Способ получения 1, 1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕ т н,з,сн, ф . ИЗ нни Д,Кэрманн (Щ СО райней мере одибром, а другойодород или пивал В 2824535,1978.1,1-ДИОКСИИЛИ ЕЕ где поХиУили броВ. -атожв ород,оилок симе" агентом, Я ческим ре включающ ого метапл 3 снСООТГ ород или пивалоил о металоземельно адоксикар ченный про оновыедукт 0 родом в с еля при д- во ленни е от в приолиэа. оксимеслотыщ и йтемператур от 4 до 9 а гидроге нициллановой ки о тличаю из 6-галоидпе или ее эфира,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Бернард Шилдс Мур, Рролл и Роберт Альфред Вол(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯДА ПЕНИЦИЛЛАНОВОИ КИСЛОТЫЭФИРА общей формулы(51)(, С 07 0 499/00 //А 61 К 31/43. с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы тил,контактируют с кими выбранным иэ группы перманганаты щелочи перманганаты щелочи ла и органические н кислоты, затем полу контактируют с водо инертного растворнт от 1 до 100 кг/см ,2 0 до 60 С рН среды сутствии каталиэатоСоставитель Т. ШмелеваРедактор М. Недолуженко Техред А.Кикемезей Корректор С, Шекмар Заказ 7180/6) Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 17 11 онкую смесь перемешивают при 0-5 С в течение 30 мин и затем при 25 С в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают в вакууме получая указанный продукт. Препарат Б. Пивалоилоксиметил. -альфа-бромпеницилланат.К перемешиваемой смеси 11,2 г6-альфа-бромпенициллановой кислоты,3,7 г бикарбоната натрия и 44 мпБ,Б-диметилформамида по.каплям в течение 5 мин добавляют 6,16 г хлорметилпивалата при комнатнои температуре, Перемешивание продолжают в течение 66 ч. и затем реакционнуюсмесь разбавляют 100 мл этилацетатаи 100 мл воды. Разделяют слои, иэтилацетатный слой последовательнопромывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия,Обесцвеченный этилацетатный растворвысушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме досуха, Получают12,8 г (выход 80 Х) указанного соединения,92626 МПрепарат Г, Пивапоилоксиметил-б,о-дибромпенициллан ат,К перемешиваемому раствору 3,59 г6,6-дибромпенициллановой кислоты в20 мл Н,Ю-диметилформамида добав "ляют 1,30 г дйизопропилэтиламина и.затем 1,50 г хлорметилпивалата притемпературе около 0 С. Реакционнуюсмесь перемешивают приблизительно1 О при О С в течение 30 мин и затем приокомнатной температуре в течение 24 ч.Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой.и доводят значение рНводной фазы до 7,5, Этилацетатный15 слой отделяют и промывают три разаводой и один раз насыщенным раство-,ром хлористого натрия. Затем этилацетатный раствор высушивают, используя безводный сульфат натрия, и вы 20 паривают в вакууме, получая указанное соединение,При осуществлении предложенногоспособа, в частности при комбинацииуказанных рримеров 1 и 7, 9 и 1 О,25 11 и 12, суммарный выход целевогопродукта составляет 53-633, что приблизительно в 2 раза превосходит выход по известному способу.11Изобретение относится к способуполучения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира, легко гидролизуемого в организме,Известен способ получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и ееэфира из б-бромпенициллановой кислоты или ее эфира путем удаления брома с образованием пенициллановой кислоты или ее эфира с последующим окис"лением до 1,1-диоксида пенициллановой кислоты,1,1-Диоксид пенициллановой кислоты,и ее эфир, легко гидролизуемый в организме, используются как Р -лактамазные ингибиторы и в качестве аген-тов, усиливающих эффективность определенных /3-лактамных антибиотиков,когда последние используются для лечения бактериальных инфекций умлекопитающих, особенно у людей.По известному способу выход 1,1 диоксида или ее эфнра, легко гидро-лизуемого в организме, не велик(порядка 27-353),Целью изобретения является повышение выхода ценного продукта,Поставленная цель достигаетсятем, что для получения соединенияформулыгде К - водород или пивалоилоксиметил соединение формулыСн сн "-соотг где по крайней мере один из атомов Х и Т,- бром, а другой - водород .