Способ получения бициклических соединений или их аддитивных солей соляной кислоты

СССРНРЫТИЙ ЗОБ ПИС НИЯ АТЕН итед(54) СП СОЕДИНЕ СОЛЯНОЙ (57) Из гетероц ти соед ИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ СОБ ПОЛУЧИЙ ИЛИ ИХКИСЛОТЫбретение лически ений об виде или в в ляной кислоть ны на 753 по щее усилие с 10 -10 М и Ж - ЖьМ вное сокращаю.онцентрации ыша тьрдцаи 10 3 табл,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И(71) Дзе Веллкам фаундейш касается замещенных веществ, в частносей формулы 4 С 07 Э 487/04//А 61 К 31/4 где т = 0 или 1; и = 1, 2 или 3; Б.-каждый независимо друг от друга = Салкил; С,- алкоксил (не- или заме-щенный С, - алкоксилом); С- алкилсульфонил, хлор, С4 -алкенилокси; С, 4 - алкилтиогруппа; С,-алкиламиногруппа или фенил; К,= СНз, прии = 1 и ш = 0 и Н, - не должен быть4-метоксилом, 3- или 4-хлором, илиаддитивных солей соляной кислоты, которые обладают положительной изотропной активностью, Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез. ведут из дизамещенногоИНК пиридина, где В= Н или СН,при условии, что оба не являются одновременно СН , и метилового эфиразамещенной (К )-бензойной кислотыили ее производного - ангидрида, морфолида или тиоморфолида. Выделениецелевого вещества ведут в свободном аддитивнои соли соовые вещества способ10 Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых бициклических соединений общей формулы5Я(В 115И/фдадгде ш = 0 или 1;и = 1, 2 или 3;К - каждый независимо друг отдруга С,-С -алкил, С -С 4-алкокси (незамещенный или замещенный), С- С-алкилсульфонил, хлор, С -С -алкенилокси, С,-С;,-алкилтио, С-С --алкиламино или фенил К - воЭдород или метил в положении1 или 3 имидазольного кольца 20при условии, если и = 1 иш = О, то К, не является 4-метокси, 3- или 4-хлором,или их аддитивных солей соляной кислоты, обладающих положительной инотропной активностью, и которые могутбыть использованы для лечения и профилактики болезней сердца и недостаточности сердечной мышцы.П р и м е р 1. 2-(2,4-Диметоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 3 пиридин.Смесь 2,5 г 2,4-диметоксибензойнойкислоты и 1,5 г 3,4-диаминопиридинаизмельчают в виде тонкого порошка идобавляют по частям к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего избыток оксихлорида фосфора удаляют в 40вакууме, Остаток охлаждают, добавляютк нему 20 мл воды и доводят рН дозначения, равного 7, посредством гидрата окиси аммония, получая в результате светло-желтый твердый остаток,45который собирают, промывают водой исушат. Указанный твердый продукт дважды перекристаллизовывают из водногораствора этанола, получая кристаллическое вещество кремового цвета, умеющее температуру плавления 195-198 С,Выход 127.Вычислено, Е: С 65,88; Н 5,09;,М 16,47.Найдено, 7,: С 65,70; Н 5,15;И 16,05.Структура продукта подтверждаетсяданными ЯМР и молекулярной спектроскопии. П р и м е р 2. 2-(4-Метоксифенил)- -1 Н-имидазо 4, 5-спиридиндихлоргидрат,Смесь 1,5 г 3,4-диаминопиридина и 2,1 г 4-метоксибензойной кислоты измельчают в виде порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихлорида Фосфора при перемешивании.Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удаляют в вакууме. Остаток охлаждают, добавляют к нему 20 мл воды и доводят рН до значения, равного 7,1 н. раст" вором гидрата окиси натрия, получая в результате светло-желтый твердыйостаток, который собирают, промываютф водой и сушат. После перекристаллиза ции из водного раствора этанола получают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г. Этот продукт извлекают горячимацетоном (30 мл) и удаляют фильтрованием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирным растворомНС 1, осаждая при этом соль (дихлоргидрат), которую собирают, промываютсухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266 СП р и м е р ы 3-15Аналогичноспособу, описанному в примере 1, получают следующие соединения,3) 2-(3,4,5-Триметоксифенил)-1 Нимидазо 4,5-спиридиндихлоргидрат,т.