Способ получения производных кортикоидов

(19) (1) 512 0 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР ИЗОБРЕТЕ ИЯ А К ПАТЕНТ-У(71 ) Ми цубиси Кеми кал Индастри 3 Лимитед (,ТР)(54) СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХКОРТИКОИДОВ(57) Изобретение касается стероидов,в частности получения производных кортикоидов оЬщей Ф-лы 0 где К,-С,-С -алкильная группа в или р-положении; К-С-Сз-алкил группа; и=0,или 1; п=0, г или 3 условии, что если ш = О, то и = или а = 1, то и2 или 3, котор проявляют противовоспалительную тивностьЦель - разработка спос получения Ьолее активных соедине Получение ведут реакцией соответ ющего 21-эфир-С,-С-алкилсульфоконором ионов хлора в апрот рителе при 20 - 80 С в теч1 б наяприО,акаба ний. ж ствуислоонномение тысд раство 0,6-20 Изобре получения водных об ится к способам икоидных произ" Цель изобретения - получение новых кортикоидных производных, обладающих преимуществами перед известными структурными аналогами подобного дейст. вияП р и м е р 1.(олучение исходного продук а .9 А-фторр-метил,4-прегнадиенр, 70(, 21-триол"3,6,0-трионс(- -метилкарЬонат.1,0 г (2,09 ммотил,4-прегнадиенол,Ь,20-трион карбоната доЬавляюси 123 мл метанола ние отно овых кор й формул СН,С 1С Н,)1,(С 1 ОВ,=0 0 В 1т ль) 9 с(-фторб р-ме- -11 р, 1 Я, 21-три 21-диметилортот к растворной смеи 50 мл 0,56-го зводныепроя ельную активно нными средства ь Кортикоидные про ляют противовоспали и являются лекарств Н 2,С 1 с=о .ос(оксн,1(с),оводного раствора хлористого алюминияСмесь перемешивают в течение часа при40 С. Результирующую реакционнуюсмесь выливают в 600 мл насыщенногосолевого раствора . Проводят экстракцию этила цета т ом и ра ст ворит ел ь удаляют дистилляцией. В результате получают 1,13 г маслянистоо вещества.Маслянистое вещество загружают вколонку с 40 г силикагеля и элюируют2-м метанолом в дихлорэтане. После, удаления растворителя из элюата дис тилляцией получают 0,71 г 9 И-фтор, -16 р-метил4-прегнадиенр 174 15, и смесь охлаждают при -200. К нейдобавляют 0,35 мл (2,08 ммоль) ангидрида трифторметансульфокиспоты и смесьперемешивают в течение 30 мин. Резуль-З 0тирующую реакционную смесь выливаютв 50 мл ледяной воды, содержащей 1 млхлористоводородной кислоты, и отделяют хлористоводородно"кислотный слой,который последовательно промывают54-ным водным раствором хлористоводо"35родной кислоты, 5-ным водным раствором бикарЬонатом натрия, насыщеннымсолевым раствором и осушают.Полученный таким путем метиленхлоридный раствор концентрируют и получают. 3,5 г раствора 9+-фторР-метил 4-прегнадиенр, 17( 21 -триол 620-трионО-метилкарбонат-.21-трифторметансульфоната в метиленхло 45риде.К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 40 мин прикомнатной температуре. Реакционныйраст.вор выливают в 50 мл ледяной водыи проводят экстрагирование 50 мл метиленхлорида, Экстракт концентрируют сполучением 0,62 г маслянистого вещества,55Маслянистое вещество загружают вколонку с 25 г силикагеля и элюируютЬензолом-этилацетатом (2.1). Послеудаления раотворителя листилляцией получают 0,54 г 21-хлор-Ы-фторр-метил,4-прегнадиенр 17 О(-диол6 20-трион(-метилкарбоната, Продукт рекристаллизуют из этилацетата - н-гексана.Температура плавления 185-186 С.Элементарный анализ.Рассчитано, 4: С 59,69 Н 5,84.ФтСНайдено, ь: С 5935 ю Н 598Нример 2.Получение исходного продукта 9 Ы-Фторр-метил-прегнадиен17 о 21-триол-трионЫ-этилкарЬоната.1, 1 г 9 -Фторбр-метил-прегнадиенв 17 о 21-триол,6,20-трион- -17 21-диэтил-ортокарбоната добавляют к смеси 123 мл этанола и 50 мл 0, 561-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1 ч при 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1После про" ведения хроматографии в колонке получают 0,79 г 9 о-фторр-метил,4-н -прегнадиенр 17 о 21-триол,6, 20-трионЫ-этилкарЬоната.