или бром;З - водород или пивалоилоксиметил контактируют с химическим реагентом выбранным из группы, включающей перманганаты щелочного металла, перманганаты щелочноэемельного металла и органические надоксикарбоиовые кислоты (стадия ц ), затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя прий давлении от 1 до 100 кг/см , темпе ратуре от 0 до 60 С, рН среды от 4Ь 92 б 26 2до 9 в присутствии катализаторагидрогенолиза (стадия),Катализатор гидрогенолиза обычноиспользуют в количестве от 0,01 до2,5 вес.Е, предпочтительно от 0,1до 1,0 вес.Хв расчете на соединение, полученное после осуществления стадии а, В производных пенициллановой кислоты присоединение10 заместителя к.бициклическому ядрупунктирной линией указываетна то,что заместитель расположен за плоскостью ядра, т.е, он находится вМ -конфигурации. Напротив, присое 15 динение заместителя к бициклическомуядру непрерывной линией указываетна то, что заместитель находитсяперед плоскостью ядра Эту последнюю конфигурацию называют д -конфигурацией, Таким образом, группа Х(11).Когда целевой продукт формулы (1),/25, в котором К представляет собойэфирообразующий остаток (пивалоилок-симетил) легко гидролизуемый в ор)ганизме, подвергается воздействиюкрови или ткани млекопитающего, толегко образуется соединение формулы(1), в которой Е водород,Стадия а способа включает окисление сульфндной группировки .соедине"ния формулы (11) в группу сульфона.Для этого процесса может быть ис-пользовано разнообразие окислителей,для окисления сульфидов в сульфоны.Предпочтительными реагентами являются перманганаты щелочных металлов,например, перманганаты натрия и калия; перманганаты щелочноземельныхметаллов типа перманганатов кальцияи бария и органические надоксикарбоновые кислоты, как перуксусная кислота и 3-хлорпербензойная кислота,Когда соединение формулы (11), вкоторой Х, У и К имеют указанныезначения, окисляются до соответствующего соединения при использованииперманганата металла, то эту реак- .цию обычно проводят путем обработкисоединения формулы (11) приблизительно от 0,5 до 10 мол, экв. (предпоч,тительно от 1 до 4 мол.экв.) перманганата в подходящей реакционно-инерт 5 ной растворяющей системе. Реакционноинертной растворяющей системой является такая система, которая не оказывает вредного воздействия ни на1192 1 О 20 исходные вещества, ни на продукты;обычно используют воду в качестверастворителя. Может быть добавленрастворитель, смешивающийся с водой,но не взаимодействующий с перманганатом, например тетрагидрофуран.Реакцию можно проводить при темпераотуре в пределах от -30 до 50 С и предпочтительно от .-10 до 10 С. При темопературе около 0 С обычно реакцияпрактически завершается за короткийпериод (пределах 1 ч). Хотя реакцияможет проводиться при нейтральныхосновных или кислотных условиях, предпочтительно работают при рН в интервале приблизительно от 4 до 9, лучше6-8. Важно выбрать такие условия, вкоторых не протекает разложение кольцевой системы 3 -лактама. Необходимоподдерживать рН реакционной смесинейтральной за счет буфера, Продуктвыделяют па общепринятым методикам,Избыток перманганата разлагают, используя бисульфид натрия, и затемесли продукт не содержится в растворе, то его выделяют фильтрацией, Егоотделяют от двуокиси марганца экст=ракцией органическим растворителем,с последующим выпариванием растворителя, Если продукт содержится в раст 30воре в конце реакции, то его выделяютпо обычной методикеэкстракции растворителем.Когда соединение формулы (11) в/котором Х, У и К имеют указанныезначения, окисляют до соответствующего соединения, используя надоксикарбоновую кислоту, то реакцию обычно проводят путем обработки соединения формулы (11) в реакционно-инертном органическом растворителе приб 40лизительно 1-5 мол,экв. (предпочтительно около 2,2 мол,экв. окислителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды,типа дихлорметана, хлороформа и 1,245-дихлорэтана; иэфирынапример,диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и1,2-диметоксиэтан. Обычно реакциюпроводят при температуре от -30 до50 С и предпочтительно от 15 до 30 С.0 оПри температуре 25 С время реакциисоставляет 2 до 16 ч, Продукт выделяют путем удаления растворителяпри выпаривании в вакууме, Продуктреакции может очищаться по известным методам или может использоватьсяна стадии с непосредственно