Способ получения триоксабициклооктанов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ пуБлик РЕТЕНИ К ПАТЕНГОСУДАРСТВЕН ЮЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (6 В)(72) Джон Бернард Вестон, Джон ПатрикЛвркин и Ян Гарольд Смит (ОВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИОКСАБИЦИКЛ ООКТАНОВ(57) Использование: в сельском хозяйстве вкачестве пестицидов. Сущность изобретея к способу полнов, а именно к бициклооктаное. деленных 2,6,7- нов раскрыто в ы ММ 152229, Обнаруженочто ений проявляют активность.тение предлвганений формулы 1: Изобретение относитс учения гетеробициклоалкв способу получения триокса Использование опре триоксабицикло 2,2,2)-окта заявках на Европатент 211598, 216625 и 216624. производные этих соедин значительную пестицидную Таким образом, изобре ет способ получения соеди(5)5 С 07 О 493/08//А 01 М 43/24 Ния, продукт - триоксабициклооктаны ф 1 ОСН 2-Я 1-СН-СНЯ 2-О-Сйз-О-СН где Я 1 - Сга,С 6 алкил; й - атом водорода, С 1-Сз алкил, замещенный атомами галогена, или цианогруппа; йз - 4-этинилциклогексил или Сг-С 7 алкинил, или С 1-С 6 - алкил, необязательно замещенный Сг-С 6 алкинилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы И, где Я 1, Я 2 и йз имеют указанные значения. Условия процесса циклизации в присутствии кислотного катализатора с последующим необязательным превращением соединения формулы 1, где Яз - С 2-Св алкинил или С 1-СБ алкил, в соединение формулы 1, где йз - Сз-Ст алкинил или С 2-Св алкил, действием низшего галоидалкилв. Эти соединения являются активными в отношении цикадки или бобовой блошки длинноусой и т.д, 2 табл,где 81 представляет С 2-Се алкил, Я 2 представляет атом водорода, С 1-Сз алкил, замещенный атомом галогена, или циано группу, и йз обозначает 4-этинилциклогексил или С 2-Ст влкинил или С-Се алкил, необязательно замещенный Сг-Св алкинилокси группой.Согласно изобретению способ получения соединения формулы осуществляют с помощью циклизации соединения формулы И: О(11) Этиловый эфир 3-(бут-инилокси)пропионовой кислоты (17,4 г) перемешивают в течение ночи с раствором гидроксиданатрия (150 мл, 2 М), После зкстрагированияпростым эфиром, водный слой подкисляютконцентрированной соляной. кислотой. Требуемую кислоту получают экстракцией эфиром, Органический слой промываютсолевым раствором и сушат над безводнымсульфатом магния. После упаривания получают 3-(бут-инилокси) пропионовую кислоту (8,8 г) в виде бесцветного масла,; 1-(2-(Бут-инилокси)атил)-4-н-пропил- .2,6,7-триоксабицикло(2,2,2) октан получаютиэ 3-(бут-инилокси)пропионовой кислотыи 3-гидроксиметил-н-пропилоксетана пометодике, описанной в примере 1.Используя вышеуказанную методику и вкачестве исходного материала этиловый эфир2-бромпропионовой кислоты и бут-уин-ол,получают 1-(1-(бут-инилокси)этил)-4-н-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октан.П р и м е р 15, 1-(7-Метоксигепт-инил)4-п-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2) октан.(8,0 г) и цианистого натрия (5,0 г), растворенного в диметилформамиде(20 мл) и воде (20мл) перемешивают при 80 С в течение 7 ч.Смесь охлаждают и разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют диэтиловыМ эфиром. Эфирные экстракты промывают водой.сушат над безводным сульфатом магния иупаривают в вакууме,Получают 7-циано-метоксигепт-инав виде желтого масла (6,0 г),Масс-спектр (химическая ионизация):М+1 152.(И) Смесь, состоящую из 7-циано-метоксигепт-ина (6,0 г) и водного растворагидроокиси натрия (100 мл, 2 н) кипятят собратным холодильником в течение 16 ч,Затем смесь охлаждают и экстрагируютпростым диэтиловым эфиром, Водно-щелочной раствор подкисляют соляной кислотой, и водный слой экстрагируютдизтиловым эфиром, Эфирные экстрактысушат над безводным сульфатом магния иупаривают в вакууме.Получают 8-метоксиокт-иновую кислоту в виде бесцветного масла (6.0 г). 1-(7-Метоксигепт-инил)-4-н-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2) октан поллучают из 8-метоксиокт-иновой кислоты и 3-гидроксиметил-н-пропилоксетана по методике примера 1.П р и м е р 16. 1-(1-Метилгекс-инил)-4 пропил,6,7-трио ксабицикл о 2.2,2)октан. 1) Используя ту же методику, котораяописана в стадии (1) примера 2, пент-инилметансульфонат (37,8 г) получают из метансульфонилхлорида (22 мл), триэтиламина(И) Раствор диэтилового эфира метилмалоновой кислоты (35,6 мл) в сухом тетрагид 10 рофуране (200 мл) добавляют по каплям к перемешанной суспензии гидрида натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 9,1 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота. После окончания добавления смесь нагревают в условиях мягкой дефлегмации в течение 1 ч, а затем охлаждают, перед добавлением раствора пент-инилметансуль,фоната (35,2 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную в результате смесь нагревают до мягкой дефлегмации в течение еще 2 ч 20 Весь используемый растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу отделяют и промывают водой и солевым раствором перед сушкой над безводным сульфатом магния и упаривания при пониженном давлении. После перегонки получают диэтиловый эфир 2-метил-(пент-инил)малоновой кислоты (45,8 г) в виде 30 бесцветного масла (т.кип, 92-97 С), давление 0,5 мм рт.ст, ГЖХ: ОУс программированием в интервале 120-210 С дает один пик. (И 1) Смесь, состоящую из диэтилового эфира 2-метил-(пент-инил)малоновой кислоты (11 г) и гидроксида калия (15 г) в 95 этаноле (150 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем доводят до комнатной температуры 15 мин, Весь 40 растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в воде. Полученный водный слой промывают дихлорметаном, подкисляют концентрированной кислотой до рН 1, и затем экстрагируют свежим дихлорметасолевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-метил-(пент-инил)-малоновую кислоту в виде бледно-желтого масла (6,7 г).(И) Смесь, состоящую из 2-метил- (пент-инил)-малоновой кислоты(5,7 г) и закиси меди (0,22 г) в ацетонитриле (150 мл), нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4,25 ч, Раство 50 ритель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, а затем . достаточное количество концентрированной соляной кислоты для гидролиза солей меди. Полученную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, и органи 45 . ном. Органические экстракты промываютческие экстракты промывают водой и солевым раствором. Сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, Получают 2-метилгепт-иновую кислоту (3,6 г) в виде бесцветного масла после перегонки (т,кип, 150-165 О, 0,5 мм Нд).(Ч) Согласно методике, описанной на стадиях (Ч) и (Ч) примера 1, из 2-метилгепт-иновой кислоты и 3-гидроксиметил-нпропилоксетана получают 1-(1-метил гекс-инил)-4-пропил,6,7-три оксабицикло 2,2,2 октан.ГЖХ: ОУпри 200 С дает один пик.Аналогичным способом получено кроме того следующее соединение:4-Трет-бутил-(1-метил гекс-инил)-2, 6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан,В соответствии с методикой, описанной в примере 4, получают 1-(1-метилгекс- инил)-4-н-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2 ,2 октан-З-карбонитрил.