Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений

очистки остатка препаративной тонко" слойной хроматографией 2-12-4-(1- метилпропокси)Фенокси-этокси)-прнмидина (см. таблицу, соединение 12).Масс-спектр, ш/е: 289 (М + Н). Выход 78%.П р и м е р 4. К гидриду натрия (0,35 г, 14,6 ммоль) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре медленно добавляют 2 .меркаптопиримидин (1,64 г, 14,6 ммоль) в 30 мл ДМФ, поддерживая температуру реакции при 30 С или ниже. После того, как образовался анион, медленно при охлаждении, поддерживая температуру реакции 15-20 С, добавляют 2-14-(1-метилпропокси)-феноксиэтил-бромид (4,0 г, 14,6 ммоль) Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего ее выливают в воду и экстрагируют эфиром, Объединенные органические экстракты промывают водой и рассоломсушат и фильтруют и растворитель удаляют с получением после очистки с помощью препаративной ТСХ 2-1.2- 4-(1-метилпропокси)фенокси 1-этилтио 1-пиримидина (см. табл соединение 20),Масс-спектр, ш/е: 305 (М + Н). Выход 94%.П р и м е р 5. Смесь 2-(4-изопропоксифенокси)этанола (3,50 г), мезилхлорида (2,20 г) и триэтиламина (2,0 г) в 20 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч; затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Растворитель удаляют из объединенных органических экстрактов с помощью выпаривания на ротационном испарителе и остаток очищают колоночной хроматографией с получением 2-(4- изопропоксифенокси)-этилметансульфоната.Следуя методике примера 4, 2-меркапто-тиазолин (0,77 г) обрабатывают с помощью гидрида натрия (0,32 г) и полученную .в результате натриевую соль вводят во взаимодействие с метансульфонатом с (1,50 г). Получают 2-2-(4-изопропоксифенокси)-этилтио-тиазолин (соединение 61 таблицы). Выход 74%.П р и м е р 6. И-Хлорсукцинимид (1,05 г, 7,9 ммоль) добавляют порциями к 2-12-4-(1-метилпропокси)- фенокси-этилтио-пиримидину (2,0 г, 6,6 ммоль) в четыреххлористом углез 1456010Изобретение иллюстрируется примерамиеП р и м е р 1, К смеси гидриданатрия (0,08 г), 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 2 мл гексаметилфосфорамида (ГМФА), охлажденной на ледянойбане, добавляют по каплям 2-метилГ 4-(1-метилпропокси)"феноксиэтанол(0,63 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют раствор 2-хлор"пиридина (0,38 г) в 5 мл ТГФ и смесь перемешивают при 60 С в течение 3 ч. Затем ТГФ удаляют путем испарения на 1 Броторном испарителе и остаток очищают копоночной хроматографией на силикагеле с получением продукта - 2- 2 метил-4-(1-метилпропокси)-феноксн 1 этокси-пиридина (ст. таблицу, соединекие 1).Масс-спектр, в/е: 302 (Мф). Выход 95%,П р и м е р 2. К смеси гидриданатрия (0,12 г) 5 мл ТГФ и 4 мл ГМФА, 25охлаждаемой на ледяной бане, добавляют по каплям раствор 2-1 4-(1-метилпропокси)фенокси 1-этанола (1,00 г) в5 мл ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, 30затем добавляют 2,6-дифторпиридин(0,65 г) и перемешивают при комнат. ной температуре,в течение ночи, ТГФудаляют путем выпаривания на ротаци-.