Сложные моноэфиры 5 -андростандиола-3, 17, проявляющие противоопухолевую и гормональную активность
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
(19 61 К 31/5 51)4 С 07 Л 1 О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ Ьг - . ЕЛЬСТ АВТОВСКОМУ(71) Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР(54) СЛОЖНЫЕ МОНОЭФИРЫ 5 оС -АНДРОСТАН ДИОЛА, 17/, ПРОЯВЛЯ 10 И 1 ИЕ ПРИООПУХОЛЕВУ 10 И ГОРМОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Сложные моноэфиры 5 К-андростандцола). 17, общей формулы1 С Н Ю(СН СН С 1) в слу огда К" ОН, или Н в случаекогда ОСОСН,С,Н,11(СН,СН,Сф тивоопухолевое и горвие.М где К - ОСОСНчае,В.йпроявляющие прмональное дейс ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН2Наиболее близким является 17- пди-(2-хлорэтил)-амино 1-фенилацеат-дигидротестостерон, обладающий ротивоопухолевой и гормональной активностью.Цель изобретения - создание нОвых стероидных производных, обладающих противоопухолевым и гормональным действием и имеющих преимущества в свойствах перед известными соединениями той же структуры 11361152Изобретение относится к химическим соединениям, конкретно моноэфирам 5 Ы,-андростандиола-З, 17 общей т формулы5п Поставленная цель достигается мо ноэфирами 5 й-андростандиола-З, 17общей формулы (Е), обладающими противоопухолевым и гормональным действием.Синтез целевых соединений осуществляется по следующей схеме: СнСН СН С 1) 3 5 Последующее гидрирование продуктов реакции осуществляют в обычныхусловиях - с помощью боргидрида натрия в метаноле с последующим их выделением, Выходы конечных продуктовдостигают (1) 95-97 Е, (11) 65-6 П врасчете на исходный продукт стадиивосстановления,Соединения представляют собойаморфные порошки, белые с желтоватым5 оттенком, без четкой температурыплавления, Вещества практически нерастворимы в воде, растворимы вспирте, бензоле и этилацетате. Придлительном хранении на свету приобреО тают желтую окраску, Структура соединений (1 а) и (16) подтвержденыданными элементного микроанализа,ИК- и ЯМК-спектров,-ОСОСН,11(сн СН С 1) 1 а К К 1161. Синтез З-и-димино 1 -фенилацетатаола-З, 173-андрогде К, - ОСОСН С Н Н (СН СН С 1), вслучае, когда Кг- ОН - андроцит (1 а) или К, - ОН ,в случае, когда К -ососн с,н и(сн сн С 1),стандицил (16),обладающим противоопухолевым и гормональным действием. ОН,К - -ОСОСН С НМ(сн СН С 1)Синтез осуществляют избирательнойэтерификацией карбонильного производного 5 ы-андростандиола-Зр, 173 хлорангидридом и-ди(2-хлорэтил)-аминофенилуксусной кислоты с последующимвосстановлением продуктов этерификации боргидридом натрия,Избирательность этерификации определяется положением кетогруппы висходном гормоне. Этерификацию проводят при длительном кипячении реагентов (20-24 ч) в среде бензола в1присутствии триэтиламина,Пример20 30 50 К взвеси 3,0 г 5 Ы;андростан(3-ол-она в 80 мл безводного бензола при перемешивании прибавляют1,12 г (1,53 мл) триэтиламина и 37 гхлорангидрида иди-(2-хлорэтил)-амино -фенилуксусной кислоты (хлорфенацила), Реакционную массу переомешивают при 80 С 20 ч, Бензольныйраствор промывают последовательно 10водой, 10%-ным раствором карбонатанатрия и повторно водой,Бензольный слой отделяют, частично упаривают, хроматографируют на колонке с силикагелем (СЬешаро 1 Ы 1540/100) , Элюируют смесью бенэол/этилацетат 9:1, собирают фракцию,содержащую 3-и 1 ди-(2-хлорэтил)-амино-фенилацетатК-андростан-он с К около 0,89 в системебенэол/этилацетат 4:1 (Бх 1 пйо 1ПЧ 254). Получают 4,22 г веществав виде аморфного порошка (73,5%)в расчете на исходный гормон,Вычислено, %: С 67,89; Н 7,84; 25С 1 12,95,Найдено, %: С 67,51; Н 7,91;С 1 12,39,Стадии восстановления,4,2 г 3-и-ди-(2-хлорэтил)-амино -фенилацетатаЫ-андростан-он смешивают с 90 мл сухого метанола и при 5 С прибавляют 0,4 гборгидрида натрия, перемешивают 1 ч,35подкисляют ледяной уксусной кислотойдо рН 6, раствор упаривают, остатокрастворяют в бензоле, промывают водой и сушат безводным сульфатомнатрия Бензол отгоняют, Получают 404,0 г (95,0%) конечного продукта -андроцита с К около 0,72 в системе бензол/этилацетат 4:1,Вычислено, %: С 67,59; Н 8,25;С 1 12,88,11 С 1Найдено, %; С 67,90; Н 8,16;С 1 12,95.1 ьК-спектр: 1 он 3410;со 1731;С,11,1 м,д,П р и м е р 2, Синтез 173-и-ди-(2-хлорэтил)-амино 1 -фенилацетат-андростандиола-, 33, 17 - стандицила (1 б).