П р и м е р 17, 1-(2-Метилгекс-инил)-4- н-и ропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан-ка рбонитрил1) 1-4-Диметилциклогекс-ен (12 г) растворяют в сухом дихлорметане (120 мл), и полученный раствор перемешивают при С, Через раствор пропускают поток озона в течение 3 ч, Затем раствору дают немножко нагреться, и далее выливают в раствор перекиси водорода в воде (600 мл Зо раствора), Дихлорметан удаляют в вакууме, и смесь энергично перемешивают при 20 С в течение 48 ч, Далее смесь подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 10 соляной кислотой, а затем экстрагируют дизтилоаым эфиром. После сушки над безводным сульфатом магния, оба эфирных экстракта упаривают в вакууме, Оба остатка содержат органическую кислоту и альдегид, Обьединенные осадки (3,5 г) перемешивак 5 т в сухом диметилформамиде (30 мл) и добавляют бихромат пиридиния (17,4 г). Смесь перемешивают при 20 С в течение 24 ч, а затем разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл). Эфирные экстракты декантируют. и черный осадок промывают повторно большим количеством дизтилового эфира. Обьединенные эфирные экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, водой, и сушат над безводным сульфатом магния, Растворитель удаляют в вакууме, и получают 3-метил-б-оксогептановую кислоту в виде желтого масла (2,45 г).Масс-спектр (химическая ионизация): М+1 159.( ) 3-Метил-оксогептановую кислоту (2,45 г) перемешивают в сухом диметилформамиде (60 мл) при 20 С, а затем добавляют безводный бикарбонат натрия (1,64 г). По каплям добавляют этилйодид (5,4 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду, и водную смесь зкстрагируют диэтиловымэфиром, Эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме. а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя в качествеэлюента смесь диэтиловый эфир - гексан 1:4. Получают этиловый эфир З-метил-б-ок.- согептановой кислоты в виде оранжевогомасла (2 0 г). Масс-спектр (химическая ионизация):М+.1 187,Используя методику, описанную впримере 13, из этилового эфира 3-метил- оксогептановой кислоты получают 3-метилгепт-иновую кислоту. (Ч) 1-(2-Метилгекс-инил)-4-н-пропил 2,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан-карбонитрил получают из 3-метилгепт-иновой кислоты по методике, описанной в примере4,Используя в качестве исходного материала 3-метилгепт-иновую кислоту и 3 формил-(проп-енил)-оксетан всоответствии с методикой, описанной в примере 4, получают 1-(2-метилгекс-инил)-4(и роп-ем ил)-2,6,7-трио ксаби цикл о(2,2,2октан-ка рбонитрил.П р и м е р 18. 4-Трет-бутилЕ)-гекс 1-ен-инил,6,7-триоксабицикло(2.2,2 октан-З-карбонитрил.По методике, описанной в примере 4, стадия , пент-ин-ол превращают в пент-иналь, Сырой продукт очищают перегонкой при медленном кипении (температура печи 65 С, давление 15 мм рт,ст,).ГЖХ: ОУпри 80 С:,ает 1 пик.(5,1 г) в дихлорметане (20 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение2,5 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении, и остаток экстрагируют гексаном. Нерастворимый продукт выделяют фильтрованием; и после упаривания растворителя получают желтое масло, Этиловый эфир (Е)гепт-ен-иновой кислоты получают в виде бесцветного масла после перегонки при медленном кипении (температура печи 155 С, 15 мм рт.ст.),ГЖХ; ОУпри 120 С дает два пика (95:5),(111) Раствор этилового эфира (Е)-гепт- ен-иновой кислоты (1,8 г) в 50(, водном растворе метанола, содержащем 5 гидроксид натрия, перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол удаляют при пониженном давлении, и полученную водную фазу экстрагиру 10 ют дихлорметаном, Водный слой подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют дихпорметаном. Укаэанные органические экстракты промывают сопевым раствором,15 сушат над безводным сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают изомер (Е)-гепт-ен-иновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,3 г).(И) По методике, описанной в примере 4, стадии (11) и (111), из 3-трет-бутип-форми 20 прибавляют чистый триметилацетэльдегид 50(0,76 мл), и полученную смесь оставляют подогреваться до комнатной температуры в течение 5 ч. После этого добавляют воду (5 мл), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют, промывают водой, 10 соляной кислоты и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в поксетана и (Е)-гепт-ен-иновой кислоты получают 4-трет-бутил-КЕ)-гекс-ен- инил)2,6,7-триоксабицикло(2,2,2) октан- карбонитрил,ГЖХ: .ОУпри 220"С дает два пика 25 (95:5).П р и м е р 19. 1-2)1-Фтор-З,З-диметилбут-енип 1-4-пропил,6,7-триоксабиц икло (2,2,2)октан-З-карбонитрил.(1) Смесь, состоящую из этилового эфира 30 бромфторуксусной кислоты (25 г) и триэтилфосфита (30 мл) нагревают до 150 С в аппарате, приспособленном для пробной перегонки до. прекращения образования бромэтана, После перегонки остатка при по ниженном давлении получают этиловый эфир диэтилфосфонфторуксусной кислоты в виде бесцветного масла (9,05 г.т.кип, 80- 88 С, давление 0,1 мм Нц),(1 Раствор н-бутиллития (4,8 мл 1,6 М 40 раствора в гексане) добавляют к перемешанному раствору диизопропиламина (1,1 мл) в тетрагидрофуране (15 мп) при О С в атмосфере азота. Полученную смесь выдерживают при 0 С в течение 0,5 ч, а затем 45 охлаждают до -70 С, прибавляя раствор этилдиэтилфосфонфторацетата (1,7 г) в тетра гидрофуране (5 мп). Через 0,5 ч при -70 С,вакууме. Полученный этиловый эфир (Е)-2- фтор,4-диметиппен-еновой кислоты в виде бледно-зеленого масла (1,0 г).ГЖХ: ОУпри 100 С дает один пик.(И) Раствор диэтилмапоната (46 г) в сухом толуоле (500 мл) перемешивают при 0 С в атмосфере азота. Добавляют гидрид на- трия (8,6 г 80 дисперсии в жидком парафине), соблюдая осторожность, и затем смесь перемешивают при 1000 С 1 ч. Смесь охлаждают и добавляют 2-.метилпент-инилметансульфонат (10,2 г), Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, Затем смесь охлаждают, выливают в воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Избыток диэтипмапоната удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюированием 7,5 раствором диэтипового эфира в гексане. Диэтиловый эфир (2-метилпент-инил)малоновой кислоты получают в виде бесцветного масла (6,5 г).ГЖХ: ОУпри 160 С дает один пик.Масс-спектр (химическая ионизация): М+1 241.4-метипгепт-иновую кислоту получают из диэтилового эфира (2-метилпент- ийил)-малоновой кислоты по методике, описанной в стадиях (1 Ц) и ( У) примера 16.1.(3-метилгекс-инил)-4-н-пропил,6, 7-триоксабицикло(2,2,2) октан-карбонитрил получают из 4-метилгепт-ионовой кислоты и 3-формип-н-пропил-оксетэна по методике, описанной в примере 4,Используя стадии (11) и (11) примера 17, а в качестве исходного продукта (3)4-метил-оксогептановую кислоту получают (Я)4- метилгепт-иновую кислоту.,Из 3-изобутил-формилоксетана и 4- метилгепт-иновой кислоты получают 4- изобутил-метил гекс-инил)-2,6,7-трио к сабицикло(2,2,2 октан- З-карбонитрил.