пл. 250-254 С, выход 307.4) 2-(2-Метокси-метилтиофенил)-1 Н-имидазо(4,5-с 3 пиридиндихлоргидрат, т.пл. 205-206 С, выход 503,5) 2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 3 пиридиндихлоргидрат,т.пл. 250-252 С (с разложением).6) 2-(2-Метиламинофенил)-1 Н-имида,зо 4,5-спиридинхлоргидрат, т.пл.218-221 С, выход 83.7) 2-(2-Метоксифенил)-Н-имидазо 4,5-спиридинхлоргидрат, т.пл. 190194 С выход 3738) 2-(3,4-Диметоксифенил)-1 Н-имидазо 14,5-спиридинхлоргидрат, т.пл,262 С (с разложением), выход 15 .9) 2-(3,4-Диэтоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-спиридингидрат, т.йл, 259260 С.10) 2-(2-Метокси-хлорфенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 1 пиридинсесквигидратхлоргидрат, т.пл. 185"191 С.11) 2-(2-Пропилокси-метоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 3 пиридинхлоргидрат, т,пл. 228-231 С, выход 58 У 138420012) 2-(2,4-Диметилфенил)-1 Н-имидазо 4,5-сЗпиридин, т.пл. 108-112 С,и его дихлоргидрат, т.пл. 182-185 С.13) 2-2-(2-Метоксиэтокси)-4 в меток-5сифе нил -1 Н-имида зо 4, 5-с 3 пиридин,т.пл. 130-132 С, и его хлоргидрат,т,пл. 211-214 С.Аналогичным способом получают также следующие соединения и их соли.1 4) 2- (2, 4-Диме токсифенил)-4-ме тилН-имидазо 4,5-с 3 пиридин, выход 31715) 2-(2,4-Диметоксифенил)-7-метилН-имидазо 4,5-спиридин, гемигидрат хлоргидрат, выход 267 15П р и м е р 16. 2-(2,5-Диметоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлоргидрат.2,5-Диметоксибензальдегид, морфолин и серу нагревают в течение 3 ч 20при 120 С. Твердую смесь при этомрасплавляют, получая жидкость. Реакционную смесь охлаждают и растворяютв горячем метаноле. Метанольный раствор охлаждают, отфильтровывают образующийся твердый остаток (туоморфолид) и сушат его. Указанный тиоморфолид нагревают с обратным холодильни- .ком в течение примерно 2 ч в ацетонес иодистым метилом (1,2-эквивалента). 30Затем ацетон удаляют в вакууме, получая вязкое коричневое масло (тиомор-.фолидметиодид), которое смешивают с3,4-диаминопиридином в этиленгликолеои нагревают полученную смесь при 120 С35в течение 2 ч. Затем реакционнуюсмесь разбавляют водой и отфильтровывают выпадающий твердый продукт, суспендируют его в воде и делают суспензию основной посредством 0,88 аммиака. Твердый продукт отфильтровывают,сушат и переводят в указанную в заголовке соль (дихлоргидрат), имеющуютемпературу плавления 188-190 С (сразложением). Выход 557.,П р и м е р 17. 2-(2,4-Диметокси-З-метилтиофенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 3 пиридингемигидрат хлоргидрат.Указанное в заголовке соединение получают согласно. способу, аналогичному описанному в примере 16. Продукт имеет температуру плавления 205-207 С выход 77.П р и м е р ы 18-22. Следующие соединения, а именно:18) 2-(4-дифенил-ил)-1 Н-имидазо,5-с 1 пиридин 1,5 НС 1, т,нл, 352- 355 С, выход 367; 19) гидрохлорид 2-(2,4-дихлорфенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 1 пиридина, т,пл.230-232 С, выход 857;20) гидрохлорид гемигидрат 2-(2- -метилтиофенил)-1 Н-имидазо 4,5-спи- ридина, т.пл. 158-160 С, выход 817;21) дигидрохлорид 2-(3-метилтиофенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 1 пиридина, т.пл. 1235-125 С, выход 307;22) дигидрохлорид 2-(4-метилтиофе нил)-1 Н-имидазо 4,5-спиридина, т.пл.301-303 С, выход 517.; получают в соответствии со следующей общей методикой.Соответствующий диаминопиридин диспергируют с соответствующей заме- щенной бензойной кислотой и смесь по частям прибавляют в полифосфорную кислоту. Результирующую реакционную смесь нагревают при 180 С в течение приблизительно 3 ч. Охлажденную реак,ционную смесь выливают на лед и высадившееся твердое соединение отфильтровывают, суспендируют в воде и нейт,рализуют водным аммиаком И = 0,88 г/см). Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают, сушат и превращают в хлористоводородную соль.