Получение 21-хлор-фторр-метил,4-прегнадиенр, 17 Ы-диол, 20-трион-этилкарбоната.К 0,60 г 9 о-Фтор-метил- -прегнадиен-,11 р 17( 21-триол,6, 20-трион(-этилкарбоната добавляют О, 75 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают. до -20 С. К ней добавляют 035 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и перемешивают 25 мин. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 4 г раст.вора 9 Ы-фторр-метил- -прегнадиенр 17, 21-триол,6, 20-трионо-этилкарбонат-трифтор. метансульфоната в метиленхлориде,К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0, 5 г хлористого лития, вс.е это перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем следуют методике примера 2. После проведения хроматографии в колонке полуцают 06 г 21-хлоро-Фтор-метил4- -прег надиенд 17-диол 620-трионо-этилкарбоната. Продукт рекристаллизуют из Ьензола-н-гексана.Температура плавления 202 С (разл.)Элементарный анализ.Рассчитано, : С 60,42; Н 6,08.Р зо 01 1Найдено, : С 60, 65Н 6, 12,50 5 15512П р и м е р 3.Получение исходного продукта - 9 сс-фтор-метил,4-прегнадиенр,17, 21-триол,6,20-трионс-пропилкарбоната".1,67 г М-фторбр-метил,4"прегнадиенр, 17 Ы, 21-триол,6,20-трионЫ, 21-дипропил-ортокарбонаа добавляют к 187 мл н-пропанола и 80 мл0,563-го водного раствора хлористогоалюминия, смесь перемешивают. 1 ч при40 С. Реакционную смесь обрабатываютпо методике примера 1, После проведения хроматографии в колонке полу.чают 0,86 г 9 с-фторР-метил,4-прегнадиен;11 р, 17 о(, 21-триол,6,20-трионс-пропилкарбоната .Температура плавления 197-200 С,0,75 мл пириди.на и 20 мл метиленхлори"да, смесь охлаждают до -20 С. К нейдобавляют 0,35 мл ангидрида трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают 25 мин.:Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 2 и получают 2,5 г раствора 9 с-фторР-метил,4-прегнадиенр, 17 М, 21-три-.ол,6,20-трион-,17 о-пропилкарбонат-трифторметансульфоната .К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида и 0,5 г хлористого лития и смесь перемешивают 1 ч при ком Онатной температуре. После этого следует методике примера 1. После проведения хроматографии в колонке получают 0,45 г 21-хлоро-фторбф-метил;-;1,4-прегнадиенр, 17 о-диол,6,20- 46трионо-пропил ка рбоната . Продукт рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана,Температура плавления 200-202 С(разл,) .Пример 4,Получение исходного продукта9 сИ) торр-метил,4-прегнадиенр,17 Ы, 21-триол,6,20-трионЫ-метилкарбоната,1,3 г 9 сИторр-метил,4"прегнадиенр, 17 о(, 21-триол,6,20-трионЫ, 21-диметилкарбоната добавляют к смешанному раствору 30 мл мета 50 6нала, 21 мл тетрагидрофурана и 5 мл0,56-ного водного раствора хлористого алюминия, смесь перемешивают 1,5 чпри 40 С. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1Послепроведения хроматографии в колонкеполучают 0,97 г 9 Ы-фтор-бр-метил,4-прегнадиенр, 17 с, 21-триол,6,20-трионс-метилкарбоната .Температура плавления 248-21 С(разл,) .Получение 21-хлорс-фтор-бсс.метил,4-прегнадиенр, 17 Ы-диол,6,20-три онс-мет илка рбона та .К 0,6 г (1,29 ммаль) 9 с-фторбо- -метил,4-прегнадиенд 17,21-триол,6,20-трионс-метилкарбоната, полученного в примере 4, добав"ляют О, 73 мл пиридина и 20 мл метиленхлорида, смесь охлаждают до -20 С.К ней добавляют 0,34 мл (2,02 ммоль)ангидрида трифторметансульфокислотыи смесь перемешивают .30 минРеакционную смесь обрабатывают по методикепримера 1 и получают 3 г раствора9 -фторЫ-метил,4-прегнадиенр,17 сс, 21-триол,6,20-трионс-метилкарбонат-трифторметансул ьфонатав метиленхлориде.