без последующей очистки,б 26 4Стадия о способа представляет собой реакцию дегалоидирования, Одним из методов проведения такого превращения является перемешивание или встряхивание раствора соединения, полученного на стадии с в атмосфере водорода или водорода в смеси с инертным раэбавителем типа азота или аргона в присутствии катализатора гидрогенолиза. Растворителями для реакции гидрогеиолиза являются такие, которые в значительной степени растворяют исходное соединение и которые сами не подвергаются гидрированию или гидрогенолизу, например эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана и 1,2-диметоксиэтана; низкомолекуляриые сложные эфиры, например, этилацетат и бутилацетат; третичные амиды, такие как Б,М-диметилформамид, Н,Н-диметилацетамид и Н-метилпирролидон; вода и их смеси. Кроме того, в реакцион-, ную смесь добавляют буфер для того, чтобы поддержать значение рН в интервале от 4 до 9, предночтительно от 6 до 8. Используют боратные и фосфатные буферы, Введение газообразного водорода в реакционную среду сопровождается проведением реакции в замкнутом сосуде, содержащем соединение, полученное на стадии с 1, растворитель, катализатор и водород. Давление внутри реакционного сосуда может изменяться отдо 00 ат, Когда атмосфера внутри реакционного сосуда представляет собой практически чистый водород, то предпочтительный интервал давлений составляет от 2 до 5 ат. Гидрогенолиз протекает при тем. пературе от 0 до 60 С и предпочтиоотельно от 25 до 50 С, При использовании предпочтительных интервалов температур и давлений гидрогенолиз обычно протекает за несколько часов, например от 2 до 20 ч, Используемый в этой реакции гидрогенолиза катализатор представляет собой агент, который представляет собой благородные металлы, например никель, палладий, платина и родий. Обычно катализатор присутствует в количестве от 0,01 до 2,5 вес.7. и предпочтительно от О, до 1,0 вес,7 в расчете на соединение, полученное на стадии а .Часто удобно наносить катализатор на инертный носитель (палладий, нанесенный на инертный носитель типа углерода) ./мл 100 200 1 О БСгерСососсцз руопепев 100 50 200 Таким образом, предлагаемый способ включает окисление с последующимдегалогенированием 6-галоид или б,бдигалоидпроизводных пеницилланонойкислоты со свободной карбоксильнойгруппой в положении 3.20Соединения указанных форму (1))на стадии а, в которых К - водород,предстанляют, собой кислоты и могутобразовывать соли с основными реагентами, Эти соли могут, быть получены по стандартным методикам типаконтактирования кислотного и основного компонентов, обычно н стехиометрическом соотношении, в водной, неводнойили частично водной среде. Затем онивыделяются посредством фильтрации,осаждения нерастворяющим агентом споследующей фильтрацией, испарениярастворителя или в случае водныхрастворов путем лиофилизации. Основные агенты, которые соответственноиспользуют при образовании соли,относятся к типу органических и неорганических и они включают аммиак,40органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты и биокарбонаты, гидриды и алкоксиды щелочныхметаллон, а также гидроокиси, карбонаты гидриды и алкоксищелочноэемель"Э45ных металлов. 50 100 100 50 50 ЕпСегоЪасСег аегоеепез25 ЕпСегоЬасСег е 1 осае 100 50 100 50 0,312 50 31/яя н):становительного удалениявлож ена из соединения, полученногона стадии с 3, могут быть использованы другие методы. Например, Х и Умогут быть удапены с использованиемвосстанавливающей системы растворяющегося металла, например цинковойпыли н уксусной, муравьиной кислотахили фосфатном буферном растворе,Иначе стадия 8 может быть проведенас использованием гидрида олова, например гидрида триапкилолова, типагидрида три-н-бутилолова,Соединения формулы (1), в которой1К - водород, и их соли являются активными протиномикробными агентами средней силы как. вне, так и внутри организма, а соединения формулы (1)в которой К - эфирообразующий остаток, легко гидролиэуемый внутри организма, являются активными противомикробными агентами средней силы н организме. В таблице 1 приведены величины минимальных ингибнрующих концентраций (МИК) 1,1-диоксида пенициллановой кислоты против некоторых микроо ганизмов. БСарйу 1 ососсцв ацгецяБСгерСососсцз Йаеса 11 в ЕвсЬегсЬ 1 а со 11Рзецйошопав аегцуповаК 1 еЬз 1 е 11 а рпецшопь.