онном испарителе и продукт выделяютс помощью колоночной хроматографиина силикагеле с получением 6-фтор-4-(1-метилпропокси)феноксиэтокси -пиридина (см. таблицу, соединение 7).40Масс-спектр, в/е: 306 (М+). Выход 95%.П р и м е р 3. К гидриду натрия(О, 17 г, 714 ммоль) в 10 мл диметилформамидя (ДМФ) при комнатной темпе 45ратуре добавляют 2-4-(1-метилпропокси)-фенокси"1-этанол (1,50 г,7,14 ммоль,в 30 мл ДМФ. Смесь нагревают до 50 Си перемешивают в течение 1 ч, 2-Хлорпиридимин (0,94 г, 8,21 ммоль) добаволяют к этой смеси при 55 С, паремешивают в течение 1 ч и затем охлаждаютдо комнатной температуры.,Реакционную смесь выливают в ледяную роду иэкстрагируют эфиром. Объединенныеорганические экстракты промывают во-,дой до нейтральной реакции и рассолом, высушивают и фильтруют и растворитель удаляют с получением после0,000140,00740,00000320,00000170,000000130,0000010,000640,0310,000014 3 715 20 27 28 30 31 49 Стандарт 50 55 5 14560 роде при 5"С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, затем нагревают при 60 С в течение 32 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель уда 5 ляют с получением после очистки с помощью хроматографии 2- 1-хлор"2- 4-(1-метилпропокси)-фенокси 1-этилтио)пиримидина (соединение 44 таблицы)Масс-спектр, тп/е 2 338 (М ). Выход 103.В таблице приведены соединения общей формулы (1), полученные согласно приведенным выше методикам примеров 1-6 с использованием соответствующих исходных материалов.Биологические испытания.П. р и м е р 7. Ряд соединений фор-, мулы (1) испытывают на контактную активность по отношению к комнатным мухам следующим способом.30 личинок в третьей возрастной стадии, мигрирующих после кормления Мцзса ЙошезСса Ь., индивидуально топически обрабатывают 1 мкл испытуемого соединения в ацетоне при разных дозах. В качестве контроля личинок обрабатывают идентично 1 мкл ацетона, З 0 Личинки вьдерживают в закрытых контейнерах в течение 7 дней при 31 С и при периоде освещения 16 ч. Анализируют результат как ЭД , т.е. дозу, необходимую для того, чтобы вызвать эффект у 503 испытуемых насекомых. Наб- З 5 людаемые эффекты включают прямую токсичность (личинка погибла), замедленную токсичность (погиб кокон), и ювенильную гормональную активность (от 40 сутствие вылупления полностью взрослых особей, хитиновое ингибирование, деформация кутикулы (кожицы) и анормальность окукливания). Каждое из испытанных соединений имеет ЭД ниже 0,0050 мкг/личинка.45Результаты опытов.Соединения по ЭДр мг/предкутаблице колка О 6Соединение сравнения (феноксикарб) 0,11П р и м е р 8. Соединения 2-2-4-(1-метилпропоксн)-фенокси-этокси - пиридин (соединение 3) и 2- 1-метил-4-(1-метилпропокси)-фенокси-этокси-пиридин (соединение 2) испытывают на активность в отношении вызывающих желтую лихорадку москитов следующим образом.20 личинок, находящихся в четвертой возрастной стадии (Аедез аеяурСу) спустя 5 дней после выведения помещают в пластиковые контейнеры с 50 мл водопроводной воды, к которой примешано 50 мкл ацетонового раствора