К раствору добавляют 7,5 мл диметилформамида,и 0,5 г хлористого лития, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого сле-"дуют методике примера 1. После прове-"дения хроматографии в колонке получают 0,41 г 21-хлорс(-фторЫ-метил,4-прегнадиенр, 17 с(-диол,6,20-трионс-метилкарбоната . Продукт рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.Температура плавления 268-271 С(разл,),Элементарный анализ.Рассчитано, С 59,68; Н 5,85,Сг. Р гР С 1Найдено, Ж: С 59,64 у Н 5,06.П р и м е р 5 (сравнительный).21-Хлорфторф-метил,4-прегнадиенр, 17 Ыдиол,6,20-трионЫ-пропионатК 0,289 г 9 Ы-фтор,8-метил,4-прегнадиенр, 17 сс, 21-триол,6,20-трионсс-пропионата добавляют3 мл пиридина и 0,06 мл метансульфонилхлорида и смесь перемешивают30 мин при комнатной температуре,Результирующую реакционную смесьподвергают экстракции метиленхлори -дом и экстракт последовательно поомывают 5-ной НС 1, водным раствором бикарбоната натрия и водным сопевым раствором, После осушения метиленхлорид удаляют дистилляцией с получением 9 Ы-фторр-метил-прегнадиенр5 17 Ы, 21-триол,620-трион(-пропионат-мета нсул ьфоната .Добавляют 3 мл диметилформамида и 0,3 г хлористого лития и смесь. пере. 0 мешивают 8 ч при 80 С. Реакционную смесь выливают в Ьольшой объем воды и образованные кристаллы отделяютфильтрацией. После сушки кристаллы растворяют в 2 мл бензола, пропускают 15 через колонку, набитую силикагелем и элюируют этилацетатом-бензолом(5 т 95). После удаления растворителя , дистилляцией получают 0,220 г 21-хлор,- -9 а-фторЬр-метил4-прегнадиен 20 -11 ф 17 а-диол,20-трионс(-пропионата, Продукт кристаллизуют из , этилацетата.Температура плавления 228,5 С(разл.). 25П р и м е р 6 (сравнительный).21-Хлоро-Фторр-метил 4-прегнадиенр 17 -диол,20-дионс- -метилкарбонат.К 0,50 г 9 о(-фтор-метил,4-.прегнадиенр 17,(, 21-триол,20-дион-метилкарбоната доЬавляют20 мл метиленхпорида 0,75 мл пиридина и 0,35 мл ангидрида трифторметан-сульфокислоты, смесь перемешивают1,5 ч при -20 С. Реакционную смесьобрабатывают по методике примера 2и получают 5 мл раствора 9 -фтор,а.-прегнадиенр 17 с 1-21-триол,20-ди. 1551250 8онЯ- (р-метоксикарЬонилпропионата)доЬавляют 10 мл метиленхлорида и"0,51 мл триэтиламина и затем при охлаждении на л ьду доба вля ют 0, 51 млмета нсульфонилхлорида. Спустя 10 минреакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 30 мин.Затем к реакционной смеси добавляют30 мл метиленхлорида, ее последовательно промывают 1 н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором и осушают,После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфного твердого вещества 729 мг 9-фтор-метил-прегнадиенр 17, 21-триол-диона-( в-метоксикарбонил-пропионат)-21-метансульфоната, к которому доЬавляют 8 мл диметилформамида и 404 мг хлористого лития, смесьперемешивают 11.;ч при 80 С.Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляют- метиленхлорид, Смесьтщательно промывают водой и осушают.После удаления растворителя фильтрованием получают. 651 мг маслянистоговещества. Очистку проводят хроматогра.фией в колонке с использованием силикагеля и получают 547 мг 21"хлор-фторр-метил)4-прегнадиенр17 Ы-диол)20-дионЫ-(Д-метоксикарЬонилпропионата) в виде кристаллов.Рекристаллизацию проводят из этилацетата-н-гексана.Температура плавления 215-216 С.Элементарный анализ.Рассчитано, о;: С 61,77;,Н 6,53 .С 17 нэ От Ыра йдено ,;: С 61, 98; Н 6, 50.ИК-спектр: 3460 3000, 1745.1680 см .ЯИР-спектр (ДМСО-с 1): 0,88 (с,18-СН,), 1,50 (с, 19-СЙ.,), 2,61 (с,17-0,ОСН.