П р и м е р 21. 1-(Гепт-инил)4-н-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан.Раствор н-бутиллития (1,7 мл, 1 М раствор в гексане) добавляют по каплям к перемешанному раствору 1.(гекс-инил)- 4-н-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2 окт ана (0,65 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при ОС в токе азота, Смесь перемешивают при 0 С в течение 15 мин, а затем добавляют йодистый метил (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч; а затем упаривают в вакууме. Остаток разделяют на слои дизтилового эфира и воды. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на глиноземе с злюированием смесью 1;10.дихлорметан - насыщенный аммиаком гексан, Получают 1-(гепт-инил)-4-н-пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан в виде бесцветного твердого кристаллического вещества (0,26 г) (соде ржа щего 151-(гекс-инил)-4-н-пропил,6,7-триоксабицикло 2 ,2,2 октана,Биологическая активность,Следующие примеры иллюстрируют пестицидную активность соединений формулы 1.Испытания нэ действие растворов для опрыскивания,Активность соединений, получаемых по способу предлагаемого изобретения испытывали при растворении заявленных соединений в ацетоне (50/О), а затем раэбавлении полученного раствора в смеси воды: Яупрегоп 1 с (95,5;ь:0,50) для получения водной эмульсии. Затем укаэанный раствор используют для обработки следующих вредителей-насекомых. Мцзса ботезбса20 женских особей Мопса помещают вкартонный цилиндр с сеткой с обоих концов, Через сетку на насекомых распыляютраствор, содержащий испытуемое соединение. Через 48 ч при 25 С оценивают летальность,Следующие соединения проявляют активность при 1000 ч/млн; 4, 5, 12, 13, 14,16, 17, 19, 23, 3(, 43,Следующие соединения проявляют пестицидную активность при 200 ч/млн: 6, 9,10, 11, 20, 21, 22. 24, 25, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 44,5 31 торЫ 1 цз ( гапаг 1 з и Тг 1 Ьо 11 ц псазтапецт20 имаго ВторЫцз и ТгЬоПцпз добавляют к 10 г пшеницы, зерна которой предварительно обработаны 2 мл раствора,10 содержащего предлагаемые соединения.Смертность оценивают через 6 дней при25 С.Следующие соединения проявляют пестицидную активность против 31 торЬ 1 цз15 дгапаг 1 з и при 1000 ч/млн: 7, 14, 15; 16, 17,18, 23, 43, 44.Следующие соединения проявляют активность против ЯсорЫЬз (гапаг 1 з при расходе 200 ч/млн: 3,4,5,6,9, 10, 12.20,21,22,20 24, 25, 30. 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42.Следующие соединения проявляют активность протйв Тг 1 ЬоПцпз сазтапецт в дозе1000 ч/млн: 4, 6, 12, 24, 40, 43,Следующие соединения проявляют ак 25 тивность в качестве пестицидов противТг 1 ЬоПцт сазтапецт при 200 ч/млн:.9, 10,25, 35, 37, 38.Мцза регзсэе10 имаго Мугез помещают на пластинку30 листка китайской капусты. Через 24 ч листовую пластинку опрыскивают раствором, содержащим испытуемое соединение.Смертность оценивают через 2 дня при 250 С.Следующие соединения проявляют пес-.35 тицидную активность при дозе 1000 ч/млн:4,9,27,ЗЗ, 39,40,41,42.Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе 200 ч/млн; 6,29, 30, 32, 35, 37, 38.40 Р 1 цтеПэ ху 1 озте(а7 личиной Р 1 цтеПа опрыскивают раствором, водержащим испытуемое соединение,и помещают на листок китайской капусты,который опрыскан аналогичным образом45 испытуемым соединением, которому даютвысохнуть. В альтернативом варианте 8-10личинок Р 1 цтеПа помещают на пластинки листьев и опрыскивают раствором, содержащим испытуемое соединение,50 смертности подсчитывают через 2 дня при25 С.,Следующие соединения проявляют пестицидную активность при 1000 ч/млн: 16,20, 22, 24, 26, 30, 32, 36, 3(, 40, 41, 42.55 Следующие соединения проявляют активность при дозе 200 ч/млн: 9, 10, 11, 29,37.ТетгапусЬцз цп 1 сэ 1Пластины листьев, содержащие смешанную популяцию ТетгэпусЬцз цгт 1 са 1, оп 1831482 28рыскивают раствором испытуемого соединения. ь смертности оценивают через 2 дня при 25 С. Следующие соединения проявляют активность в дозе 1000 ч/млн: 42, 44.Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе 200 ч/млн: 33.41.Дополнительные испытания на дейсгвие раствора для опрыскивания.Пестицидная активность предлагаемых соединений исследовалась дополнительно. Соединения растворяют в ацетоне(75), и затем добавляют воду, Далее указанный раствор используют для опрыскивания следующих насекомых-вредителей;АрЫз 1 аЬаСмешанную популяцию АрЫз 1 аЬа 1 испытывали на листья настурции.Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе 1000 ч/млн;4,6, 11, 16, 17, 20, 21, 22, 24, 29, 35.Масгозте 1 ез 1 агсИгопзИмаго Масгозсеез ЛагсИгопз испытывали на ростках пшеницы. Следующие соединения проявляют активность в дозе 1000 ч/млн; 6, 9; 11, 15, 16, 17, 20, 22, 24, 25, 29, 35, 36.ТетгапусЬцз цгт 1 саСмешанную популяцию ТегтапусЬцз цг 11 са 1 испытывали на листьях бобовых, Следующие соединения проявляют активность в дозе1000 ч/млн: 5, 9, 21, 24, 22, 29, 36,ОаЬгобса цпдес 1 арцпетата в третьей стадии развития подвергают испытанию на фильтровальной бумаге.Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе 1000 ч/млн: 3, 4, 5, 6, 11, 15, 17, 20, 21, 22, 25, 29, 35, 36,Испытания нэ местное применение.Активность предлагаемых соединениЯ против неанестезированной женской особи обыкновенной мухи Мцзса Ьоаез 11 сэ (М/К 1: линии) показана при местном применении на испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение и бутилат пиперонила в бутаноле. Смертность, оценивают через 48 ч.Следующие соединения проявляют пвстицидную активность в дозе 1 мкг: 9; 10, 11, 20, 21, 22, 24, 25, 27, 31, 35, 38;Активность предлагаемых соединений против внестезированной мужской особи Рег 1 р 1 эпета авет 1 сапа продемонстрирована при местном применении нэ испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение в бутэноле, Смертность оценивают через 65 дней,Следующие соединения проявляют активность в дозе 50 мкг: 2, 6, 16, 22. Пестицидную активность предлагаемыхсоединений против анестеэированной мужской особи ВадеЬэ 9 еппап 1 са продемонстрирована путем местного применения на.5 испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение в бутаноле.Смертность определяют через 6 дней.Следующие соединения проявляют пес. тицидную активность в дозе 5 мкг; 6, 9, 10,10 12, 16, 21; 22, 24, 25. 30, 32, ЗЗ, 34, 35, 37, 38,44,Нематоцидная активность,Ме о 1 бо 9 упе 1 псо 9 пИаОтобранные соединения предлагаемо 15 го изобретения анализировали на толькочто вылупившейся нематоде Мео 1 бо 91 пе1 псоцп 1 та 2. Испытуемый раствор, содержит,смесь 1 ацетона со 100 ч/млн. ТритонаХ. Нематоцидную активность определя 20 ют через 24 ч,Следующие соединения проявляют активность в дозе 100 ч/млн: 6, 17,Токсичность относительно млекопитающих,25 Токсичность предлагаемых соединенийустанавливают при оральной интубации мыши СЬаг 1 ез Вчвз СО 1., голодающей 3 ч. Испытуемые соединения вводят в видерастворов вДМСО в дозе 200 мг/10 мл/кг,30 20 мг/10 мл/кг и 2 мг/10 мл/кг. Токсичностьопределяют через 14 дней после приема.