П р и м е р 23. Дигидрохлорид 2-(3-метилтио-метоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-спиридина.3-Метилтио-метоксибензойную кислоту (полученную диазотированием 3- -амино-метоксибензойной кислоты и по" следующей обработкой метилмеркаптаном) суспендируют в сухом толуоле и тионилхлорид (1,1-мольный избыток) медленноприбавляют в эту суспензию, Смесь кипятят с обратным холодильником в те.чение 3,5 ч. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена.Растворитель выпаривают под вакуумом и получают темно-коричневый остаток.Полученный хлорангидрид кислоты суспендируют в минимальном количеств сухого эфира и по частям прибавляют к суспензии 3,4-диаминопиридина (взя-, того в эквимольном соотношении) в пи- ридине и триэтиламине, Результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена.Охлажденную реакционную смесь фи. льтруют через "гифло и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растирают с эфиром и растворяют в метаноле, 1384200Отделившееся твердое соединение отфильтровывают и метанольный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая вязкое масло. ЯМР-анализ показывает, что оно в основном представляет собой промежуточный амид, Это масло растворяют в этиленгликоле и полученный раствор нагревают при 200 С в течение 4 ч. По данным тонкослой ной хроматографии реакция завершена.Охлажденную реакционную смесь выливают в воду. Высадившееся твердое белое соединение отфильтровывают и сушат. Твердое соединение растирают в 15 смеси этилацетат/эфир и получают твердое соединение, которое переводят в указанный дигидрохлорид, т.пл.275- 277 С. Выход 287.П р и м е р 24. Гидрохлорид 2(2- 20 -аллилокси-метоксифенил)-1 Н-имидазо,5-спиридина.А, 2-Аллилокси-метоксибензоилморфолид.В перемешиваемый раствор 2-аллилокси-метоксибензохлорида (14 г) в сухом толуоле прибавляют морфолин (12 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч.Толуол удаляют при пониженном дав лении, к остатку прибавляют 2 н. хлористоводородную кислоту (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом, Объединенные экстракты тщательно промывают раствором бикарбоната натрия, во 35 дой и сушат над сульфатом магния перед Фильтрованием и выпариванием, получая желтое масло. (Чистота подтверждается с помощью тонкослойной хроматографии, а структура с помощью ЯМР). 0Б. Сесквигидрохлорид 2-(2-аллилокси-метоксифенил)-1 Н-имидазо,5-с 3 пиридина сесквигидрат.К смеси 2-аллилокси-метоксибензоилморфолида (9 г) и 3,4-диаминопиридина (3,9 г) по каплям, при перемешивании прибавляют оксихлорид фосфора (16,5 мл).Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч после чего из 50 быток оксихлорида Фосфора удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду (50 мл) и раствор подщелачивают нашатырным спиртом перед экстракцией хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния пе ред фильтрованием и выпаривают, получая слабоокрашенное твердое соединение, которое очищают хроматографированием на колонке (силикагель; хлороформ/метанол 19:1) и получают указанное соединение в форме свободного основания (т.пл. 123-125 С). Свободное основание растворяют в ацетоне и об. рабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты с осаждением хлористоводородной соли, т.пл. 175- 180 С (с разложением). Выход 857П р и м е р 25. З-Метил-(2,4- -диметоксифенил)1 Н-имидазо 4,5-с 3 пиридин и его хлористоводородная соль.Смесь 2,4-диметоксибензойной кислоты и 3-метиламино-аминопиридина (полученного из 3-бром-нитропиридин-И-оксида и метиламина с последующим восстановлением) в оксихлориде фосфора кипятят с обратным холодиль,ником в течение 4 ч. После охлаждения твердое соединение растирают с эфиром и подвергают разделительному экстрагированию в системе хлороформ/насыщенный. раствор бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, Пере- кристаллизацией из смеси бензол/бензин получают указанное основание, т,пл.,162-163 С, Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС 1 и получают указанное основание т,пл, 162-163 С, Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфир. - ным раствором НС 1 и получают указанный гидрохлорид, т,пл. 235-237 С, выход ЗОБ.