С-,СОО-) 355 (с, 17-СООСН)-метил-прегнадиенр 17 о(-диол 6)20-триона-(-метоксикарбонилпропионат),К 5,31 г Я-фторр-метил,4-прегнадиен6 17 р( 21-триол-.3,6,20-трион-.17 Н-(р-метоксикарбонилпропионата) добавляют 105 мл метиленхлорида и при охлаждении на льду дополнительно добавляют 3,86 мг триэтилами9 15512на и 1,03 мл метансульфонилхлорида.Спустя 10 мин реакционная смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 50 мин. Затемреакционную смесь промывают 1 н-хлористоводородной кислотой, насыщеннымводным раствором кислого карбонатанатрия и насыщенным солевым раствороми осушают, 10После удаления растворителя дистилляцией получают в виде аморфноготвердого вещества 6,3 1 г 9 -фтор,6-метил,4-прегнадиен1 о,21-триол,6,20-трион-(р-метоксикарбонилпропионат)-21-метансульфоната, к которому добавляют, 45 мл диметилформамида и 3,03 г хлористого лития, смесь перемешивают 15 ц, при80 С.20Диметилформамид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку добавляю метиленхлорид. Послетщательной промывки водой и осушениярастворитель удаляют дистилляцией 25с получением 5,7 г остатка.Очистку проводят хроматографиейс использованием силикагеля (бензол"этила цетат 4:1) и получают 383 г21-хлорЫ-фторбр-метил,4-прегнадиен, 1-диол,6,20-триона(-(ф-метоксикарЬонилпропионата) в виде кристаллов, Рекристаллизацию про;водят из этила цетат-н-гексана .Температура плавления 183-18 С,ИК-спектр 3460, 2950, 1735 1705,1660 см-.ЯМР-спектр (СБС 1 З,Р): 1,03 (с,18-СМ,), 1,57 (с, 19-СН,), 2,65 (с,17-ОСОСН з), 4,0 (с, 21-СЬ), 650 40(ф-метоксикарбонилпропионат.) . 45К 2,0 г 9 Ы-ФторЫ-метил,4-прег.надиенД, 1 Ы, 21-триол,20-дионадобавляют 20 мл тетрагидрофурана,2,45 г триметил-орто- р-метоксикарбо"нилпропионата и 0,03 г п-толуолсуль.-. 50фокислоты. Реакцию проводят 5 ч прикомнатной температуре и реакционнуюсмес ь оставляют с тоят ь на ноч ь.Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат натрия, и экстрагирование проводят эаилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилля. цией, Результирующий остаток очищают 50 1 Охроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1) и получают в виде кристаллов 1,71 г 9 С- -Ф тор -16 Ы-метил, 4-пр ег над иенр, 17,21-триол,20-дион, 21-метилорто-р-метоксикарбонилпропионата, к которому доЬавляют 80 мл метанола, 20 мл этилацетата и 4 мл 0,28/-ного водного раствора хлористого алюминия и смесь перемешивают 2 ч при 40 С. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводят экстракцию этилацетатом, После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией с получением 1, 70 г сырых кристаллов 9(-фторо-метил,4- -прегнадиенр, 17, 21-триол,20- -дионЯ-(р-метоксикарЬонилпропионата), к которому добавляют 25 мл метиленхлорида и 1,27 мл триэтиламина, после чего дополнительно при охлаждении на льду доЬавляют 0,34 мл метансульфонилхлорида . Спустя,10 мин смесь доходит до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 30 мин.К реакционной смеси добавляют 25 мл метиленхлорида и результирующую смесь промывают 1 н-хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным солевым раствором, а затем осушает. После удаления растворителя дистилляцией в виде аморфного твердого вещества получают 1,89 г 5 с-Фторо(-метил,4-прегнадиенр, 17(, 21-три-, ол,20-дионЫ-(р-метоксикарбонил.пропионат)-21-метансульфоната, к ко торому добавляют 1,0 г хлористого ли-, тия и 30 мл диметилформамида, смесь перемешивают 20 ц при 80 С. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и добавляют метиленхлорид. Смесь тщательно промывают водой и осушают, Затем метиленхлорид удаляют дистилляцией и остаток очищают,хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1), В результате получают 1,11 г . кристаллов 21-хлор" 9-фторо(-метил- -1.,4-прегнадиенД 1 о-диол,20-дионЫ- (д-метоксикарбонилпропионата ) .