,7 г, 0,02 М), 1,2,4-триазол (2,8 г, 0,04 М) и безводный карбонат калия (9,1 г,0,066 М) перемешивают вго диметилформамиде (35 мл) при 90 С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (170 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (2 х 60 мл), экстракты объединяют и промывают водой (2 х х 100 мл). Хлороформенный раствор сушат (МАМБО ) и растворитель отго 4няют при пониженном давлении с получением сырого, продукта (5,3 г), который растворяют в изопропаноле (50 мл) и добавляют уголь (0,5 г). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 25 мл. Осадок собирают и сушат с получением укаэанного в названии примера соединения (2,6 г), 443 (т.пл,139-140 С), Данные ИК (КВг) и ЯМР (ПМВО) согласуются с желаемой структурой.Вычислено,Е: С 51,0; Н 3,92; Н 27,5.Найдено,Е: С 50,85;. Н 3,92; Н 27,74. Результаты эффективности полученного соединения против общего кандидомикоза на обычных мьппах и крысах.Испытания проводят в условиях борьбы с острой инфекцией, инициированной путем введения суснензии С,а 1 Ьхсапя,вызвавшей смерть всех необработанных животных в течение 48 ч. При использовании стандартного режима дозирования (1,4,24 ч после инфекции ) и наблюдении выживания животных через 48 ч после инфекции вычисляют уровень дозы лекарства, требуемой для предотвращения гибели половины мышей (РП ). Результаты опытов даны в таблице Вновь полученное соединение мало. токсично,. Кроме того, так как соответствующее 2,4-дихлорфенильное соединение является тератогенным, то 2,4-дифторфенильный. аналог предлагаемого способа нетератогенен. Тератологические исследования. Вслед за оплодотворением крысы- самки (Сге 1 соЬя-СЭ(ВР)ВК, СЬаг 1 ея К 1 чег Вгеейдщ Со 1 опу, Ргапсе) разбивают на группы из пяти животных. Тестовые соединения применяют ежедневно в виде суспензии в 0,1 Х-ной водной метилцеллюлозе путем введения в желудок в течение десяти последовательных дней, с .6 по 15 день после оплодотворения.На 20 день после оплодотворения животных забивают и регистрируют число мертвых утробных плодов наряду с числом, полом и весом жизнеспособных плодов. Все плоды исследуют на внешние, буккальные и висцеральные аномалии.Тестируемые соединения имеют фор- мулу ОН1 м я - сн - с - сн - я кк =м рГ где К - 2,4-дихлор 4 енил 2-,3- и 4- .хлорфенил, 4-бромфенил или 2,4-дифтор фенил.У всех утробных плодов от животных, обработанных соединением (К - 2,4-дихлорфенил в дозе 20 мг/кг весатела, наблюдают внешние уродства,1306 рованием, промывают холодным промышленным этиловым спиртом, денатурированным этиловым спиртом, (20 мл), затем высушивают под вакуумом при 50 Си получают предлагаемое соединение(14,7 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 206,5 С.Вычислено,7.: С 36,4,Н 4,04;И 16,86.Найдено,%: С 34,95; Н 3,89;И 6,63.П р и м е р 2, А, Получение 21хлор,4 в ,цифторацетофенона.К перемешиваемой смеси 1,3-дифторбензола (114 г, 1,0 М) и безводногохлористого алюминия (146,6 г, 1,1 М)при комнатной температуре (20 С) покаплям добавляют хлорацетилхлорид(113 г, 1,0 М). Смесь перемешивают в 20течение 5 ч при 50-55 С. Медленнодобавляют хлористый метилен (48,5 мл),давая смеси остыть до комнатной температуры. Слой хлористого метиленаотделяют, промывают водой (2 х 25х 320 мл) и растворитель отгоняютпри пониженном давлении с получениембледно-желтого твердого вещества(435 мл) с получением указанного вназвании примера соединения (113 г,73%), т.пл.47-49 С (по литературнымданным 46,5 С) . Данные ИК (КВг) иЯМР (СОС 1 ) согласуются с желаемойструктурой.В. Получение 2 ,4 -дифтор- 1 Н 1,2,4-триазол-ил) ацетофенон гидрохлорида, 40 К смеси 1,2,4-триазола (30,4 г,0,44 М) и триэтиламина (15,1 г,0,15 М) в этилацетате (186 мл), нагреваемой с обратным холодильником, 45добавляют 2-хлор,4-дифторацетофеноп (38,1 г, 0,2 М) в этилацетате(80 мл). Смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение б ч, затемохлаждают до комнатной температурыи нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают водой(2 х 200 мл) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сыройпродукт растворяют в этилацета.те(вес/объем) НС (газ) в изопропаноле. Смесь гранулируют при 0 С в течение 1 ч и затем твердое вещество 474 4собирают фильтрацией и сушат с полученйем указанного в названии примера вещества (21,6 г, 40%), т.