Способ получения соединений цефалоспорина

(72) Тоенари Ойи Тотаро Ямагут-ИН-С=О К9и К - низша алкил,. галоге а другой - вод антибиотики мо льзованы в где К уппа; один изо-, НН,.низшииалкоксигруппа,аминогалкилтнизшаярод, ИН ние новых бол анного класса Синтез веф-лы 11 и 11 единении которые к 5 - С=К-С - С(=К 8 СН С-СИ--СНС - Х-Сй =-С-СН -Ь 2 ногруппа, ИН, гдород или ИН,причем когда К - и-метокарбонил, К- тритиламини Ки/или К 7 формилампроводят удаление защитивые вещества малотоксичныспучаев в 8 раз активнеецефалоспоринов. 3 табл. алоген,формиламинген илиили п-мет где Х - г К - С(О) О цетоксигруппа; ксибензилокси- тритиламиноК - низшие алалкил, ациламикарбонил; К - ЮНилгруппа один из Кикилтио-, алкокси- или Изобретение относится к способу собу получениолучения новых антибиотиков цефало- рина формулыпоринового ряда, в частности к сподинений цефалосп ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР-8-СН 2еСИ=С-СН -Х=2гут быть исЦель - создвеществ укадут реакцие другои воогруппа,сибензиооксиогруппаиногруппа,ых групп, Нои в рядеизве стных20 1551249 19 Свойства Пример Соединение (Х.) Продолжение табл.) 5 7 (1 Нтриплет), 1 = 7 Гц); 5, 40 (1 Н, три д1 ц) 5 42 (1 Н дублет, 1 5 Гфдублет, Л = 17 Гц); 5,95 (1 Н, дублет, 1 = 5 Гц);7,01 (1 Н, синглет); 7,8-8,3 (2 Н, мультиплет);8,5-8,7 (1 Н, мультиплет) р 8,7-8,9 (1 Н, мультиплет) 26 3-СООНЗ П р и м е ч а н и е; Соединение (1) имеет (Е)-конфигурациюр (Б) означает,что атом углерода имеет (Я)-конфигурацию,Таблица 2 Испытуемое соединение З-йн, 2-СНЗ 2-8 СН3-1 Н, З-ИН, З-ЫН, 4-СН к 5-ОСН,3-ХнН5-Вггде К, - аминогруппа,один из К и К - низшая ялкилтио, группа, аминогруппа низшая алкиль ная группа, атом галогена или низшаяалкоксигруппа, а другой из К и К -атом водорода или аминогруппа, обла. дающих активностью против грамположи тельных и грамотрицательных бактерий,а также против микроорганизмов, продуцирующих /з-лактамазу. 20Цель изобретения - получение. новыхсоединений цефалоспоринового ряда,обладающих улучшенной антибактериальной активностью.Пример 1. 1. Смесь 1,8 мл 25воды и 5,25 г йодида натрия нагреваютдо 80 С и в эту смесь добавляют0,95 г 3-Формиламино-метоксипиридина и 1,34 г 7 Р- (К)-2-(2-аминотиазол-ил)-2- ЗЯ) - 2-оксопирролидинЗил)оксиимино)ацетамидо ) -цефалоспорановой кислоты. Смесь перемешиваютпри той температуре в течение 30 мин,После охлаждения в смесь добавляют30 мл воды, а нерастворимые материалы35отделяют Фильтрацией. Фильтрат пропускают через колонку, снабженную материалом СХПП. Колонну промываютводбй и элюируют 25 Е-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащиецелевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, В остаток добавляютацетон и полученный в результате порошок собирают Фильтрацией и сушат,в результате чего получают 360 мг7 - 1(2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2- ЗЯ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино Дацетамидо )-3- (3-формиламино 5-метокси:-1-пиридино)метил -3-цефемо 504-карбоксилата. Т.пл. 164-175 С (разложение),ЯМР (ВтО), Ф: 2, 1-2,6 (2 Н, мультиплет): 3,0-3,8 (4 Н, мультиттлет);3,90 (ЗН, синглет), 4,93 (1 Н, триплет,(1 Н, синглет); 8,41 (1 Н, широкийсинглет); 8,90 (1 Н, широкий синглет),2, Смесь 260 мг 7 Р- (2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2 ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксииминоацетамидо)-3(3-формиламино-метокси-пиридино)метил-цефем-карбоксилата и6 мл 57.-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при 40 С в течение45 мин. Смесь охлаждают и рН обеспечивают на уровне 4,8 при помощи анионообменной смолы (которая производит.