испытуемого соединения при испытуемой концентрации. Добавляют несколько капель суспензии порошка печени в качестве источника питания. Контейнеры закрывают и вьдерживаютОпри 28 С в течение 16-часового периода освещения до тех пор, пока все личинки или куколки не погибнут или не появятся в виде взрослых особей. Анализ осуществляют выражая эффект как ЭДкоторая соответствует концентрации, необходимой для того, чтобы вызвать эффект у 503 испытуемых насекомых. Наблюдаемые эффекты включают прямую токсичность (личинка погибла), ювенильную гормональную активность (гибель кокона и отсутствие вылупления полностью взрослых особей). Кажцое из испытуемых соеди- нений имеет ЭДниже 0,0050 м.д.ЯМР (СРС 1 )-характеристика соеди 3нений таблицы (м,д.).Соединение 1: 8 = 0,8-1,8 (мультиплет, 11 Н); 3,9-4,8 (мультиплет, 4 Н); 6,6-7,0 (мультиплет, 6 Н); 7,3- 7,7 (мультиплет, 1 Н); 8,1-8,3 (мультиплет, 1 Н).Соединение 2.= 0,8-1,8 (мультиплет,.11 Н); 3,9-4,3 (мультиплет, ЗН); 5,4-5,8 (мультиплет, 1 Н); 6,7- 7,0 (мультиплет, 6 Н); 7,3-7,7 (мультиплет, 1 Н); 8,1-8,3 (2 дублета, 1 Н).Соединение 3: 8 = 0,8-1,9 (мультиплет, 8 Н); 4,1-4,4 (мультиплет, ЗН) 4,6-4,8 (мультиплет, 2 Н); 6,7"7,0 (мультиплет, 2 Н); 6,7-7,0 (мультиплет, 6 Н); 7,3-7,7 (мультиплет, 1 Н);8,1-8,3 (мультиплет, 1 Н).Соединение 4:= 1,8 (2 синглета, 6 Н); 4,1-4,7 (мультиплет, 6 Н); 5,4 (триплет, 1 Н); 6,8-6,9 (мультиплет,(мультиплет, 5 Н); 6,9 (синглет, 4 Н). формула изобретения Способ получения азотсодержащихгетероциклических соединений общейформулы 14 2-пиридил, который можетбыть замещен атомом галогена в положении 6, 2"пи"римидинил, тиазол-илили 2-тиазолин-ил,о т л и ч а ю щ и й с я: тем, чтосоединение общей формулы 11 кислород или сера; С -С -алкил или С -С -ал 7 кенил;водород или низший алкилвводород, хлор или низший в,-чк о-снв,)-сн(в,) - хв,1 сн(к,) -сн Я,) Соединение Х-К 0- (2-Пиридил) сн(сн,)-сн,сн,-сн(сн,)сн,-сн,с,н,(сн(сн,)О сн, сн(сн,)О с, н,-сн (сн,) о. 17 18 в,-ъГ О-снв,1- сн(вз) -в,16где КК,КиУ имеют указанные зна- где К имеет указанное значение;чения; Я - галоген, когда Я, - ОН, или- галоген, -ОН или группа Ц- группа ЯН, когда Цформулы СН -ЯО-О-, подвергают взаи- галоген или группа СНЗ Я 02-0-,модействию с соединением общей фор выделяют полученный целевой продуктОмулы либо полученное соединение 1, гдеКз " водород, Х - сера и М - кислородВ.- 0,хлорируют.(С,нСНСН 2 СН(СН)0 СН,-СН,СН,-СН(СН)СН 2-СН 2 СНСНСНСН,-СН(СН,)СН (СН,) -СН,СН 2-СНСН,-СН,СН,-СН,СН,СН(СН )СнСН;СН(СН,) СН;СН(СН,) Сн СН сн 2 сн(сн)СН 2-СНС 1 14Продолжение таблицы Я- (2-Пиримидинил) Я-(2-Пиримидинил) 0-(Тиаэол-ил) 0-(2-Тиаэолил-ил) Я-(2-Тиазолил-ил) Я-(Тиазол-ил)Я-(2-Пиридил) Я-(Тиазол-ил)Я-(2-Пиримидинил)0-(2-Пиридил) 0-(тиазол-ил) 0-(тиазол-ил) Я-(тиазол-ил)Заказ 7460/58 Тираж 352 ПодписноеНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород ул. Проектная, 4 56 Снзснсн(снз)Б57 Сн,(СН,),СН(СН,)О58 СН 3(СН 2)зСН(снз)О59 (СНз)СН-СНСН(СН) О60 (С Н )СН 61 (СН з)СН-О сн,сн(сн,) сн,сн, сн,сн, сн,сн, сн,сн, сН,сн,