Способ получения 4, 5-дигидроимидазо 4, 5, 1-j-к 1 бензазепин-2, 7-1н, 6н-диона

)1 84201 С 07 Р 487 0 АТЕНТУ 015498/23-04 654552(23-04 0.01.86 1.10.83 217054 2.10.82 п РК23,03.88Руссель-ЮклДаниель Фреассар (РК) юл. Р 1ф (гк)е, Люсьен НеНеил Лесли е У 7(088.8) 547,891.2.Катрицкий Аетероциклич Лаговская Джеских соединен с, 43 ЕНИЯ 4,5-ДИГИД(57) Изобретени циклическим сое гетеро- стности относится нениям, в О 4 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(21) (62) (22) (23) (31) (32) (33) (46) (71) (72) Ги Пл (Св) (53) (56) мия о иностранной литературы, 1963,к получению 4,5-дигидроимидазо,5, 1-1-1 с 3 й-бензазепин,7-1 Н, 6 Н 1-диона (1), обладающего высокой антигиертензивной, гипотензивной и сосудорасширяющей активностями. Цель - разработка способа получения новых промежуточных продуктов для синтеза соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение соединения (1) ведут иэ 1,3-дигидро-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимидазол-она и этилового эфира 4-броммасляной кислоты в присутствии гидрида щелочного металла в качестве основания. Полученный эфир 2,3-дигидро-(1-метилэтенил)-2-оксоН-бензимидазол-масляной кислоты подвергают кислотному гидролизу в среде спирта. Образовавшийся этиловый эфир 2,3-дигидро- оксоН-бензимидазол-масляной кислоты омыляют ИаОН в спиртовой среде до кислоты, которую затем переводят в хлорангидрид и обрабатывают А 1 С 1, 1384201, диона, являющегося исходным продуктом в синтезе б-амино-окси,5,6,7 тетрагидро-имидазо 4, 5, 1-3-1 1 11 3 бензазепин1 Н 1-она, обладающего высокой антигипертензивной и гипотензивной, а также сосудорасширяющей 1 Оактивностями.Целью изобретения является разработка на основе известного методаспособа получения новых промежуточныхпродуктов для синтеза соединений, обладающих ценными фармакологическими,свойствами.П р и м е р 1. 4,5-Дигидроимидазо Г 4,5, 1-1-1 с 3 Г 13-бензазепин, 7-Г 1 Н,6 Н 1-дион. 20А. Этиловый эфир 2,3-дигидро-З-(1 метилэтенил)-2-оксоН-бензимидазол 1-масляной кислоты,Перемешивают 5,75 г 507-ного гидрида натрия в масле в 10 см диметилформамида, прибавляют в течение 45омин, выдерживая температуру при 20 С,+2, 19 г 1,3-дигидро-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимидазол-она в 150 смдиметилформамида и выдерживают перемешивание еще в течение 0,5 ч, В течение 15 мин прибавляют 23,4 г этилового эфира 4-броммасляной кислотыи перемешивают еще в течение 4 ч прикомнатной температуре. Выливают реакционную смесь на 800 см ледянойводы, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и концентрируют досуха, Получают 33 г целевого продукта.40Б. Этиловый эфир 2,3-дигидрооксоН-бензимидазол-масляной кислоты,Смешивают 15,5 см серной кислоты в155 см этанола, охлаждают до б и5 С, прибавляют 31,4 г полученногопродукта и перемешивают 5 ч при 0и 5 С, Нейтрализуют натровым щелоком,выливают реакционную смесь на 1,5 лледяной воды и перемешивают 5 мин,Отсасывают, промывают водой и полу. чают 22 г целевого продукта с температурой плавления 88 С,В. 2,3-Дигидро-оксоН-бензимидазол-бутановая кислота.22 г продукта, полученного в стадии Б, растворяют в 22 см натриевого щелока и 200 смэ метанола, Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, отгоняют метанол и забирают остаток в 1,5 ч ледяной воды. Подкисляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и собирают 18,1 г продукта с температурой плавления 180 С.Перекристаллизовывают в изопропаноле и получают 15,2 г целевого продукта с температурой плавления 185 С.Г, 4,5-Дигидроимидазо 4,5,1-3-13 1-бензазепин,7- 11 Н,6 Н-дион.В течение 1 ч и 30 мин нагревают с обратным холодильником 300 смз хлороформа, 15,2 смз хлористого тионила и 15,2 г полученной в стадии Вокислоты. Охлаждают до 15 С и прибавляют за один раз 18,4 г хлористого алюминия, Перемешивают в течение 4 ч при комнатной .температуре и выливают смесь на 600 см ледяной воды, содержащей 15 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают 5 мин, отсасывают образовавшийся осадок и получают 9,9 г сырого целевого продукта. Собирают 2,5 г маточных растворов. Общее количество попученных продуктов перекристаллизовывают в изопропаноле, Получают 8,5 г целевого продукта с температурой плавления 238 .С.Формула изобретениясСпособ получения 4,5-дигидроимидазо, 5, 1-3-11 3-бензазепин - 2, 7 - 1 Н,бН 1-диона, о т л и ч а ю щ и й - с я тем, что 1,3-дигидро-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимидазол-он формулыСС,Н 2 С=С - СНЗподвергают взаимодействию с этиловымэфиром 4-брсммасляной кислоты ФормулыВг - (СН)з- СООСКв присутствии гидрида щелочного металла в качестве основания, полученный этиловый эфир 2,3-дигидро-З-(1- метилэтенил)-2-оксоН-бензимидазол-масляной кислоты Формулы1Н которую затем переводят в хлорангидрий и обрабатывают хлористымалюминием для циклизации боковой цепи. Составитель И. БочароваТехред М.Дидьлс Редактор Л, Гратилло Корректор Н. Король Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Х(-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 1355/57 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с5снзподвергают кислотному гидролизу в среде спирта, образовавшийся этиловый эфир 2,3-дигидро-оксоН-бенз 10 имидазол-масляной кислоты формулысф-Ос-нс-Гнсномыляют едким натром в спиртовой среде до кислоты формулы