Соединение 33 проявляет токсичность с050 200 мг кг.Соединение 38 проявляет токсичность с35 1.05 о в интервале 20-200 мг кг,Данные приведены в табл. 1 и 2,формула изобретения Способ получения триоксабициклоокта 40 нов формулы 1 где й - С 2-Св-алкил;й 2 - водород, С 1-Сэ-алкил, замещенный. атомом галогвна, или цианогруппэ, 50 йэ 4 зтинилциклогехсил или С 2.Ст-алкинил или Сф.Се.элкил, необязательно замещенный Ср-Св-элкинилоксигруппой, о т л и ч э ю щ и й с я тем, что соединение формулы 11 0 551831482 29 30 где й 1, йг и йз имеют укаэанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислотного катализатора, с последующим необязательным превращением соединения формулы 1, где йз - С 2-С 6-алкинил или С 1- С 5-алкил, в соединение формулы 1, где йз -Таблица Триоксабициклооктаны Ь Пруер синтсз 1 Соепинение 3 5 2 н-пропил н-пропил Н 3 С СР 6 н-пропил н-пропил н-поопил н-пропил 4 циклогексил клогексил 910 тоет бутил Н трет-бутил Н. 2-ютилп2-енил п- СЛ/ геке-ипил пент-ипил гекс-инил иент-инил гекс-ипил пент-ипил гекс-инил пент-инил гекс-инил гекс-инил Сз-Ст-алкинил или С 2-Св-алкил, действиемнизшего галоидалкила;Приоритет по признакам:22,07.87. й - Сг-С 6-алкил: йг - водород,5 С 2-Сз.алкил, замещенный атом галогена илицианогруппа; йз - 4-этинилциклогексил илиС 2.-Ст-алкинил.32 1831482 31 Продолжение табл.1 пюоп-ениг . СЯ/ 22 . гекс-ипил 12 прол-енил 23 бут-инилоксиметил 12 бут-енил С 4/ 24 гекс-б-инил254-иотилгвкс-б-шепл трет-бутил Н н-пропил Н и-пропил Н н-Ееоопил Н 14 15 трет-бутил СА изобутил СФ 29 гекс-инил 30 ге ко-б-инил и-поспи л Н 16 31 1-метилгвкс-б-инил 32 3-метилгекс-ееееил 20 н-пропил 33 2-.мвтилгекс-б-инил 17 18 тре т-бутил СЛ/ 37 транс-этинилциклогексил трет-бутил Н трет-бутил Нн-пропилСФ 13 40 . гекс-б-инил циклопропилмвтил . СЯ( 20 20 17 н-пропил Н 26 2-(бут-инилоеси) этил 27 1-Сбут-иееп 1 еокси) этил 28 7-метоксигепт-б-инил 34 3,3-пииетилбут-инил 35 4-этеенилциклогексил36 И)-гвкс-ен-б-инил 38 цис-этинилаиклогексил39 4-метилгвкс-б-инил 41 3-метилгвкс-инил42 ( 3 )-3-метилгвнс-инил43 2-мвтилгекс-инил44 гвпт-инил Н-пюопил изобутил и-пюопил изобутилн-пропилпроп-енил С 4/ С 1 СЮ м СФС 4 СЯ4.78, Б 1 и; 4.20, П 1, и; 4,05-3.85, 1 ЛО-Х,10.9 Н, мф О;95, 6 Й, и,4.15, Ш и 4.00, ЗН, и; 2,15, Я,м;3,90,6 Н, с; 2 д 15 2 Н,м; 1.75,3 Н,т; 0.90,3 Н,т. 42 Масло 278 43 Ласло 276 51,2 253 Составитель И,ДьяченкоТехред М.Моргентал Корректор С.Патрушева Редактор С.Кулакова Производственно-издательский комбинат "Патент.", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Заказ 2540 . Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5где В 1, йг и йз имеют приведенные значения, в присутствии кислотного катализатора, Зфират трехфтористого бора является особенно предпочтительным кислотным катализатором для этой циклизации, которую обычно осуществляют в инертном растворителе. таком, как галоидзамещенный углеводород, как правило, дихлорметан, при температуре окружающей среды или ниже таковой, например, от -100 до 50 С и, как правило, от -70 до -25 С,Соединения формулы 1, в которой Язв .С 2-Сб алкинил, могут при необходимости превращаться с. помощью обработки низшим алкилгалогенилом в соединение ), в котором йз - Сз-С 7 алкинил.Соединения формулы 1 могут быть использованы для борьбы с вредителями, такими, как членистоногие, например, насекомые и акарицидные вредители, и паразитические черви, т.е, нематоды.Соединения формулы 1 представляют особенную ценность в защите полевых, фуражных, многолетних (на плантации), оранжерейных, садовых культур и виноградников, декоративных растений, а также плантациевых и лесных деревьев, например, хлебных злаков (таких, как кукуруза, пшеница, рис, сорго), хлопчатника, табака, овощей и салатов (таких, как бобовые, капуста, латук, лук, томаты и перец), полевых культур (таких, как картофель, сахарная свекла, земляной орех, соя культурная, репа), сахарного тростника, фуража (такого, как кукуруза. сорго. люцерна), плантациевых(тэких, как чай, кофе, какао, банан. масличная пальма, кокосовый орех, каучук, специи), садовых и лестничных (таких, как косточковые и односемянные плоды, цитрусовые, авокадо, манго, маслины и орехи), виноградниковых, декоративных растений, цветов и кустарников под стеклом и в садах и парках, деревьев (как опадающих, так и вечнозеленых) в лесах, плантациях и рассадниках.Они также ценны при защите строевого леса (на корню, срубленного, переработанного или строительного) от нападения,пилильщиков (например, Огосегоз) для жуков (например,сколитидов, плэтиподидов, ликтидов,бострихидов,керамбицидов,энобиидов).Соединения формулы (1) также находят применение при защите хранящихся продуктов, таких, как зерно, фрукты, орехи, специи, табак, либо в целом виде, измельченном, либо в сформовэнном в продукты, от моли, жуков и клещей, Также защищают хранящиеся животные продукты, такие, как кожа, волос, шерсть и перья в натуральной или переработанной форме(например, в виде ковровых или текстильных изделий) от нападения моли и жуков, акроме тогозащищают мясо и рыбу от жуков,5 клещей и мух,Не ограничивая объема изобретенияприведенные примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления изобретения. Все температурные значенияприведены в С.П р и м е р 1. 1-(Пент-инил)-4-пропил 2,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октан,(1) К перемешанной смеси из н-валерианового альдегида (172 г) и воды (2 л) добав 15 ляют порошкообразную гидроокиськальция (1 12 г) и раствор формальдегида (1,4л 40 водного раствора), Температуру реакции поддерживают ниже 40 С, и добавление занимает примерно 45 мин, Затем20 реакционную смесь выдерживают при температуре 60 С в течение 5 ч. Реакционнуюсмесь отфильтровывают через кизельгур, азатем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают горячим раствором метанола(225 л) с последующим фильтрованием. через киэельгур, фильтрат упаривают в вакууме.Получают вязкий. маслянистый продукт(458г), который очищают следующим методом.Раствор, содержащий неочищенный30 продукт и уксусную кислоту (200 мл) перемешивают при комнатной температуре, К указанной смеси в течение 4 ч добавляютуксусный ангидрид (1,2 л). Реакционнуютемпературу доводят до 65 С. Перемешива 35 ние смеси продолжат в течение 12 ч. Послеэтого реакционную смесь добавляют в течение 3 ч к холодной воде (3 л), тщательноперемешивания. Полученную водную смесьэкстрагируют простым диэтиловым эфиром.40 Эфирные экстракты промывают воднымраствором бикарбонэта натрия, а затем солевым раствором, Полученные экстрактысушат над безводным сульфатом магния иупаривают в вакууме,45 После отгонки получают 2-гидроксиметил-н-пропил-пропан,3-диолтриацетат(238 г) в виде бесцветного масла (т.кип, 120140 С, 1,5 мм рт.ст,).К тщательно перемешанной смеси ука 50 занного триацетата (239 г) в метаноле (2,5 л)добавляют натрий(0,5 г). Смесь нагревают собратным холодильником, тщательно перемешивая в течение 72 ч, Затем реакционнуюсмесь упаривают в вакууме.55 Получают 2-гидроксиметил-н-пропилпропан,3-диол (87 г) в виде бесцветныхкристаллов (т.