аеРгоСецз ш 1 гаЬд 1 двРгоСецв пюгаап 1Бц 1 пюпе 11 а СурЬипцгдцшРавСецге 11 а шц 1 СосЫаБеггаСда шагсезсепв С 1 СгоЬасСег ГгецпйЫРгочдйепса БСарЬу 1 ососсцз ерЫегппзРзецйошопаз рцСдйа НешорЫ 1 цв дпК 1 цепзае Не 1 звег 1 а яопоггЬоеае Благодаря противомикробной активности в организме соединение формулы (1), н которой Е - водород, и его соли можно использовать, например, при обработке воды, регулировании липкого ила, предохранении красок и древесины, а также для соответствуюшего применения в качестве деэинфецирующих средств. При использовании этих соединений активный компонент смешивают с нетоксическим носителем, таким как растительное или минеральное масло или смягчающий крем. Аналогично, его можно растворять или диспергировать н жидких носителях или растворителях типа воды, алканолов, гликолей или их смесей, Концентрация активного компонента при эТом составляет от 0,1 Х до 103 по весу., в расчете на всю композицию,Активность в организмЕ соединений формулы (1), в которой В - водород или эфирообраэующий остаток, легко гидролизуемый в организме, и их со7ь лей делает их пригодными для подавления микробных инфекций у млекопитающих, включая человека, при назначении перорально или парэнте-" ально. Эти соединения Могут найти применение для подавления инфекций, вызванных восприимчивыми микробами в организме человека, например, инфекций, вызванных штаммами Юедззега чопоггЬоеае. При терапевтическом использовании соединения формулы (1) или его соли для млекопитающих,в частности челове" ка, это соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Оно может назначаться перорально или парэнтерально, например : внутримьппечно, подкожно или внутрибрюшинно. Носитель или разбавитель выбирают на основе намеченного спо-. соба введения соединения. Например, при пероральном введении соединение может быть использовано в форме таб- леток, капсул, лепешек, многогранников, порошков, сиропов, настоек, водныхрастворов и суспензий. Пропорциональное отношение активного компонента к носителю может зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного компонента, а также от предполагаемой дозировки. Фармацевтические композиции, содержащие противомикробные агенты формулы (1) могут содержать от 207 до 957 активного компонента. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу, цнтрат натрия и солифосфорной кислоты. Различные распределители типа крахмала и смазывающиеагенты, как например стеарат магния,. лаурилсульфат натрия и тальк обыч)но используются в таблетках. Для перорального введения в виде капсулы полезными разбавителями являются лактоза и полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, то активный компонент может сочетаться с эмульгирующим и суспендирующим агентами, могут добавляться подслащивающие и вку" совые вещества. При парэнтеральном .введения, которое включает внутри- мышечное, внутрибрюйинное, подкожное и внутривенное применение, обычно готовят стерильные растворы активно При использовании 1,1-диоксидапенициллановой кислоты, его соли нли,эфира, легко гидролизуемого в организме, для усиления эффективности.действия /3 -лактамного антибиотикаего вводят в готовой рецептуре вместе с обычным фармацевтическим носителем или разбавителем. Методы составления рецептуры, рассмотренныедля использования 1,1-диоксида пенйциллановой кислоты или его ;эфира,легко гидролизуемого в организме,в качестве единственного противомик 50робного агента могут быть использованы и в случае совместного введенияэтого соединения с другим назначенным /3 -лактамным антибиотиком. Фармацевтическая композиция, включающая 55 фармацевтически приемлемый носитель,/3 -лактамный антибиотик и 1,1-диоксид пенициллановой кислоты или еголегко гидролизуемый эфир, обычно 1192626 8го компонента, причем рН раствороврегулируют и стабилизируют соответ;ствующими буферами. Для внутривенного использования необходимо контролировать общую концентрацию растворенного вещества для того чтобыприготовить изотонический раствор,Соединения формулы (1), в которой .