ся формой Ром и Хасс Ко., США, подторговым наименованием "Амберлит ИРА 93", в дальнейшем она сокращенно обозначается ИРА), Смолу отделяютфильтрацией и Фильтрат пропускаютчерез колонну, упакованную материаломСХПП. Колонну промывают водой иэлюируют, 307-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевойпродукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, В остаток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок собираютФильтрацией, в результате чего получают 102 мг 75- (Е)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2- Е(ЗЯ)-2-оксопирролидин-ил)оксииминоацетамидо- (3-аминометокси-пиридинио)метил 1-3-цефемкарбоксилата. Т.пл. 180-195 С (разложение),ЯМР (ПО + СРзСООП), д: 2,0-2,7(1 Н, широкий синглет),П р и м е р 2. Смесь 2 мл диметилформамида и 2 мл воды нагревают до75-80 С и в эту смесь добавляют 8 гйодида натрия и 1,6 г 2-метилтиопиридина. В смесь добавляют 2,0 г 7/3(2)-2-(2-тритиламинотиазол-ил)-2( (ЗБ ) -2-ок сопирролидин-ил) оксиимино) ацетамидо) цефало спорановой кислотыи смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После охлаждения в смесь5добавляют 40 мл воды и рН смеси обеспечивают на уровне 1 добавлениемб н,раствора серной кислоты при охлаждении льдом. Осадки собирают фильтрацией и промывают водой, в результа- Оте чего получают 7/3- 1(2)-2-(2-тритиламинотиазол-ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино)ацетамидо)-3(2-метилтио-пиридинио)метил -3 цефем-карбоксилата в виде неочищенного продукта, Неочищенный продуктрастворяют в 12 мл 887-ной муравьинойкислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.В смесь добавляют 40 мл воды и нераст-Оворимые материалы отделяют фильтрацией,Фильтрат промывают простым эфиром иконцентрируют до сухого состояния припониженном давлении. Остаток растворяют в 40 мл воды и рН раствора обеспечивают на уровне 6,0 при помощиводного раствора бикарбоната натрия.Нерастворимые материалы отделяютфильтрацией, а фильтрат подвергаютхроматографии на колонне СХП. Колонну.промывают водой, а затем элюируют 257.-ным водным раствором метанола, Фракции, содержащие целевойпродукт, собирают и концентрируют досухого состояния при пониженном давлении при температуре ниже 40 С. В остаток добавляют ацетон и полученныйв результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают200 мг 7 Д- (2)-2-(2-аминотиазол- 40ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино )ацетамидо 1-3- (2-метилтио 1-пиридинио)метил)-3-цефем-карбоксилата.ИК.,4 (см ): 1780, 1690.ЯМР (РО), д; 2,0-2,7 (2 Н, мультиплет); 2,76 (ЗН, синглет); 3,1-3,6(1 Н, дублет, 3 = 5 Гц); 6,83 (1 Н,синглет); 7,4-7,8 (2 Н, мультиплет);8,0-8,3 (1 Н, мультиплет); 8,53 (1 Н,дублет, Л = 7 Гц),Пример 3, Смесь 0,4 млдиетилформамида и 3,2 мл воды нагреают до 75-80 С, а затем в эту смесь 49 6обавляют 9,44 г йодида натрия и,41 г З-метилтиопиридина, В смесь добавляют 2,41 г 7 р(2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино 1 ацетамидоцефалоспорановой кислоты и смесь перемеошивают при 80 С в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют 80 мл ацетона и смесь затем перемешивают. Нерастворимый порошок собирают фильтрацией и промывают ацетоном. Полученный таким образом порошок добавляют в 40 мл воды и рН смеси обеспечивают на уровне 6 при помощи водного раствора бикарбоната натрия, Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией и фильтрат подвергают хроматографии на колонне СХП. Ко-:- лонну промывают водой, затем элюируют 257-ным водным раствором метанола, Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 750 мл 7 р- (2)-2-(2-аминотиазол-ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино)ацетамидо)-3- (3-метилтио-пиридинио)метил-цефем-карбоксилата в виде порошка.