П р и м е р 26. 1-Метил-(2,4- -диметоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-с 1 пиридин и его хлористоводородная соль.Указанное основание получают из 4-метиламино-аминопиридина (полученного из 4-хлор-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлением) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180- 181 С, Раствор основания в ацетонеообрабатывают эфирным раствором НС 1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл, 225-227 С.П р и м ер 27, 2,5 Гидрохлорид 2-4-метокси-(3-диметиламинопропокси)фенилН-имидазо 4,5-спиридина.А. 2- 4-Метокси-(3-хлорпропокси)- фенилН-имидазо 4,5-спиридин.Смесь 3,4-диаминопиридина и 2-(3- -хлорпропокси)-4-метоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора перемешивают и кипятят с обратным холодильФ Смешивают активное соединение с . лактозой и натриевой солью гликолята крахмала. Смесь гранулируют раствором поливинилпирролидона в 507.-ном водном спирте. Сушат гранулят и смешиваютником в течение 4 ч. После этого избыток оксихлорида Фосфора удаляют подвакуумом и остаток тщательно обрабатывают водой, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммония иэкстрагируют хлороформом. Затем сырой продукт растворяют в этилацетате,обесцвечивают активированным углем,растирают с эфирным раствором НС 1 иполучают указанное соединение, т.пл.174-176 С (347).Б. Гидрохлорид 2- 4-метокси-(3-диметиламинопропокси)-фенил 31 Н-имидазо 4,5"спиридина,15Раствор соединения, полученного наостадии А, перемешивают при 100 С втечение 8 ч в смеси ЗЗХ диметиламина/этанол. Затем летучие компонентыудаляют под вакуумом и остаток подвергают разделительной экстракции всистеме хлороформ/насыщенный растворбикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния растворительвыпаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси бензол/бензин и получают указанное основание. Этанольный раствор основания обрабатываютэфирным раствором НС 1 и получают указанный гидрохлорид в форме гидрата,т,пл. 206-208 С. Выход 33%.П р и м е р 28. Дигидрохлорид2-(2,4,5-триметоксифенил)-1 Н-имидазо 4,5-спиридина гемигидрата.Это соединение получают по методике, аналогичной примеру 1, т.пл, 25835260 С. Выход 747,.Следующие примеры иллюстрируютфармацевтические рецептуры по предлагаемому изобретению, в которых активное соединение может представлять собой любое соединение формулы.П р и м е р 29 Рецептура таблеток, мг:Активное соединениесо стеаратом магния. Прессуют таблетки, имеющие средний вес 226 мгП р и м е р 30. Рецептура капсул, мг:Активное соединение(форма основания)ЛактозаКрахмалМетилцеллюлозаСтеариновая кислота 100 100 304 4 238 Активное соединение смешивают с, лактозой и крахмалом. Гранулируют раствором метилцеллюлозы в водеСушат и смешивают со стеариновой кислотой. 238 мг помещают в плотную же. латиновую капсулу. П р и м е р 32. Инъекция 1 У (ампула для многократной дозы).Активное соединение(гидрохлорид), мг 250 Бензиловый спирт,мл 0,075 Вода для инъекций, мп 5 Бензиловый спирт растворяют в во. де для инъекций. Добавляют и раство" ряют активное соединение, Доводят .до нужного объема водой для инъекций, Пропускают через мембранный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в, стерильный стеклянный приемник. Наполняют стерильные стеклянные ампулы. Закрывают ампулы стерильными резиновыми крышками и герметизируют алюминиевые уплотнения.П р и м е р 33. Суппозиторий. П р и м е р 31. Инъекция 1 У (лиоФильно высушенная).Активное соединение(гидрохлорид), мг 50Маннит, мг 50Вода для инъекций, мл 2Активное соединение растворяют в воде для инъекций, Раствор стерилизуют пропусканием через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в стерильный стеклянный приемник. Переносят в стерильные стеклянные ампулы емкостью 2 мл в асептических условиях и защищают алюминиевыми уплотнениями. Перед вве дением состав инъекции восстанавливают добавлением удобного объема воды для инъекций или стерильного солевого раствора, если для введения требуется больший объем.