Темп ера тура пла вления 210-214 С.ИК-спектр: 3460, 2960, 1740, 1670 см-.ЯМР-спектр (С 1)С 1,Ф): 1,07 (с, 18- ), 1, 55 (с, 19-Сй ), 2,62 (с, 1-ОСОСйСНСОО-), 3,65 (с, 1-СООСП),,2,0 гтриэтил-орто-у-этоксикарбонилЬутирата и 40 мг и-толуолсульфокислоть) смесь перемешивают 7 ц при ком,натной температуре, а затеи оставляют стоять на ноць, ",5Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую бикарбонат нат-,рия, и проводят экстрагирование этилацетатом. После промывки водой и осушения растворитель удаляют дистилляцией и остаток очищают хроматографиейс использованием силикагеля (бензолэтилацетат 4;1), В результате получа: ют О, 90 г кристаллов 9 фторр-ме тил)4-прегнадиен) 17 О) 21-триол) 20-дион 21-зтил-орто-у.этоксикарбонилбутирата (т,пл. 150-155 С),к которому дооавляют, 30 мл этанола и1)35 мл 0,284-ного водного растворахлористого алюминия, и реакцию проводят 4 ц при комнатной температуре.Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раст.вор и зкстрагируютзтилацетатом. После промывки водой иосушения растворитель удаляют дистил- Зляцией с полуцением в виде аморфноготвердого вещества 0,77 г 9-фтор-метил,4-прегнадиен 17021-.триол,20-дион- (-зтоксикарбонилЬутирата) .40К 0,60 г 9 Ы-.фторр-метил)4"прегнадиенр) 17 ы) 21-три ол,20-дион- (-этоксикарбонилбутирата) добавляют 12 мл метиленхлоридаи дополнительно при охлаждении на .льду доЬа впяют 0) 42 мл три этила минаи 0,11 мл метансульфонилхлорида. Спустя 10 мин смесь доводят до комнатнойтемпературы и дополнительно перемешивают 3 ч, 50Реакционную смесь промывают 1 н-хло.ристоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, После осушения растворительудаляют дистипляцией и получают в ви-де аморфного твердого вещест.ва 0,71 гЯ"фторРгметил,4-прегнадиенр,17 о) 21-триол, 20-дионсК-( у-эток 0 12сикарбонилЬутират.)-21-метансульфоната, к которому доЬавляют 5 мл диметилформамида и 0,33 г хлористого лития, смесь перемешивают 12 ч при80 С,После удаления растворителя дистилляцией при пониженном давлении костатку добавляют метиленхлорид исмесь тщательно промывают водой иосушаютРастворитель удаляют дистилля/мциеи и остаток оцищают хроматографией с использованием силикагеля (бензол-этилацетат 4:1) . В результатеполучают О) 55 г 21-хлоре-фтор-метил) 4-прегнадиенр) 17 о( диол-3,20-дионЫ-(р-этоксикарбонилбутирата) в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр: 3450) 2950) 1735)1665 см,ЯМР-спектр (С 1 ЭС 1 з) Р); 1,02 (с,(лд, 2-СН).П р и м е р 11.21-Хлорй-фторф-метил,4-прегнадиенр) 17-диол)20-дион(-(3-зтоксикарбонилпропионат).К 500 мг 21-хлоро(-фторбр-метил,4-прегнадиенр) 1 Я-диол)20-дионЫ ( р-метоксикарбонилпропионата ) доба вляют раствор 4,4 мг метал.лического натрия в 10 мл зтанола исмесь перемешивают 2)5 ц при комнатной температуре, а затем оставляютстоят.ь на ночь.Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор и проводятэкстрагирование этила цетатом, Послепромывки водой и осушения растворительудаляют дистилляцией иостаток очищают хроматографией с использованиемсиликагеля (бензол-этилацетат 4:1).В результате получают 360 мг кристаллов 21-хлор-фторбр).метил)4-прегнадиен) 17 Ы-диол)20-дионЫ-(р-этоксикарбонилпропионата)Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата-н-гексана.Температура плавления 228-230 С.ИК-спектр: 3460, 2950, 1740,1670 см ф.ЯМР-спектр (С 1)01 э) )Р): 1,30 (с,18-СН ) ) 1)58 (с, 13-СН) ) 1,22 и4, 08 (т. и кв. 17-СООСНСЙ з), 6,071)125014 используя тонкую инъекционную иглу,с образованием воздушной полостиовальной формы, После прекращениядействия анестезии животных содержатв условиях нормального кормления иобеспечения водой, На 8-е сутки после инъекции крыс убивают кровопусканием и вскрывают, Извлекают зобнуюжелезу и измеряют ее мокрую массу.