Р - водород или эфирообраэующий,ос О таток, легко гидролизуемый в организме, или их соли усиливают противомикробную эффективность /3 -лактамныхантибиотиков в. организме. Они снижают количество антибиотика, которое15 необходимо для защиты мьппей от других летальных инокулятов определенных.бактерий, производящих / -лактамазу.Эта способность обеспечивает ценностьэтих соединений при совместном назна 20 чении вместе с / -лактамными антибио"тиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно улюдей. При лечении бактериальныхинфекций указанное соединение формулы 25 (1) может смешиваться совместно с/3 -лактамным антибиотиком, таким об-.разом, оба агента вводятся одновременно, Указанное соединение формулы"(1) может вводиться как отдельныйагент в процессе лечения с помощьюВ -лактамного антибиотика. В некоторых случаях выгодно предварительнодозировать пациенту соединение форму-.лы (1) до того, как приступить к лечению с помощью /3 -лактамного антибиотика.9 3могут содержать от 5 до 807 фармацевтического носителя по весу;При использовании 1,1-диоксидапенициллановой кислоты или его эфира,легко гидролизуемого в организме,в сочетании с другим /3 -лактамнымантибиотиком сульфон может назначаться перорально или парэнтерально(внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно).Типичными 8 -лактамным антибиотиками, которые могут назначаться совместно с 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты и его эфиром, легко гидролизуемым в организме, являются:6(-2-фенилацетамидо)пенициллановаякислота, 6-(П-амино-фенилацетамидо)пенициллановая кислота, 6-(2"карбокси-фенилацетамидо)пенициллановаякислота и 7-(2-(.1-тетразолил/ацетамидо)-3-(2-/5-метил,3,4-тиадиазолил/- -тиометил)-3-дезацетоксиметил-цефалоспорановая кислота.Типичными микроорганизмами, против которых усиливается антимикробная активность указанных /3 -лактамных антибиотиков, являются: ЯГарйу 1 ососсоя аигеця, НаешорМ 1 ия 1.п 11 иепяаеК 1 еЬяде 11 а рпеишопае и ВасйегоЫея Егад 113.я.Некоторые /3 -лактамные соединения являются эффективными при пероральном или парэнтеральном назначении, в то, время как другие являются эффективными только при парэнтеральном назначении, Когда 1,1-диоксид пенициллановой кислоты его соль или эфир, легко гидролизуемый в организме, необходимо использовать одновременно (т.е, в смеси) с /Э-лактамным антибио" тиком, который эффективен только при парэнтеральном назначении, то тогда может потребоваться объединен-. ная рецептура, пригодная дяя парэн Г терального использования. Когда 1, 1- диоксид пенициллановой кислоты или его эфир необходимо использовать одновременно (в смеси) с /3 -лактамнымантибиотиком, который эффективен перорально или парэнтерально, то могут готовиться сочетания, пригодные для перорального или парэнтерального назначения, Кроме того, возможно пероральное назначение препаратов 1,1- диоксида пенициллановой кислоты или его соли, или эфира и дополнительно назначается парэнтерально /3 -лактамный антибиотик. Кроме того, возможно парэнтвральное назначение препа 192626 10 ратав 1, 1-диоксида пенициллановойкислоты или .его соли, или эфира ицополнительно назначается перорально-лактамный антибиотик.Инфракрасные спектры (ИК) измеряли в таблетках бромистого калия(КВг), и характерные полосы поглощения приведены в волновых числах (см )Спектры ядерного магнитного резонан О са (ЯМР) измеряли при частоте 60 МГцдля растворов в дейтерохлороформе(СЭС 13), пердейтероацетоне (СП СОСЭу)пердейтеродиметилсульфоксиде (ЭМСО-й6или окиси дейтерия (О 0), причемположения пиков выражали в миллионныхдолях (м.д.) в сторону уменьшейияполя от тетраметилсилана или натрий;2-диметил 2-силапентан-сульфоната, Использовались следующие. сокра щения для формы пиков; с, синглетд, - дублет, т. - триплет, к - квартет, м. - мультиплет.П р и м е р 1. 6-альфа-Бромпенициллановая кислота, 1,1-диоксид,К перемешиваемой смеси 560 мл во-ды, 300 мл дихлорметана и 56,0 г6-альфа-бромпецициллановой кислотыдобавляли 4 н, раствор гидроокисинатрия до тех пор, пока не установит.ся постоянное значение рН, равное7,2. Для этого требуется 55 мл гидроокиси натрия, Смесь перемешиваютпри рН 7,2 в течение 10 мин,затем ее фильтруют. Разделяют соли, ивыбрасывают органическую фазу, Датемпри перемешивании быстро. выливаютводную фазу в окисляющую смесь, ко.