Соединение (в форме основания) 100 мг, суппозиторная основа МаззаЕзег 1 пцш С до 2 г.Расплавляют суппозиторную основуопри 40 С. В расплавленное основаниевводят активное соединение в формеяелкоизмельченного порошка и перемешивают до гомогенного состоянияОтливают смесь в подходящие формы, по 102 г на форму, и оставляют стоять.Биологическая активность.Определение инотропной активности дп удго.Самцов морских свинок (На 11 з, 275-15 350 г), имевших свободный доступ к пище и воде забивают ударом по голове, Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса-Генеслейта, содержащем р-адреносепторный антагонист 20 каразолол (5 10 М) и при 34 С продувают газовой смесью 957 О. 57 СО. Сердце помещают в чашку Петри, содержащую тот же буфер, поддерживаемый при постоянной температуре (34 С) и 25 пропускаемый через рассечение. Для каждого рассечения используют свежий буфер и после использования буфер выбрасывают. Из каждого сердца используют один папиллярный мускул правого желудочка; конец сухожилия привязывают к крючку из нержавеющей стали, а нижний конец перевязывают, выводят из стенки желудочка и прикрепляют к перспексному зажиму, и та 35 ким образом ткань находится в контакте с платиновым игольчатым электродом, Крючок из нержавеющей стали подвешивают к датчику Сгазз РТ 03, который записывает изометрическое напря жение. Препарат помещают в емкость для органов (сделанную из пирекса), которая содержит буфер, продуваемый газовой смесью 957. О , 57 СО и пододерживаемый при 34 С. На препарат накладывают растягивающую нагрузку, равную 500 мг, Стимуляцию осуществля ют прямоугольными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц, при напряжении на 307. превышающем по роговое напряжение (1-5 В), с помощью50 стимулятора БК 1. Входы датчика подсоединяют к потенциометрическому записывающему прибору с помощью б-канального перехода датчика Сгазз. Через 90 мин препарат не способен произ 55 водить равномерные сокращения, поэтому ограничиваются этим периодом времени. После достижения как стабиль ной базовой линии, так и сократительного усилия (обычно через 15 мин)проводят добавление испытуемых соеди-нений в концентрированной форме, причем концентрацию повышают ступенчато, каждый раз в 5 раз от 10Мдо ).10 ЗГ 1 (конечная концентрация вемкости) или до предела растворимости, который всегда вышее. Испытывают представленные соединения и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти соединения обладают положительной инотропной активностью и способны по крайней мере на 757 увеличивать ос- новное сокращающее усилие (Гс). Соединения могут быть разбиты на группы следующим образом (см. табл, 1). Т а блица 1 Интервал концент- раций Пример 3, 25, 261, 7, 20, 23)10 ЗМ 10 - 10 М 10- 1 О М 8,10 Дозы соединений, эффективные для достижения увеличения на 507 (ЭД ИНО) и для уменьшения диастолического кровяного давления на 307 (ЭД ВАЗО) у анестезированных гончих собак, приведены в табл. 2. Определение 1 п учо инотропной и вазодилаторной активности. Соедине. ния по примерам 1 и 2 испытывают в сравнении с амриноном и чаг 4 ах. У анестезированных гончих собак с вскрытой грудной клеткой внутривенное введение испытуемого соединения (см. табл, 2) приводит к зависящему от дозы положительному инотропному стимулированию (измеряемому по повышению скорости изменения давления в левом желудочке сердца ЙрйС в интерваледоз 0,003-3,0 мг/кг). Это сопровождается зависящим от дозы увеличением потока крови в аорте и падением общего кровяного давления.Таблица 2 Соединение ЭД , ИНО ЭД , ВАЗО,мг/кг мг/кг5 2,0 Пример 2 5,1 0,13 Пример 1 10 0,24 2,11 1,0 Чагйах 1,0 Амринон 15 Определение Ы адго инотропной активности.Морских свинок-самцов (На 11 з, вес 275-350 г), имевших свободный дос туп к пище и воде, забивают вдуванием в сердце. Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса-Генеслейта, содержащим р-адреноцепторныйантагонист каразолол (5 10 8 М) и 25 насьпценным смесью 95% О.5% С 02 при 34 ОС. Сердце переносят в чашку Петри, содержащую тот же самый буфер, поддерживаемый при постоянной температуре (34 С) в течение всего эксперимен та. Для каждого эксперимента используют свежий буфер и после использования промывочный буфер отбрасывают. В каждом сердце используют единичный папиллярный мускул правого желудоч 35 ка; сУхожильный конец нацепляют на крючок из нержавеющей стали, а нижний конец привязывают, отрезают от стенки желудочка и прикрепляют к пер-.сспексному зажиму, в результате чего ткань приходит в контакт с платино-вым игольчатым электродом. На стальной крючок подают нагрузку с датчика Сгазз Г.Т.О 3 который записывает изотермическое растяжение. Препарат 45 помещают в ванну для органов, выполненную из пирекса и имеющую объем 20 мл, содержащую буфер, насьпценный смесью 95% 0.5% СО и поддерживаеомый при 34 С. На препарат подают нагрузку 500 мг. Стимулирование проводят прямоульными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц при напряжении на 30% выше порогово,го (1-5 В) с помощью ЯК 1-стимулятора. Входы датчика соедйняют с потенциометрическим записывающим устройством с помощью б-канального Сгазв-соединителя датчика. Через 90 мин пре Таблица 3 пш г 4,01 2, 4- (ОСН )4-ОСН э2-ОСН33,4-(ОСН )3,4-(ОС,Н,),24,5-(ОСН )2-ОСН 4-С 1У ЕОН 3,10 4,30 4,90 3,90 4,04 2-ОСН СН=СН4-ОСН3 5,00 3,80 2-ЯСН 3 3-8 СН , 4-ОСН4,20,Соединения общей формулы и их соли могут вводиться перорально, перректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединения могут вводиться в дозе в пределах 1-1200 мг в сутки, хотя точная дозировка зависит от ряда клинических факторов, например от типа пациента (т.е. человека или животного), возраста, веса тела объекта лечения, условий лечения и его интенсивности, а также от конкретного используемого соедипараты, не способные к равномерным сокращениям дольше этого периода, отбрасывают. После получения стабильной базовой линии и стабильного сократительного усилия (как правило, 15 мин), производят добавление испытуемых соединений концентрированными порциями с интервалами 0,5 1 оя ,. в интервале от 10М до 10 М (результирующая концентрация в растворе) или до концентрации, соответствующей предельной растворимости, которая всегда вьппе.Таким способом получают 1 оя -мо.1 о лярную концентрацию (рА ,), при которой достигается 50% увеличения базального сократительного усилия (см. табл. 3).5 10 15 20 35 40 45 50 55 та; в виде порошков или гранул; ввиде растворов или суспензий в водной или неводной среде; или в видежидких эмульсий типа "масло в воде"и вода в масле нения. При введении соединений пероральным способом можно использоватьдозировки, лежащие в пределах 10400 мг, например около 200 мг в сутки, тогда как при парэнтеральном способе введения, особенно при внутривенном введении предпочтительным является режим дозировок в пределах20-300 мг, более точно - в пределах35-70 мг, например, около 50 мг всутки. Соединения могут вводиться ввиде внутривенного вливания; в этомслучае используются. дозировки в пределах 1-4 мг/мин.Соединения общей формулы и физиологически совместимые соли присоединения кислот предпочтительно вводятся в виде фармацевтических рецептур (композиций),Композиции включают, по меньшеймере, одно соединение общей формулыили физиологически совместимую сольприсоединения кислоты совместно спо меньшей мере, одним пригоднымдля фармацевтического использованияносителем или разбавителем. Фарма-цевтические композиции могут бытьприспособлены для перорального, парэнтерального (в частности внутривенного) или перректального способа введения.Композиции могут существоватьв виде единичных дозировок и могутбыть получены согласно любому известному способу, применяемому в фармакологии Подобные способы включаютстадию смешивания активного компонента с носителем, который может вклю-чать один или несколько дополнительных компонентов. В общем случае композиции получают в,результате однородного тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителямиили мелкоизмельченными твердыми носителями (или с обоими типами носи.