ЯМР (РО), д:2, 1-2,9 (2 Н, мультиплет); 2,64 (ЗН, синглет); 3,0-3,9 (4 Н, мультиплет); 5, 03 (1 Н, триплет, ,Т = 7 Гц); 5,25 (1 Н, дублет, 1 = 15 Гц)р 5,28 (1 Н, дублет,З = 5 Гц)р 5,60 (1 Н, дублет, Л = 15 Гц); 5,82 (1 Н, дублет, Л = 5 Гц)р 6,90 (1 Н, синглет); 7,7-8,0 (1 Н, мультиплет);8,1-8,4 (1 Н, мультиплет); 8,5-8,7 (1 Н, мультиплет)р 8,82 (1 Н, синглет).П р и м е р 4. 1. Смесь 50 мл воды и 140 г йодида натрия нагревают до 75-80 С и в смесь добавляют 26 г 3-формиламино-метоксипиридина и 36,6 г 7 р- (2)-2-(2-аминотиазол- ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил) - оксиимино)ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин. Смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении и в остаток добавляют 1000 мл ацетона. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 7- 1(2)- 2-(2-аминотиазол-ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино)ацетамидо 1-3- (3-формиламино-метокси-пиридинио) метил -З-цеАем-карбоксилат, в виде неочищенного продукта.2, Полученный на стадии 1 продукт растворяют в 1,2 л 5%ной хлористоводородной кислоты, нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, Фильтрат перемешивают при 40 С в течение 1 ч, а его рН обеспечивают на уровне примерно 4,5 при помощи водного раство 10 ра гидрата окиси натрия при перемешивании и охлаждении, а затем концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 500 мл, Концентрированный раствор пропускают через колон 15 ну, которая упакована материалом СХПП, Колонну промывают водой, а затем элюируют 307-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают20 до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 8,1 г Ур- (Е)-2-(2-аминотиазол-ил)- 2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино 1 ацетамидо )-3- (3-амино-мето кси-пиридинио)метил 1-3-цефем-карбоксилата.Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1(2).30Пример 5. 1. Смесь 3,6 мл воды и 10,5 г йодида натрия нагревают до 80 С и в смесь добавляют 1,7 г 3-формиламино-метилпиридина и 2, 68 г 7 р- (2)-2-(2-аминотиазол-ил) - 2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил)оксиимино 1 ацетамидо )-цефалоспорановой кислоты. Смесь перемешивали при 80 о82 С в течение 30 мин и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют 100 мл ацетона. Полученный в результате порошок собирают при помощи фильтрации и растворяют в 80 мл воды. Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией,45 а фильтрат пропускают через колонну, заполненную СХПП, Колонну промывают водой и элюируют 257-ным водным раствором метанола, Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 7 3- Р) -2- (2-аминотиазол-ил) -2- ( (3 Б ) -2-ок сипирро лидин-ил) оксиимино 1 ацетамидо )-3- (З-формиламино- метил-пиридиыио)метил 12-цефем- карбоксилат.2. Продукт, полученный на стадии 1, растворяют в 10 мл 507-ного раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при 40 С в течение 40 мин, рН смеси обеспечивают на уровне примерно 4,5 при помощи ИРА, Смолу отделяют фильтрацией, а фильтрат пропускают через колонну, заполненную материалом СХПП, Колонну промывают водой и элюируют ЗОЕ-ным водным раствором метанола, Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, в результате чего получают 320 мг 7 р- (2)- 2-(2-аминотиазол-ил)-2-И (ЗБ)-2- оксопирролидин-ил)оксиимино"1 ацетамидо)-3- (3-амико-метил-пиридинио)метился-цефем-карбоксилата, Т.