пл, 93 С).10 15 30 40 45 50 зуют без очистки. этанола нагревают до мягкой дефлегмации (на масляной бане при температуре 110- 120 С) в потоке азота в течение 30 мин. После этого выделившийся этанол удаляют перегонкой при атмосферном давлении (масляная баня с температурой 130-140 С, температура шлема перегонного куба 76 С). Давление снижают до 20 мм рт,сти температуру масляной бани доводят до 230 ОС, После перегонки получают 3-оксиметил-нпропилпропан в виде бесцветной жидкости (16,7 г) (температура головной части 120- 126 С).(1) Раствор, содержащий 5-хлор-пентин (20 г) и цианил калия (19 г) в 20 водном этаноле (120 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем добавляют воду (600 мл), и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Объединенные эфирные экстракты промывают водой, а затем солевым раствором. Полученные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме,После перегонки получают 5-циан- пентин (9,9 г) в виде бесцветного масла (т,кип. 67-68 С, 15 мм рт,ст.).(У) Смесь 5-циано-пентинэ (9,9 г) и 10 водного раствора гидроокиси калия (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Водный слой подкисляют до рН 1 концентрированный растворам соляной кислоты; а затем повторно зкстрагируют дихлорметаном, Экстракты, .содержащие дихлорметан, промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, э затем упаривают в вакууме;После перегонки получают гекс-иновую кислоту(9,9 г) в виде бесцветной жидкости (т.кип, 66-67 ОС, 0,6 мм рт,ст,).Я Смесь, содержащую геке-иновую кислоту (1 г) и хлористый тионил (1,95 мл) в бвнзоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждают, а затем упаривэют в вакууме; Полученный в результате этого гэлоидангидрид растворяют в простом эфирв, и затем добавляет по каплям к тщательно перемешанному раствору, содержащему 3- оксиметил-н-пропилоксетан(162 г) и пиридин (0,8 мл) в сухом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем органический слой промывают водой, 5 соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбонэта натрия и солевым раствором перед вго сушкой над безводным сульфатОм магния, а затем упэривают его в вакууме, Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, с предварительным его элюировэнием гексаном, содержащим 1 триэтиламин. После элюирования смесью гексан: эфир получают (3-пропилоксетан-ил)-метилгекс-инат (1,33 г) в виде бесцветного масла,Газожидкостная хроматография (ГЖХ),ОЧ - 17 при 175 дает один пик, ЯМР-спектр 1 Н (ч/млн из ТМС в СООз,интеграл, мультиплетность); 4,45, 4 Н, с; 4,20, 2 Н, с; 2.8-0,8, 14 Н, м, (Ч 1) К тщательно перемешанному раствору (3-пропил-оксетан-ил)метилового эфира гекс-иновой кислоты (1,33 г) в сухом дихларметане (25 мл) добавляют эфират трифторида бора (0,18 мл) при -70 С. Затем смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч, Далее добавляют триэтиламин (0,28 .мл), а затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и перед высушиванием его над безводным сульфатом магния промывают водой и солевым раствором Растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией нэ глиноземе с элюированием смесью 1:6 дихлорметэн - гексан, насыщенный аммиаком. Получают 1-(пент-инил)-4- пропил,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октан в виде бесцветного масла, которые кристаллизуется при растирании (0,64 г) с гексаном. ГЖХ: ОУ - 17 при 200 С дает один пик.П р и м е р 2. 1-(Гекс-инил)-4-пропил,6,7-трио ксабицикло 2,2,2 октан.. Раствор метансульфонилхлорида (23,7 мл) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям к раствору. содержащему гекс- ин-ола (25 г) триэтиламин (47,3 мл) в дихлормета не (300 мл), и тщательно перемешивают в атмосфере азота при-70 ОС, Полученную смесь постепенно нэгревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Затем смесь промывают водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором с последующей сушкой над безводным сульфатом магния и упариванием в векууме. Получают гекс-иницметансульфонат в виде масла (43,6 г), который испольЯМР-спектр: 1 Н (ч/млн из ТМС в СОСз,интеграл,мультиплетность,1 = Гц):(И) Смесь, состоящую из гекс-инилметансульфоната (43,6 г) и цианистого калия (24 г), в 20 водном растворе этанола (150 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду(600 мл), и реакционную смесь зкстрагируют диэтиловым эфиром, Органические экстракты промывают водой и солевым раствором до прасушивания надбезводным сульфатом магния и упариваютв вакууме. После перегонки получают 6-циангексин (20,1 г) в виде бесцветного масла(И) Используя методику, описанную на стадиях Я и (И).примера 1,1-(гекс-инил)- 4-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2)октан получают из гепт-иновой кислоты и 3-окси-метил-З-н-пропилоксана.ГЖХ; ОУпри 175 С дает один пик, Аналогичным способом получают кроме того следующее соединение:1(окт-инил)-4-пропил,6,7-триоксаб ицикло 2,2,2)октан из окт-ин+ила,2,2,2)октан. (1) Смесь, состоящую из гекс-иновой кислоты (1 г) и хлористого тионила (1695 мл) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Полученный в результате раствор охлаждают и упаривают в вакууме. Образующийся таким образом хлорангидрид растворяют в сухом диэтиловом эфире (5 мл) и добавляют по каплям к раствору, содержащему 3-(1-гидрокси,2,2,-трифторэтил)-З - пропилоксетан (1,77 г) и пиридин (0,8 мл) простом эфире (20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Затем промывают водой разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором,20 25 30 35 Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния с последующим упариванием его в вакууме, Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, предварительно вымывая его гексаном, содержащим 1), триэтиламин, После градиентного элюирования смесью гексанэфир получают 2,2,2-трифтор-(З-пропилоксетан-ил)-этилгекс-иноат (1,2 г) в виде бесцветного масла.ГЖХ: ОУпри 175 С дает один пик, ЯМР-спектр: 1 Н(ч/млн, из ТМС в СОСз, интеграл, мультиплетность) 4,8-4,1, м; 2,7- 0,8, 14 Н, м.(И) Используя методику, описанную на стадии (Ч 1) примера 1, из 2,2,2-трифтор- (3-пропилоксетан-ил)этил-гекс-иноата получают 1-(пент-инил)-4-пропил-трифторметил,6,7-триоксабицикло 2,2.,2 октан в виде кристаллического вещества белого цвета.ГЖХ: ОУпри 170 С дает один пик.Аналогичным образом иэ гепт-иновой кислоты и 3-(1-окси,2,2-трифторэтил)З-нпропилоксетана.получают следующее соединение:1-(гекс-инил)-4-пропил-трифторме тил,6;7-триоксабицикло 2,2,2)октан.П р и м е р 4. 1-(Пент-инил)-4-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2)октан-З- карбонитрил,(1) Раствор диметилсульфоксида (12 мл) в сухом дихлорметане (4,0 мл) добавляют к раствору тщательно перемешанных оксалилхлорида (7,4 мл) в дихлорметане (25 мл) при -70 С в атмосфере азота, Затем полученную в результате смесь перемешивают еще 5 мин при -70 С до того, как к ней добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 3-оксиметил-н-пропил-оксетана (10,0 г) в дихлорметане (25 мл), Полученную в результате смесь перемешивают еще 30 мин, при этом добавляют чистый триэтиламин (54 мл) в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч и выливают в воду. Органический слой отделяют, а водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, Полученный в результате органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим упариванием в вакууме. Получают 3-формил-н-пропилоксетан (10,5 г) в виде желтого масла.