телей) с последующим формованием продукта в случае необходимости,Композиции, пригодные для перрора: -льного введения, могут существоватьв виде дискретных дозировок,напримеркапсул, таблеток или облаток, содержащих каждая предварительно определенное количество активного компоненТаблетки могут быть получены в результате прессования или формовки, возможно дополнительно с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены в результате прессования в соответствующем устройстве активного компонента в свободном сыпучем состоянии, например в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим, смазкой, инертными разбавителями, размягчителями, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованнйе таблетки могут быть получены в результате формования в соответствующем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны насечки для разлома;их рецептура может быть такой, чтобы обеспечивалось. медленное или контролируемое освобождение содержащегосяв них активного компонента,Рецептуры для перектального способа введения могут представлять собойсуппозитории и получаются с использованием обычно применяемых для этой цели носителей, например коксовогомасла. В число композиций, пригодных для парэнтерального способа введения, входят стерильные водные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, противобактериальные средства и растворители, которые придают раствору свойство изотоничности с кровью соответствующего объекта лечения; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и агенты-загустители, Композиции такого типа могут существовать в виде единичных дозировок и в виде емкостей, содержащих определенное ко-, личество единичных доз, например в виде герметизированных ампул и флаконов; они могут сохраняться также в виде продуктов, подвергшихся сушке при охлаждении (лиофильной обработке), для использования которых требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблениемИмпровизированные растворы для инъекций и суспензии могут быть по16 1384200 БР,Ж ЖНВ Где К - водород или метил при условии, что оба Кне являются одновременно метилом, Подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Формула изобретения Вдщ Составитель Н. НарьппковаРедактор С. Патрушева Техред М.Дидык Корректор О, Кравцова Подписное Заказ 1355/57 Тираж 370 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лучены из стерильных порошков, гранул или таблеток.Предпочтительной единичной дозировкой является форма, содержащая суточ ,Кую дозу или форма, содержащая часть суточной дозы (величина которой указана вьппе), или форма, содержащая сортветствующую долю активного компонента, 10В дополнение к указанным обычно используемым компонентам композиции мо ут содержать также другие используемые в этой области фармацевтики компоненты, набор которых зависит от кон 15 Йретных типов композиций; так, напри" мер, композиции, предназначенные для Перорального введения, могут содержать также отдушки и вещества, придающие продукту определенный вкус. 20 Способ получения бициклических со. единений общей формулы 25где ш = 0 или 1; 30и = 1, 2 или 3;К, - каждый независимо друг отдруга С-С -алкил, С,-С -алкокси (незамещенный или замещенный), С,-С,-алкилсульфонил.35 хлор, С -С -алкенилокси,С,-С-алкилтио, С,-С-алкиламино или фенил;К - водород или метил в положениит1 или 3 имидазольного кольца,при условии, если и = 1 иш = О, то К, не является 4-метакси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей соляной кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы гце К, и и указаны вьппе,2 - карбоксйметильная группаили ее функциональное производное - ангидрид, морфолид или тиоморфолид,с выделением целевого продукта в сво",бодном виде или в виде аддитивной со-,ли соляной кислоты.