Массу эобной железы, полученную дляиспытуемых соединений, делят на величину, полученные в контроле, и темсамым выводят показатель. атрофии зобной железы,В каждом из экспериментов по опреМетодика,Проводят эксперименты для определения местной противовоспалительнойактивности и тимолитического действия,5которое является индикатором. поЬоч"ных системных эффектов, с целью выяснения фармакологической активностипредлагаемых соединений.Эксперимент. по определению местной 10противовоспалительной активности.Мыши-самцы расы ЫУ, имеющие массу тела 15-20 г, поделены произвольным образом на группы, каждая по 10осоЬей, 150,9:-ный хлористый натрий, 0,43 ный твин, 0,93-ную карбоксиметил- делению противовоспалительной активцеллюлозу и 0,9-ный бензиловый спирт ности и тимолитического действия врастворяют или суспендируют в дистил- качестве стандартных соединений ислированной воде, которая использова пользуют клоЬетазол-пропионат ина в качестве суспензионной среды. бетаметазон, 21-дипропионат. и поИспытуемые соединения растворяют ка за тели прот и вовоспали тел ьной и ти -в смеси суспензионная среда - пири"ч-" молитической активности относительнодин - диэтиловый эфир 1:4:5 и смеши- клобетазола.7-пропионата рассчитывавают с равным объемом дйэтилового эфиют с использованием линейно-регрессира, содержащего 10"; кротонового масла, онного метода с параллельным критерисмесь используют в качестве испыта- ем.тельной жидкости, Результаты приведены в таблице.Сукно толщиной 5, мм разрезают на соединения обозначены номерами соотквадраты 7 х 7 мм, их приклеивают с З 0 ветственных примеров и сопоставительпомощью алкилцианакрилата на кольце-. ного примера,видном пинцете. Сукно пропитывают иси ыта тел ь ной жид к ост ь ю и ее на носят Как видно из приведенной таблицы,на правое ухо мыши растирающим движе" предлагаемые соединения проявляютнием одинаковой силы Ьеэ анестезии. З противовоспалительную активность, соЛевое ухо оставляют необработанным. . поставимую или лучшую, чем у клобетаНа 5-й час после нанесения жидкости аола -17-пропионата .мышей убивают, оба уха отрезают и В отношении тимолитического действзвешивают. Процентное увеличение , вия следует отметить, что все предламассы правого уха относительно лево,гаемые соединения проявляют более слаго рассчитывают в качестве показате- бое действие, что клобетазол-проля отечности. Полученные для испыту" пионат.емых соединений показатели отечности Среди токсических двйствий глюкосравнивают с величинами, полученными кортикоидных производных, полученныхдпя контроля, и выводят показатель. 5 предлагаемым способом, должно бытьснижения отечности. обращено особое внимание на гормоноЭксперимент по определению тимоли- подобную активность кортикоида, покатического действия. занную как его тимолитическая активКрысы-самцы расы 1)ырра, имеющие ность, В таблице представлены токсичмассу тела 120-150 г, поделены произ" 50 ности наиболее значительных кортико. вольным образом на группы; каждая по идных производных, получаемых предла 8 особей. га емым способом, вместе с иэ вес тнымиИспытуемые соединения растворяют традиционными кортикоидными произв жидкости, содержащей кротоновое мас- водными. Как видно из таблицы, отноло - хлопковое масло - этанол 1:89: 55 шение В/А каждого предлагаемого кор;10, раствор используют. для инъекции. тикоидного производного составляетКрыс анестезируют ингаляцией эфи,006 - 0,324, тогда как это отношера и 20 мл воздуха вводят подкожно в ние традиционных кортикоидных произподкожный орган на спине животного, водных составляет 0,75-1,2, Из это