пл, 178-185 С (разложение).ЯМР (Л 0), (Р: 2, 0-2, 7 (2 Н, мультиплет); 2,51 (ЗН, синглет); 2,9-3,6 (4 Н, мультиплет); 4,95 (1 Н, триплет, 3 = 7 Гц); 5, 13 (1 Н, дублет, 3 = 5 Гц); 5, 18 (1 Н, дублет, 1 = 15 Гц), 5,52 (1 Н, дублет, Л = 15 Гц), 5,73 (1 Н, дублет, Л = 5 Гц); 6,81 (1 Н, синглет); 7,2-7,6 (2 Н, мультиплет);7,90 (1 Н, мультиплет).П р и м е р 6. 1. 1,65 г дигидрата (Е)-2-(2-тритиламинотиазол- ил)-2- ЗБ)-2-оксопирролидин-ил) - оксииминоуксусной кислоты растворяют в 6 мл диметилацетамида и в раствор по каплям при температуре -25 С доо бавляют 1,84 г оксихлорида фосфора. Смесь охлаждают до температуры -30 С (полученный в результате раствор именуется далее раствором А).1,43 г п-метоксибензилр-амино-хлорметил-цефем-карбоксилат и-толуолсульфоната растворяют в 6 мл диметилацетамида, в этот раствор при температуре -20 С добавляют 2, 61 г пиридина и затем охлаждают до температуры -30 С, Эту смесь добавляют в раствор А, полученный выше, а смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь сливают в 100 мл смеси лед - вода и нерастворимые материалы собирают фильтрацией. Полученные таким образом материалы растворяют в этилацетате, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат и затем выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, Целевой про 9 1551249 10дукт собирают и концентрируют до су- ра бикарбоната натрия, а полученныйхого состояния при пониженном давле- в результате раствор пропускают чении. В остаток добавляют простой рез колонну, заполненную СХПП, Коэфир а полученный в результате поро- . лонну промывают водой а затем элюУ5Ушок собирают фильтрацией, в резуль- ируют 257.-ным водным раствором метатате чего получают 1,46 г .п-метокси- иола. Фракции, содержащие целевойбензил р(Е)-2-(2-тритиламинотиа- продукт, собирают и выпаривают дозол-ил)-2- Я (ЗЯ)-2-оксопирролиднн- сухого состояния при пониженном дав 3-ил)оксииминоацетамидо-хлорме лении. В остаток добавляют ацетон,тил-цефем-карбоксилата. Т.пл. а полученный в результате порошок со 153-155 С.бирают фильтрацией, в результате чегоИК, 1 Ниол ( ) 1790, 1700, 1605. получают 140 мг 7 р- (Е)-2-(2-аминоме ксф, ф .тиазол-ил)-2- ГЗБ)-2-оксопирролиЯМР (СЭС 1 ), Ф: 2,20-2, 60 (2 Н,муль- дин-ил) оксииминоацетамидо )-3-1(3 типлет); 3,20-3,80 (4 Н, мультиплет); амино-метилпиридинио)метил"1-3-цефем 3,3 (ЗН, синглет); 4,30 (1 Н, дублет, 4-карбоксилата.3 = 12 Гц); 4,56 (1 Н, дублет, Л = Физико-химические свойства этого12 Гц); 4,92 (1 Н, дублет, Л = 5 Гц); продукта идентичные свойствам продук 4,96 (1 Н, триплет, Л = 9 Гц); 5, 14 та, полученного в примере 5(2),(2 Н, синглет); 5,81 (1 Н, двойной ду- Л р и м е р ы 7-26. Соответстблет, Л = 5 и 9 Гц), 5,81 (1 Н, двой- вующие исходные соединения обрабатыной дублет, 1 = 5-9 Гц); 6,70 (1 Н, вают по той же схеме, что была описинглет); 6,80 (2 Н, дублет,З = 9 Гц); сана в примере 1, в результате чего7,20 (16 Н, синглет), 7,25 (2 Н, дублет,25 получают соединения, приведенные3 = 9 Гц); 8,66 (1 Н, дублет, 1 = в табл, 1,= 9 гц). Соединения формулы (1) обладают2, 800 мг п-метоксибензил 70- 1(Е)- сильной противомикробной активностью2-(2-тритиламинотиазол-ил)-2- 1,ЗЯ)- против грамположительных и грамотри 2-оксопирролидин-ил)-оксиимино 1 аце цательных бактерий, включающих самыетамидо)-3-хлорметил-цефем-карбо- разнообразные микроорганизмы, приксилата и 450 мг йодида натрия раст- надлежащие семействам БгарЬу 1 ососсцз,воряют в 5 мл ацетона, смесь перемеши- ЕзсЬегсМа, Ба 1 шопе 11 а, К 1 еЬзе 11 а,вают при комнатной температуре в те- Ргогецз, СдггоЪасгег, ЕпгегоЬасгегчение 1 ч. Раствор 165 мг 3-формилами- и Беггаеа.