(1) Смесь. состоящую из гекс 5-иновой кислоты (1 г) и хлористого тионила (1,95 мл) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, Полученный раствор охлаждают, а затем уиаривают в вакууме, Образующийся в результате хлорангидрид добавляют к тщательно перемешанному раствору 3-формил-н-пропилоксетана (1,14 г) в простом эфире (50 мл) с последующим добавлением к полученной смеси раствора цианистого натрия (0,61 г) в воде (1 мл), Полученную в результате смесь энергично перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, который предварительно элюируют гексаном, содержащим 1( триэтиламин. После градиентного элюирования смесью гексан - простой эфир получают 1-циано- (3-проиилоксетан-ил)метил гекс-иноат в виде бесцветного масла (1,2 г),ГЖХ; ОУпри 175 С дает один пик.ЯМР-спектр: 1 Н(ч/млн из ТМС в СООз, интеграл, мультиилетноеть) 5,6, 1 Н, с; 4,75- 4,4, 4 Н, м; 2,8-0,9, 14 Н, м.(1 И) Эфират трифторида бора (0,25 мл) добавляют к раствору 1-циано-(3-иропилоксетан-ил) метилгекс-иноата (0,5 г) в сухом дихлорметане (10 мл) при перемешивании смеси при -70 С в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем добавляют триэтиламин (0,38 мл), и растворитель упаривают в вакууме. Остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой. отделяют и промывают водой и солевым раствором до сушки над безводным сульфатом магния и упаривания в вакууме, Остаток очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан: насыщенный аммиаком гексан 1:4. Получают 1 пент-инил) -4-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан-З- карбонитрил в виде масла (0,25 г).ГЖХ: ОУпри 175 С дает один пик, Аналогичным образом получают следующие соединения:1-(Гекс-инил)4-пропил,6,7-триокса бицикло 2,2,2 октан-З- карбонитрил;4-н-бутил-(гекс-инил)2,6;7-(триокс абицикло(2,2,2 октан-З- карбонитрил;4-Трет-бутил-(гекс-инил)2.6,7-трио ксабицикло 2,2,2 октан-З- карбонитрил;4-Циклопропилметил-(гекс-инил)-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан-карбонитрил;1-(Гекс-инил)-4-фенил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан- карбонитрил;5 1 Гекс-инил)-4-изо-бутил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан- карбонитрил и 1(гекс-и н ил)-4-(2-метил и ро и-е н ил)-2,6,7 триоксаби цикло 2,2,2 октан-З-карбонитрилполучают из 3-циклоироиилметил-форми 10 локсетана, З-формил-З-фенилоксетана, 3 формил-изобутилоксетанаи3-форм ил-(2-метили ро и-е н ил)о кс етан а,соответственно. По методике, описанной впримере 5 (за исключением того, что вместо15 тетрагидрофурана в качестве растворителяв стадии (1) используют толуол), 3-циклоиропилметил-З-формилоксетан, 4-формилфенилоксетан,3-Формил-изобутилоксетан и 320 формил-(2-метил ирои-е нил)-о ксетанполучают из диэтилового эфира циклоиропилметилмалоновой кислоты, диэтиловогоэфира фенилмалоновой кислоты, диэтилового эфира изобутилмалоновой кислоты и25 диэтилового эфира 2-метил-иро-и-енилмалоновой кислоты.П р и м е р 5, 4-Циклогексил(пентинил)-2,6,7-т риоксабицикло 2,2,2 октанДиэтиловый эфир циклогексилмало 30 новой кислоты (18,7 г).добавляют к тщательно перемешанной суспензии гидриданатрия (4,8 г, 50 ф дисперсия в масле) всухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфе-.ре азота. Смесь нагревают с обратным холо 35 дильником при перемешивании в течение 1ч, Смесь охлаждают и добавляют бензилхлорметиловый эфир (13,9 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл), а затем реакционнуюсмесь нагревают с обратным холодильни 40 ком, перемешивая в течение 3 ч, Далее. смесь охлаждают и выливают в воду. Вод ный слой экстрагируют простым эфиром,Эфирные экстракты промывают водой, сушат надбезводным сульфатом магния и упа 45 ривают в вакууме. Получают диэтиловыйэфир 2-бензилоксиметил-циклогексилмалоновой кислоты (30 г) в виде коричневогомасла, которое используют далее без очистки,50 (1) Диэтиловый эфир 2-бензилоксиметил-циклогексилмалоновой кислоты (2 г)добавляет к суспензии алюмогидрида лития(0,63 г) в сухом простом эфире (30 мл) при0 С в атмосфере азота. Смесь перемешива 55 ют в течение 12 ч при комнатной температуре, Осторожно добавляют воду (5 мл) иукаэанную смесь перемешивают 10 мин.Добавляют 10 раствор серной кислоты (10мл), а затем смесь экстрагируют простымэфиром, Эфирные экстракты промывают во 1831482 12дой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, с элюированием смесью эфир: гексан, 1:1, Получают 2-бензилоксиметил-циклогексилпропан,3-диол в виде бесцветного масла (1,0 г).(И 1) 2-бензилоксиметил-циклогексилпропан,3-диол (5,5 г) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) добавляют к жидкому аммиаку (200 мл) при -70 ЯС. К тщательно перемешанному раствору добавляют натрий (2,5 г. Перемешивание продолжают при -70 С в течение 1 ч, Смесь нагревают до ООС и осторожно вводят твердый хлористый аммоний (15 г), Из реакционной смеси удаляют аммиак в потоке азота.Для разрушения оставшегося натрия к переменной смеси добавляют метанол (25 мл), Затем добавляют дихлорметан (400 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, Получают 2-циклогексил-оксиметил-пропан,3-диол в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г),(1 Ч) Смесь, состоящую из 2-циклогексил-оксиметилпропан,3-диола (3,76 г), этилового эфира карбоновой кислоты (2,42 мл и гидроокиси калия, растворенного в этаноле (0,1 мл раствора иэ 5 г в 25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, Установку переводят в режим перегонки, Этанол удаляют отгонкой (78-80 С при давлении 760 мм рт,ст,). После удалений всего этанола, остаток перегоняют при пониженном давлении. В результате получают 3-циклогексил-оксиметилоксетан в виде бесцветного масла.(Ч) Используя методику, описанную на стадии (Ч) и(Ч 1) примера 1, из гекс-иновой кислоты и 3-циклогексил-оксиметилоксетана получают 4-циклогексил-(пент- инил)2,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октан,ГЖХ: ОУпри 230 С дает один пик.Аналогичным образом из гепт-иновой кислоты получают 4-циклогексил(гекс- инил)2,6,7-трио ксаби цикл о(2.2,21 октан.П р и м е р 6. 4-Трет-бутил-(гекс- инил)-2,6,7-триоксабицикло(2,2,2)октан,В соответствии с методикой, описанной на стадии (Ч 1) примера 1, получают 4-третбутил-(гекс-и нил)2,6,7-трио ксабицикло (2,2,2)октан из гапт-иновой кислоты и 3- третбутил-оксиметилоксетана.ГЖХ: ОУпри 230 С дает один пик, П р и м е р 7. 4-Трет-бутил-(4-этинилциклогексил)-2,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан.(1) Диизопропиламин (44,7 мл) растворяют в сухом тетрагидрофуране (400 мл) и затем охлаждают до -78 С в потоке азота смеханическим перемешиванием, Добавляют раствор н-бутил лития в гексане (1,6 г,197 мл). После перемешивания при -78 С в5 течение 10 мин, добавляют раствор, содержащий диметиловый эфир циклогексан,4 дикарбоновой кислоты (56,6 г), в сухомтетрагидрофуране (200 мл). После перемешивания еще в течение 30 мин при -78 С10 вводят раствор хлористого ацетила (22,5 мл)в тетрагидрофуране (200 мл). Реакционнуюсмесь постепенно нагревают до комнатнойтемпературы в течение 3 ч. Затем добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфи 15 ром, Эфирные экстракты промывают водой,насыщенным раствором бикарбоната натрия, разбавленной соляной кислотой и солевым раствором, а затем сушат надбезводным сульфатом магния. После упари 20 вания при пониженном давлении получаютбесцветное масло, которое медленно перегоняют с получением диметилового эфира1-цетилциклогексан,4-дикарбоновой кислоты (23,3 г т, пл, 114-120 С при давлении 0,425 мм рт.ст.).ИК-спектр (жидкостная пленка); 1740,1710 см(11) Диметиловый эфир 1-ацетилциклогексан,4-дикарбоновой кислоты (23,3 г) до 30 бавляют к раствору, содержащемуконцентрированную соляную кислоту (253мл) в этаноле (126 мл). После кипячения собратным холодильником в течение 10 ч реакционную смесь выливают в воду и затем35 экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем промывают насыщеннымраствором бикарбоната натрия и солевымраствором, После сушки над безводнымсульфатом магния, растворитель упаривают40 при пониженном давлении. Получают метиловый эфир 4-ацетилциклогексанкарбоновую кислоту в виде бесцветного масла.Полученный продукт очищают путем перегонки (т,кип. 138-145 С при давлении 14 мм45 рт.ст,).ИК-спектр (жидкостная пленка): 1730,1710 см .(111) Г 3 о методике, описанной в стадии (И)примера 13, и используя в качестве исход 50 ного материала метиловый эфир 4-ацетилциклогексанкарбоновую кислоту, получаютметиловый эфир 4-(1-хлорэтенил)циклогексанкарбоновую кислоту,ИК-спектр (жидкостная пленка): 173055 см(1 Ч) В соответствии с методикой, описанной в стадии(И 1) примера 13, и используяв качестве исходного материала метиловыйэфир 4-(1-хлорэтенил)циклогексанкарбоно 1831482 14(/) По методике, описанной в стадии (1l) примера 13, и используя в качестве исходного материала 4(1-хлорэтинил)циклогексилметанол, получают 4-этинилциклогексилметанол,ИК-спектр (жидкостная пленка): 3420, 3290 см 2.Масс-спектр (столкновение электронов): М+1, 139,(Ч) Используя методику, описанную в стадии (Я примера 13, и в качестве исходного материала 4-этилциклогексанметанол, получают 4-этинилциклогексанкарбоновую кислоту,ИК-спектр(паста Нуйола): 3290, 1705 см,Масс-спектр (столкновение электронов); М+1, 153.Согласно методике, описанной в примере 1, и используя в качестве исходного материала 4-этинилциклогексанкарбоновую кислоту и З-трет-бутил-З-оксиметилоксетан, получат 4-трет-бутил-(4-этинил циклогексил)-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан.В соответствии с методикой, описанной в примере 4, и используя в качестве исходного материала 3-формил-н-пропил-оксетан и 4-этиниликлогексанкарбоновую кислоту, получают 1-(4-этинилциклогексил)- .4-н-пропил,6,7-трио ксабицикло 2,2,2 октан-З-карбонитрил.П р и м е р 8, 4-Трет-бутил-(З,З-диметилбут-инил)-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан.В соответствии с методикой, описанной в примере 4, и используя в качестве исходного материала З-формил-З-н-пропил-оксе-. тан и З-изобутил-З-формилоксетан, получают 1-(З,З-диметилбут-енил)-4-нпропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан-карбонитрили 4-изобутил(3,3-диметилбут-инил)-2,6,7 -триоксабицикло 2,2,2 октан-карбонитрил.сИспользуя аналогичную методику, получают Е-(З,З-диметилбут-ения)-4-н-пропил,6,7-триокса бици кло 2,2,2 октан-З,-карбонитрил, транс-(2-трет-бутилциклопропил)-4-н-пропил.6,7-триоксаби цгикло 2;2,2 октан-З-карбонитрил иэ Е,4- диметилпент-еновой кислоты и этилового эфира транс-трет-бутилциклопропанкарбоновой кислоты, и из 4,4-диметилпентановой кислоты получают 4-трет-бутил-(З,З-диметилбутил)-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан и 1-(З,З-диметиибутил)-4-н-пропил,6,7- триоксабицикло 2,2,2 октан-З- карбонитрил.35 40 2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан получают иэ 2(бут-инилокси)уксусной кислоты и 3 ке, описанной в примере 4.50 101520 25 ЗО П р и м е р 9, 4-н-Пропил-2-(проп- инилокси)зтил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан.(1) 3-(Проп-инилокси) пропионовую кислоту получают из пропаргилового спирта и этилового эфира Э-бромпропионовой кислоты по методике, аналогичной в синтезе 3-(бут-ин-илокси)пропионовой кислоты, описанной в примере 14.(П) 4-н-Пропил-2-(проп-инилокси)атил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан получают из 3-(прон-инилокси)-пропионовой кислоты и 3-оксиметил-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 14-Трет-бутил-2-(прап-и н ил о кси)этил,6,7-триоксаби цикл о 2,2,2 октан получают из 3-(проп-инилокси) пропионовой кислоты и 3-трет-бутил-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере 1,4-н-Пропил-2-(и роп-инилокси)этил -2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан-карбонил получают из 3-(проп-инилокси) пропионовой кислоты и 3-формил-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 4.П р и м е р 10, 1-(Бут-инилоксиметил)- 4-н-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан.(1) 2-(Бут-инилокси)уксусную кислоту получают из бут-ин-ола и зтилбромацетата по методике, аналогичной в синтезе 3-(бут-инилокси)пропионовой кислоты(1) Натрий (1,2 г) растворяют в сухом этаноле (200 мл), Добавляют диэтиловый эфир мэлоновой кислоты(7,8 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют гекс-инилметансульфонат (9,0 г). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и упаривают в вакууме.10 15 ди (60 мг) в сухом ацетонитриле (40 мл),перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Растворитель упаривают в вакууме. Добавляют 5,(, водный раствор соляной кислоты, и водную смесь экстрагируют диэтиловымэфиром, Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривают в вакууме. Получают окт-иновую кислотув виде масла (1,5 г), которое используют в последующем без очистки,(И 1) 4-трет-бутил-(гепт-б-инил)-2,6,7- триоксабицикло(2,2,2 октан получают иэ окта-иновой кислоты и 3-бутил-оксиметилоксетанга по методике, описанной в примере 1,1-(гепт-б-инил)-4-п-пропил,6,7-триок сабицикло(2,2,2 октан получают из окт- иновой кислоты и 3-оксиметил-н-пропилоксетана по методике, описанной впримере 1П р и м е р 12, 1-(Гекс-инил)-4-(проп 2-енил(-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан карбонитрил,(11) 2-Гидро ксиметил-(проп- енил)пропан,3-диол получают из пент- еналя, как описано в примере 1, стадия (1).3-формил-(прап-енил)-оксетан получают из 2-гидроксиметил-(проп-ения)пропан,3-диола по методике, описанной в примерах 1 и 4.1 (Гекс-инил)4-(проп-ения)2,6,7-т риоксабицикло(2,2,2 октан-карбонитрил получают иэ гепт-ионовой кислоты и 3 формил-(проп-енил)оксетана по методике, описанной в примере 4.Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала 2-(бут-ини 20304050 Вцливают в воду, и водный слой экстрагируют диэтиловцм эфиром, Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Раствори- тель упаривают в вакууме. Сырой сложный эфир добавляют к раствору, содержащему водный раствор гидроксида натрия (100 мл из 157 ь раствора) и метанол (50 мл), и полученную смесь перемешивают при 20 С втечение 24 ч. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водно-.щелочной слой подкисляют соляной кислотой, а затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Растворитель упаривают в вакууме, Получают 2(гекс-инил)-малоновую кислоту в вйдебесцветного твердого вещества (4,5 г), которую используют далее без очистки.(11) Смесь, состоящую из 2-(гекс- инил)малоновой кислоты (2,2 г) и закиси мелокси)уксусную кислоту(пример 10) и 3-формил-З-(проп-енил)-оксетан, получают 1(бут-инилоксиметил)-4-(и роп-енил)-2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан-З-карбонит- .рил.Триол получают из 2-(бут-енил)-2-гидроксиметил-пропан,3-диола триацетатапри переэтерификации метилатом натрия вметаноле с посторонними примесями, который очищают следующим способом.Смесь, состоящую из сырого 2-(бутенил)-2-гидроксиметилпропан,3-диола(4,5 г), ацетона (30 мл) и пара-толуолсульфокислоты (0,25 г) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка втечение 7 ч. Затем смесь охлаждают и промывают водным раствором бикарбоната на,трия. Органический слой сушат надбезводным сульфатом магния, растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния,используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир - гексан 1:4, Получают 5 бутенил)2,2-ди метил-гидро кси метил.3-диоксан в виде бесцветного масла,Масс-спектр (химическая ионизация),М+1, 201.Смесь из 5-(бут-З-енил)-2.2-диметилгидроксиметил,3-диоксана (0,80 г) и Амберлита "15" (0,50 г) в метаноле (100 мл) сводой (1,0 мл) кипятят с обратным холодильником, тщательно перемешивая в течение 6ч, Указанную смесь фильтруют и фильтратыупаривают в вакууме. Получают 2-(бутенил)-2-гидроксиметилпропан,3-диод ввиде бесцветного масла (0,6 г), которое затвердевая при хранении.4-(Бут-енил) 1-(гекс-инил)2,6,7-триоксабицикло(2,2,2 октан-карбонитрилполучают из ент-иновой кислоты и 3-(бутил-енил)-3-формилоксетана по методике,описанной в примере 4.П р и м е р 13, 4-Трет-бутил-(4-метилгекс-инил)2,6,7-триоксабицикло 2,2,2 октан.(1) Смесь, состоящую из атил 2-ацетилметилгексан,6-диоата (16,0 г) соляной кислоты (100 мл) и этанола, нагревают собратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают, разводят водой и подщелачивают раствором бикарбонатанатрия, Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатоммагния и упаривают в вакууме,Этиловый эфир 5-метил-оксогептановой кислоты получают в виде бесцветного масла (7,3 г), которое используют далее без очистки.Полученные выше водно-щелочные экстракты подкисляют соляной кислотой, и водную смесь экстрагируют диэтиловымэфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворительупаривают в вакууме,5-метил-оксогептановую кислоту получают в виде желтого масла (8,5 г),(11) Смесь, состоящую из пятихлористогофосфора (3,0 г), сухого пиридина (4,0 мл) ибензола (30 мл) перемешивают при 25 С ватмосфере азота, Этиловый эфир 5-метил. оксогептановой кислоты (1,0 г), растворенный в бензоле (3,0 мл) прибавляют куказанной смеси, а затем полученную смеськипятят с обратным холодильником, при перемешивании в течение 3 ч, Смесь охлаждают и выливают в вору со льдом. Водный слойэкстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают н,соляной кисло-.той, раствором бикарбоната натрия, инаконец водой, Эфирные экстракты сушатнад безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло (800 мг)содержит этиловый эфир 6-хло-метилгепт 6-еновой кислоты (300), которое используют далее без очистки,Масс-спектр (химическая ионизация).В комбинации с газожидкостной хроматографией, Установлено наличие двух компонентов (соотношение 2.1).М+1 для обоих компонентов 205.(111) Смесь, состоящую из алюмогидридалития.(1,2 г) в сухом диэтиловом эфире (100мл), перемешивают при 0 С в атмосфереазота. Добавляют смесь этил-хлор-метилгепт-б-ената и этил-хлор-метилгепт 5-ената (4,0 г) в сухом дизтиловом эфире (20мл), и полученную смесь перемешивают ватмосфере азота в течение 2 ч. Добавляютводный раствор гидроксида натрия (10 мл,100(;), соблюдая осторожность, Всплывающий слой эфира удаляют декантированием,а остаток промывают диэтиловым эфиром(2 х 50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом н 1 агнияи упаривают в вакууме, Полученное в результате масло (3,5 г), состоит иэ б-хлорметилгепт-ен-ола (50) и Е и 2-изомеровб-хлор-,5-метилгепт-б-ен-ола (50) и используется без дополнительной очистки.Щ Смесь, состоящую иэ 6-хлор-метилгепт-ен-ола и Е и 2-изомеров 6-хлор 5-метил гепт-ен-ола (2,8 г)перемешивают в сухом тетрогидрофуране(50 мл) при 0 С в атмосфере азота. Добавляют н-бутиллитий (4,3 мл и 1,6 М раствора вгексане), и получейную смесь перемешивают в течение 4 ч при 20 С. Добавляют лед, и55 охлажденной реакционной смеси в воде,экстрагировании простым эфиром, промыаании солевым раствором, сушке над безводным сульфатом магния с последующимиупариванием получают этиловый эфир 3 водную смесь экстрагируют диэтиловымэфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме,5 Полученное масло хроматографируют надвуокиси кремния, используя в качествеэлюента смесь диэтиловый эфир - гексан,2:5, 5-метилгепт-ин-ол получают в видебесцветного масла (1,2 г),10. ГЖХ: 0,17 при 120 С дает один пик,Масс-спектр химическая ионизация),Гаэообразныи аммиак в качестве ионизирующего газа М+18, 144.(Ч) Раствор 5-метилгепт-ин-ол (1,0 г)15 в сухом диметилформамиде (9.0 мл) перемешивают при 20 С и добавляют пиридиниябихромат (10,5 г), соблюдая осторожность.Смесь перемешивают в течение 24 ч при200 С, Добавляют диэтиловый эфир (50 мл), и20 надосадочную жидкость отделяют декантированием. Остаток промывают дополнительной порцией диэтилового эфира (10 х 50мл), Эфирные экстракты промывают 0.5 ираствором соляной кислоты, а затем водой.25 Затем эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворительотгоняют в вакууме,5-Метил-гепт-иновую кислоту получаютв виде светло-коричневого масла (0,80 г),30 которое используют без дополнительнойочистки,,7-триоксабицикло(2,2,2 октан-карбонитрил получают из 5-метилгепт-иновой кис 40 лоты и 3-формил-н-пропилоксетана пометодике. описанной в примере 4.П р и м е р 14. 1-(2-(Бут-инилокси)этил)4-пропил,6,7-триоксабицикло 2,2,2) октан.45 (1) Гидрид натрия (4,64 г) 60 ф дисперсиив минеральном масле добавляют к перемешанному раствору бут-ин-ола (16,2 г,0,23 моль) в сухом толуоле (200 мл), Послеперемешивания в течение 2 ч при 25 С до 50 бавляют раствор, содержащий этиловыйэфир 3-бромпропионовой кислоты (20,8 г,0,115 моль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, При резком охлаждении