пл. 167 - 170 С Данные ИК (КВг) и ЯМР (ПМВО) согласуются с желаемой структурой.Это вещество в виде свободного основания получают следующим образом.К перемешиваемой смеси бикарбоната натрия (16,8 г, 0,2 М) и 1,2,4- триазола (27,6 г, 0,4 М) в толуоле (180 мл), нагреваемой с обратным холодильником, добавляют раствор 2-хлор,4 -дифторацетофенола (38,1 г, 0,2 М) в толуоле (45 мл). Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч и образующуюся по ходу реакции воду удаляют, используя ловушку Дина- Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (80 мл). Отделяют толуольный слой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное бледно- коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата:и-гексана 1: (70 мл) с получением указанного в названии примера соединения (3,9 г), т,пл. 03-105 ОС. Данные ИК (КВг) и ЯМР (СБС 1 ) согласуются с желаемой структурой.Вычислено,%; С 53,8; Н 3,16; М 18,82.зС. Получение 1 - (2-(2,4-дифторфенил) -2,3-зпоксипропил-(1 Н2,4- триазол)метансульфоната.2 ,4 -Дифтор-(Н,2,4-триазол-ил)ацетофенон гидрохлорид (59,6 г, 0,23 М), триметилсульфоксоний иодид (50,6 г, 0,23 М) и цетримид (2,1 г) перемешивают в смеси толуола (370 мл и 20%-ного водного едкого натра при 60 С в течение 2 ч. Толуольный слой отделяют и концентрируют до 1 О мл, после чего разводят этилацетатом (50 мл) . Добавляют раствор метансульйокислоты (16,6 г, 0,172 М) в этилацетгте (20 мл), Затем добавляют еще 100 мл этилацетата и смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч. после фильтрации осадка получают указанное в названии примера соединение (43 г, 567). 20 г сырого продукта растворяют в горячем промышленном метилированном спирте (40 мл) и добавляют уголь (2 г), Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 100 мл, затем6474 Формула Способ получения 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1 Н,2,4-триазолвил)-пропан-ола формулы ОНм -м-сн,-с-сн -ы ъы1М Г ски допустимой щ и й с я тем, и 50-120 С ввонования, такого во взаимодейстщей формулы или его армацевти соли о т л что 1,2,4-тр дят в присут как карбонат вие с соедин а эо вин о калия,нием об Н где К -Х и илиК и а У -каждыи - галоид,вместе кислород,радикал формулы в случае, когда Х и У - каждьалоид, используют не менее двухоль-эквивалентов тиазола с п оследующим выделением целевого продукта .в свободном состоянии или в ниде фармацевтически допустимой соли. 50 г Способ введения кг единение Крысь ОральноВнутрив ен,9 Орально Внутрив каз 1470/58 Тираж 372 Подписн ИИПИ р. пр-тие, г. ужгород, ул. Проектная, 4 Произв. 7 130 в частности волчья пасть. Исследование висцеральных и скелетных особенностей показывает, что это соединение тератогенное уже в такой низкой дозе как 1 мг/кг, в результате чего наблюдают, например, наличие микрофтальмии, повышенный процент случаев расширения уреатры и почечных лоханок, замедление окостенения некоторых костей и увеличение числа случаев появ ления 14-й пары ребер.Кроме того, соединение, в котором К - 4-хлорфенил, чрезвычайно эмбриотоксичное в дозе 20 мг/кг,в то время, как применение в этой же дозе соеди нения, в котором К - 2-хлорфенил, приводит к внешним аномалиям (волчья пасть). Соединения, в которых К - 3-хлорфенил и 4-хлорфенил, также вызывают появление подобных внеш них аномалий в дозе 20 мг/кг. Последнее соединение также эмбриотоксичное в этой дозе.Соединение, в котором К - 2,425 дифторфенил, при применении у беременных крыс в идентичных условиях не вызывает внешних уродств. Исследования внутренностей плодов этих животных не показывают значительных висцеральных или скелетных аномалии.,ЗОТоксичность по отношению к плоду (тетратогенность и/или эмбриотоксичность) названных соединений, в которых К представляет собой отличный от 2,4-дифторфенила заместитель, 35 является главным недостатком, мешающим применению этих веществ для леченйя микозов у людей. 2- (2, 4- (Лифторфенил 1, 3-бис- (1 Н, 2, 4-триазол 1-ил)-пропан"ол Кетоконазол - цис -1-ацетил-4-4 12- (2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол 1-ил-метил,3-диоксин 4-ил-метоксифенил 1 пиперазин (изнестное) 8изобретения