но-метилпиридина растворяют в 20 мл35Соединения формулы (1) обладаютацетона, добавляют в смесь при охлаж- также сильной противомикробной акдении льдом и смесь перемешивают при тивностью против бактерий, принадлекомнатной температуре в течение 5 ч, жащих семействам Рзецйошопаз, ЯМ 8 е 1 Реакционную смесь выпаривают до сухо 1 а и Епгегососсцз. Например, приго состояния при пониженном давлении. исследовании минимальной ингибируВ остаток добавляют воду, а полученн ющей концентрации (МИК) испытываемоное в результате твердое вещество го соединения с использованием метособирают фильтрацией, в результате да разбавления стандартных агаровыхчего получают 1 г п-метоксибензил 45 пластинок (который основан на стан 7- (Е)-2-(2-тритиламинотиазол-ил)- дартном методе Японского общества2- ( ЗЯ)-2-оксопирролидин-ил)окси- по Хемотерапии), с использованиемимино 1 ацетамидоЗ- (3-формиламино- агара Мюллера-Хинтона в качествеметил-пиридинио)метил 1-2-цефем- среды (АМХ: фирма Ниссуи), противокарбоксилата в виде неочищенного про- микробная активность р- (2)-2-(2,50дукта. Затем полученный таким обра-аминотиазол-ил)-2- 1 ЗЯ -2-оксозом продукт растворяют в смеси 2 мл пирролидин-ил)оксиимино"1 ацетамидо 1трифторуксусной кислоты и 1 мл анизо- -3- (3-амино-метокси-пиридино)ла. Смесь перемешивают при комнатной метил-З-цефем-карбоксилата, являтемпературе в течение 30 мин. 20 мл ющегося предметом изобретения противводы и 20 мл этилацетата добавляют ЯгарЬу 1 ососсцз ацгецз 252 к,Ргогецзв смесь и водный раствор отделяют. шогдапх 6501. Ргогецз гегдехъ 6259рН водного раствора обеспечивают и ЕпгегоЬасгег с 1 оасае ТЧбылана уровне 5 при помощи водного раство- не менее, чем примерно в 4 раза вы11 155 ше по сравнению с противомикробной активностью 7/3- (2) -2-(2-аминотиаэол-ил)-2- ЗЯ)-2-оксопирролидин-ил)оксииминоДацетамидо- С(1-пиридинио)метил-цефем-карбоксилата, который был предложен в Европейском Патенте Б 101265. Противомикробная активность вышеупомянутого соединения, являющегося предметом изобретения, против БСарЬу 1 ососсця ацгецв Тераджимы, ЕвсЬеп,сна со 1 з. И 1 НЛ ЛС, Я а 1 шопе 11 а С урЫ.шц г 1 цш, Р гоСецв чц 1 еаг 1 в 10-874, РгоСецз 1 псопзС апв 67 64, СС гоЬасС ег Ггецпс 1 Ы Т 1,-12 и ЯеггаСа шагсевсепв 7006 была также примерно в 2 раза выше, чем противомикробная активность соединения иэ Европейского Патента. Кроме того, когда 50 минимальную ингибирующую концентрацию против клинически изолированных штаммов анализировали при помощи той же процедуры, что бы-. ла упомянута выше противомикробная активность 73- 1(2)-2-(2-аминотиаэол-ил)-2 ГЗБ)-2-оксопирролидин-ил) - оксиимино)ацетамидс )-3- С(3-амино- метокси-пиридинио)метил -3-цефем- карбоксилата, являющегося предметом изобретения, против БСарЬу 1 ососсця ацтеця (бактерии, стойкие против метициллина, 19 штаммов), С 1 СгоЬасСег ГтецпМ 1 (20 штаммов), ЕпСегоЬасСег зр. (20 штаммов), ЯетгаС 1 а шагсеясепз(20 штаммов) была примерно в 2-4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью вьппеупомянутого соединения иэ Европейского Патента.