торую заранее готовят следующим образом.В 3-литровой колбе смешивают63,2 г перманганата калия, 1 л водыи 48,0 г уксусной кислрты. Эту смесьперемешивают в течение 10 мин при20 ОС и затем охлаждают до ООС.После добавления раствора 6-альфа-бромпенициллановой кислоты в окисляющую смесь, реакционную смесьохлаждают с помощью охлаждающей бани(-15 С). Внутренняя температура смеооси возрастает до 15 С и затем опускаг оЯ ется до 5 С в течение 20 мин, Вэтот момент при перемешивании добавляют 30,0 г метабисульфита натрия втечение 10 мин приблизительно прио1 О С, После дополнительного выдер живания в течение 15 мин смесь фильтруют и подкисляют фильтрат до рН1,2 посредством добавления 170 мл6 н. хлористоводородной кислоты, Водную фазу экстрагируют хлороформом изатем этилацетатом, Хлороформенный,а также этилацетатный экстракты высушивают, используя безводный сульфатмагния, и затем экстракты выпаривают в вакууме. Хлороформенный растворсодержит 10,0 г (167 выход) указанного соединения, Этилацетатный раствордает выход 57 г масла, которое растирали в порошок под гептаном до появления белого вещества. Это веществоотфильтровывали, получая 41,5 г (выход 663) указанного соединения, т,пл134 С (разл.).Вычислено, 7: С 30,78; Н 3,23;Вг 25,6; 11 4,49; 3 0,27.С 8 Н юВг 008Найдено, 7: С 31,05; Н 3,24;Вг 25,54; Б 4,66; Я 10,21,П р и м е р 2. 1,1-Диокаид 6- ;.бета-бромпенициллановой кислоты,К раствору 255 мг натрий 6-бета-бромпеницилланата в 5 мл воды до бавляют при 0-5 С раствор, полученоный из 140 мг перманганата калия, 0,11 мп 857-ной фосфорной кислоты и 5 мп воды при 0-5 С. В процессе добавления рН смеси поддерживают в интервале 6,0-6,4. Реакционную смесь при рН 6,3 перемешивают в течение 15 мин, и затем пурпурный раствор заливают этилацетатом. Смесь подкисляют до рН 1,7 и добавляют 330 мг бисульфита натрия, Спустя 5 мин слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате получают 216 мг укаэанного соединения в виде белых кристаллов. ЯМР- спектр (в 0 О) показап поглощение прй 578 (д, 1 И, Л . 4.7 Гп). 5.25 (д, 1 Н, 3 4 Гц), 4,20 (с, 1 Н), 1,65 (с, ЗН) и 1,46 (с, ЗН) м.д.П р и м е р 3. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-альфа-бромпенидилланата.К раствору 394 мг пивалоилоксиметнл-альфа-бромпеницилланата в 10 мп дихлорметана добавляют 400 мг 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С, Реакционную смесь перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч и затем при 25 С в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая указанное соединение25 30 35 404550 55 левым раствором, высушивают, используя безводный сульфат магния и выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок под эфиром и затем твердое вещество отделяют фкпьтрацией, Получают 4,5 г (выход 657) указанного соединения,- П р и м е р 5, 1,1-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.К раствору 1,0 г, пивапоилоксиметил-альфа-бромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют 3 мл 1 М раствора бикарбоната натрия и 200 мг катализатора (107 палладия на угле). Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакуумеКостатку добавляют воду и этилацетати доводят рН раствора до 8,5. Разделяют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Полу- чают указанное соединение.П р и Й е р б. 1,1-Диоксид пива"лоилоксиметил-альфа-бромпеницилланата, Окисляюший раствор готовят, смешивая с 4,26 г перманганата калия, 2,65 г 857.-ной фосфорной кислоты и 40 мп воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем медленно добавляют при т. от 5 до 1 ОцС в тчение 20 мин к перемешиваемому раствору 5,32 г пивалоилоксиметич-альфаП р и м е р 4, 1,1-Диокенд пенициллановой кислоты.К 100 мл воды добавляют 9,4 г 1,1-диоксида 6-альфа-бромпенициллановойкислоты при 22 С и затем достаточное 5количество 4 н.