Кроме того, соединения формулы (1) характеризуются тем, что они обладаютсильными защитными эффектами против инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями, которые включают ЯСарЬу 1 ососсця ацтеця и Ряецйошопав аегцдпова. Соединения формулы(1) характеризуются также сильной противомикробной активностью в живом организме вследствие их высокой абсорбируемости или большой продолжительности терапевтических эффектовв живой ткани. Например, каждое испытываемое соединение применяют внутримьппечным способом мьшам, которые были предварительно заражены внутрибрюшинным способом бактериями в достаточной степени, чтобы все необработанные мыши погибли в течение 24 ч,а затем его 50 -ную эффективную дозу (ЕДО) оценивают через 7 дней посР 1249 12ле заражения при помощи процедурызапрещения на основе коэффициента выживания мыши, В этих экспериментахзащитные эффекты 7 р- (Е)-2-(2-амино 5тиаэол-ил) -2- Г( (ЗБ ) -2-ок сопирролидин-ил) оксиимино ацетамидо- К 3-амино-метокси-пиридинио)метилЗ-цефем-карбоксилата, являющегосяпредметом изобретения, против БСарЬу 1 ососсця ацгецв Смита (Диффузионноготипа), БСарЬу 1 ососсця ацгеця 712 иРвецдошопав аегц 81 поза ТЧбылисоответственно, в примерно 6,2 и 3,5раза выше по сравнению с защитнымиэффектами известного соединения,Кроме того, соединения (1) обладают высокой стабильностью против микроорганизмов, продуцирующих р-лактамазу, например против 8 - лактамаэ,продуцированных организмами ЕясЬетъсЫ.а со 1 МЛРГНилиРгоСеця чц 18 агв 1 Н 76/С. Соединения (1) обладают также низкой токсич 25 костью,Результаты сравнительных испытаний.Антибактериальная активность дпчС га,Мкимальную ингибирующую концент 30 рацью (МИК) испытуемых соединений(см.табл.2) определяли стандартнымметодом на пластине в растворе агара.Испытуемые микроорганизмы:Грамположительные бактерии:А - ЯСарЬу 1 ососсцв ацгеця 209 РУС-,1.В - ЕпСегососсця Гаеса 1 тя (Я.йаеса 1 в СИ)Грамотрицательные бактерии:40 С - ЕясЬег 1 сЬа со 11 И 1 НЛ ЮС Р - Ба 1 шопе 11 а СурЬугпцг 1 цтЕ - РгоСецв чц 18 аг 1 в 11 Р Р - РгоСеця хпсопвСапя 6764с - Б еггас ха шатсея сепз 7 006Н - Рвецйпптопав аегццпояа 4098Микроорганизм, продуцирующийр-лактамаэу1 - БСарЬу 1 ососсцз ацтеця 252 К.1 - РгоСецв чц 1 еагтя СЮ 6/с К - РгоСеця шогяаш 1 6501Результаты испытаний даны в табл.З. Иэ приведенных данных табл.З видно, что предлагаемые соединения цефалоспорина в 2-4, а в некоторых случаях в 8 раэ активнее соединения 8 (иэвестного). При испытаниях на токсичность предлагаемые соединения признаков токсичности в испытуемых13 1551249 розах не проявляли и их можно отнес- Ф о р м у ти к категории малотоксичных, Способлоспорина О сооводород или аминогруппа,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение цефалоспорина общей формулы 11 О ф где один из Ки К 7 - низший алкилтио,низший алкокси, низший алкил, амико,низший ациламино, такой, как Формнламино, или атом галогена, а другойиз К и К - атом водорода, аминоили низший ациламино, такой, какФормиламино и В случае у когда Кп-метоксибензилоксикарбонил, К-тритиламиногруппа и Ки/или К -низшая ациламиногруппа,удаляют защитные группы е Таблица 1 Ж С-СОИН-т - Г + Вг,н,х- Ги -й снуБСОО- ВзОз-оН Соедин ение (1)к,Пример Свойства Т.пл. 180-190 С (разлож.) ЯИР (П О), Ю: 2,0-2,7(4 Н, мультиплет); 4,97 (1 Н, триплет, Л = 8 Гц);4,9-5,5 (2 Н, мультиплет); 5, 19 (1 Н, дублет,3 = 5 Гц); 5,75 (1 Н, дублет, 1 = 5 Гц); 6,83 (1 Н,. 4-СН 1 З-ннг,где К - аминогруппа;один из К и К - низшая алкнлтиог згруппа, аминогруппа, низшая алкильная группа, атом галогена или низшая алкоксигруппа, а другой из Кг и К 1где К - карбоксигруппа или п-метоксибензилоксикарбонип;К - аминогруппа или тритиламиноЮгруппа;Х, - реакционноспособный остаток,такой, как ацетокси илиатом галогена,конденсируют с соединением пиридинаЗБобщей формулы 11 Вь/7 4ла изобре тен ия получения соединений цефаобщей Формулы 1