раствора гидроокисннатрия для того, чтобы установитьстабильное значение рН 7,3. К образовавшемуся раствору добавляют 2,25 гкатализатора (57 палладия на угле)и затем 6,9 г тригидрата декалийфосфата. Затем эту смесь встряхивают ватмосфере водорода при давлении,изменяющемся от 3,5 до 1,8 ат,Послепрекращения поглощения водорода твердое вещество отделяют фильтрацией иводный раствор покрывают 100 мл этилацетата, Раствор медленно подкисляютот рН 5,0 до 1,5 с помощью 6 н,раствора хлористоводородной кислоты. Слоиразделяют, и водную фазу экстрагируютдополнительно этилацетатом. Объединенные эткпацетатные слои промывают со- бр мпэнэпилланат н /О мл ацетона и 1 О мл ноны, Смесь перемешивают при , иС н течение 30 мин и добавляют 100 мл этилацетата, Спустя еще 30 мин добавляют раствор 3,12 г бисульфита 5 натрия в 30 мл воды в течение 15 мин при температуре около 10 С, Перемеошивание продолжают дополнительно в течение 30 мин при 5 С, и затем смесь фильтруют, Органическую фазу отделяют и промывают ее насыщенным раствором хлористого натрия. Высушенный органический слой выпаривают, получая 5,4 г указанного соединения в виде масла, которое медленно кри сталлизуется. В спектре ЯМР отмечены поглощения при 5,80 (к, 2 Н), 5,15 (д, 1 Н), 4,75 (д, 1 Н), 4,50 (с, 1 Н), 1,60 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,20(с, 9 Н) м.д.П р и м е р 7 11-Диоксид пивалоилоксиметилпенпцилланата.Раствор 4,4 г 1,1-диоксида пивалоилоксиметил-альфа-бромпеницилланата в 60 мл тетрагидрофурана добавляют к 25 0,84 г бикарбоната натрия в 12 мл воды. Раствор встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 2 г палладия (5 Ж) на угле при давлении от 3,3 до 3,6 ат. Затем реакционную смесь фильтруют и остаток промывают 100 мл этилацетата и 25 мл воды. Объединенный фильтрат и промывные жидкости раз. целяют, Органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают сульфатом магния, и выпаривают, получая указанное в заготовке соединение в виде масла. Это масло растворяют в этилацетате (20 мл) к раствору добавляют медленно 100 мл40 гексана и образовавшийся осадок отфильтровывают. Выход 2,4 г, В спектре ЯМР (в ДМСО-йь) отмечены поглощения лри 5,75 (к, 2 Н), 5,05 (м, 1 Н), 4,40 (с, 1 Н), 3,95-2,95 (м, 2 Н) 1,40 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН) и 1,10 (с, 9 Н) м.д.П р и м е р 8, 1,1-.Диоксид-б,б-дибромпенициллановой кислоты. О 20 К ра створу б,б-дибромпеницилланоной кислоты в дихлорметане из препарата В добавляют 300 мл воды и затем ло каплям добавляют в течение 30 мии 105 мл 3 н, раствора гидроокиси натрия, р 11 раствора поддерживают равным /,0, удаляют нодный слой, и органиче:кий слой .экстрагируют водой (2 рапи 10 мп), К объединенным водным0:н нэр и до;эляют при -5 С предва 626 14рительно смешанный раствор, полученный из 59,25 г перманганата калия,18 мл концентрированной Фосфорнойкислоты и 600 мл воды до тех пор,пока не появится розовое окрашиваниеперманганата. На операцию добавлениятребуется 50 мин и 550 мл окислителя. При этом добавляют 500 мл этилацетата и затем подкисляют смесь дорН 1,23 путем добавления 105 мл 6 н,хлористоводородной кислоты. Затем втечение 10-15 мин добавляют 250 мл1 М раствора бисульфита натрия приб-.элизительно при 10 С. В процессе добавления раствора бисульфита натриярН смеси подцерживают при 1,25-1,35,используя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты. Водную Фазу насьпцают,хлористым натрием и разделяют обефазы. Водный раствор экстрагируютдополнительным. количеством этилацета"та (,2 раза по 150 мл) и объединенныеэтилацетатные растворы промываютрассолом и высушивают сульфатом магния, Получают раствор 1,1-диоксидаб,б-дибромпенициллановой кислоты вэтилацетате,1,1-Диоксид б,б-дибромпенициллановой кислоты может быть выделен путем удаления растворителя в вакууме,Выделенный таким образом образец изаналогичного препарата обладал температурой плавления 201 С (разл.). Вспектре ЯМР (СПС 1/РМСО-с 1) отмеченыпоглощения при 9,35 (с, 1 Н), 5,30(таблетка КВг) отмечены поглощенияпри 3846-2500, 1818, 1754, 1342 и1250-1110 см .П р и м е р 9. 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты.Раствор 1,1-диоксида б,б-дибромпенициллановой кислоты в этилацетатеиз примера 8 объединяют с 705 млнасьпценного раствора бикарбонатанатрия и 8,88 г катализатора (53 палладия на угле). Смесь встряхиваютв атмосфере водорода при давленииоколо 5 ат приблизительно в течение1 ч. Катализатор отделяют фильтрацией, подкисляют водную фазу фильтрата до рН 1,2 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Водную фазунасыщают хлористым натрием. Разделяют слои, и водную фазу экстрагируютдополнительно этилацетатом (3 разапо 200 мл) . Объединенные этилацетатные растворы высушивают сульфатом626 16 15 1192 магния и выпаривают в вакууме, получая 33,5 г (58%-ный выход из 6-аминопенициллановой кислоты) 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Этот продукт растворяют в 600 мп этилаце 5 тата, раствор обесцвечивают, используя активированный уголь, и растворитель удаляют выпариванием в вакууме Продукт промывают гексаном,-Получают выход чистого продукта 31,0 г, 1П р и м е р 1 О, 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил,6-дибромпеницилланатаК раствору 4,73 пивалоилоксиметил- -6,6-дибромпеницилланата в 15 мл ди хлорметана добавляют 3,80 г 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С, Реакционную смесь перемешивают при 0-5 Со в. течение 1 ч . и з атем при 25 С в те-. чение 24 ч. Профильтрованную реакци 20 онкую смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом и водой, Значение рН водной .фазы доводят до 7,5, и слои разделяют. Фазу этилацетата вы сушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают укаэанное соединениеП р и м е р 111,1-Диоксид пи 30валоилоксиметилпеницилланата,К раствору 1,0 г 1,1-диоксида пивалоилоксиметил,6-дибромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют3 мл 1 М раствора бикарбоната натрияи 200 мг катализатора - 10% палладияна угле. Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водородапри давлении около 5 ат до прекращения поглощения водорода. Затем смесьфильтруют и массу метанола удаляютвыпариванием в вакууме. К остаткудобавляют воду и этилацетат, рН смеси доводят до 8,5. Разделяют слои, иорганический слой промывают водой,высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. При этом получают1,1-диоксид пивалоилоксиметилпеницил"ланата.П р и м е р 12, 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил,6-дибромпеницилланата,сОхлаждают перемешиваемый раствор3,92 г 1,1-диоксида 6,6-дибромпени-.циллановой кислоты в 20 мл Ю И-днометил формамида до т, 0 С и затемдобавляют 1,29 г дийзопропилэтиламина. Затем добавляют 1,51 г хлорметилпивалата, Эту реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 3 ч и, затем при комнатной температуре в течение 16 ч, Эту реакционную смесь разбавляют 25 мл этилацетата и 26 млводы. Разделяют слои, и водньй слойэкстрагируют этилацетатом. Объединен-,ные слои этилацетата промыващт холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия,водой и солевым раствором, Затем этилацетатный раствор обрабатыва.ют Дарко (активированный костныйуголь), высушивают сульфатом магнияи выпаривают в ,вакууме до коричневого масла, вес которого 2,1 г. Этомасло хроматографируют на 200 г силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и повторно хроматографируют на силикагеле, получая 0,025 г указанногосоединения, В спектре ЯМР (СРС 1)отмечены поглощения при 6,10 (к, 2 Н),5,00 (с, 1 Н), 4,55 (с, 1 Н), 1,60 (с,ЗН), 1,50 (с, ЗН) и 1,15 (с, 9 Н) м,д.1П р и м е р 13, 1,1-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.К перемешнваемому раствору 60 мг1,1-диоксида пивалоилоксиметил,6- -дибромпеницилланата в 5 мп бензола добавляют 52 мкл гидрида три-Н-бутилолова и затем каталитическое количество азобисизобутиронитрила. Реакционную смесь охлаждают приблизиотельно до 5 С и затем ее облучают .ультрафиолетовым излучением в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 20 мл холодного,57-ного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 30 минДобавляют этилацетат и доводят рН водной фазы до 7,0, Разделяют слои, и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом, Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток высушивают в вы-соком вакууме в течение 30 мин. Получают 70 мг желтого масла, которое,как показано ЯМР-спектроскопией, содержит указанное соединение вместес некоторыми примесями, содержащимин-бутильные группы.П р и м е р 14. 1,1-Диоксид6,6-дибромпенициллановой кислоты.К раствору 359 мг 6,6-дибромпеиициллановой кислоты в 30 мп дихлорметана добавляют 380 мг 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С. Реакци"