Стадия этерификации,В 200 мл безводного бензола смеошивают 10 г 5-андростан-ол, 3 она (дигидротестостерона), 12,5 гхлорангидрида п-гди(2-хлорэтил)-амино -Фенилуксусной кислоты (хлорфенацила) и 3,83 г (5,25 мл 1 триэтиламина, Реакционную массу перемешиваюто,при 80 С 24 ч, Бенэольный растворпромывают последовательно водой,10%-ным раствором карбоната натрияи опять водой, Органический слой отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют ввакууме, остаток хроматографируют наколонке, заполненной окисью алюминия(нейтральная второй степени активности), Элюируют бензолом, отбираютфракции, содержащие 17-и-ди(2-хлорэтил)-амино 1 -Фенилацетатк;андростан-он с В 0,87 в системе бензол/этилацетат 4:1, Конечный продукткристаллизуют из эфира, выход 9,1 г(47,4%) в расчете на исходный гормон,т, пл 98-100 С,Стадия восстановления,К взвеси 5,0 г 17/3-пди(2-хлорэтил) в .амино 1-фенилацетатак-андростана-она в 200 мл безводного метаоиола прибавляют при 20 С 0,5 г боргидрида натрия и перемешивают магнитной мешалкой, Осадок растворяется, Раствор перемешивают без нагревания 4 ч, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6, Метанол отгоняют, остаток растворяют в бензолеи промывают водой, Органический слойсушат сульфатом натрия, частичнорастворитель упаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем(СЬешаро 1 оБ 40/100), Элюируют смесьюбензола/этилацетат 9:1, Собираютфракцию, содержащую смесь стереоизомеров, из которой выделяют стандицил 3,35 г (67,0%) с К около 0,53в системе бенэол/этилацетат 4:1,Вычислено, %: С 67,59; Н 8,25)С 1 12,88С Н О ИС 1Найдено, %: С 67,54; Н 8,26;С 1 13,03.ИК-спектр: о 3451; 01730;С 12,1; С, 12,4 м,д,Исследование биологической активности.Из структуры соединений видно,чтя в качестве носителя цитотоксической и-ди-(2-хлорэтил) - аминогруппыиспользован 5 с-андростандиол-З,25 Особенности гормональных свойствописываемых соединений проявилисьзначительнее при изучении их влиянияна рецепцию дигидротестостерона (ДГТ),и эстрадиола(Е) в ткани вент ральной простаты крыс, Эти исследования проводили на нормальных и предварительиокастрированных (за 2 нед,)взрослых крысах, получавших терапевтический курс препаратов (20 мг/кг втечение 5 дней). Обнаружены различия между андроцитом (1 а) и стандицилом (1 б), а также дистроном в действии на рецепцию ДГТ и, особенно,на рецепцию Е в цитоплаэматических 40 экстрактах вентральной простаты. Уинтактных крыс после введения андроцита (1 а) специфическое связывание ( Н)Е в цитозоле возросло в 5 раэ, а после введения дистрона - в 10 раз, После введения стандицила (1 б) специфического связывания ( Н)Е в цитозоле не наблюдалось (оно полностью подавлялось), У кастрировайных крыс стандицил (1 б), подобно дистрону, 50 увеличивается специфическое связывание ( Н)Е в цитозольных экстрактах,3а андроцит (1 а) оказывал наименьшее влияние на связывание с рецепторами Е, Различие во влиянии на рецепцию гормонов у андроцита (1 а) в сравнении с стандицилом (1 б) и дистроном связано с наличием алкилирующей группы в андроците (1 а) по третьему углероду стероида, поскольку стероиды 5 1361117, являющийся метаболитом гормонаандростанового ряда дигидротестостерона, гормон-носитель содержит двесвободные функциональные группы, Наличие свободных функциональных группв молекуле гормона является важнымфактором для проявления его биологической активности, Наряду с противоопухолевой активностью исследовали специфические гормональные свойства соединений,Для опытов использовали мышей линий С 57 В 1/6 и СВА, гибридов первогопоколения ВПР(С 57 В)бхРВА и беспородных крыс.Противоопухолевую активность изучали на перевиваемых опухолях мышейфлимфобластном лейкозе Ь, аденокарциноме молочной железы Са,карциноме легкого Льюис ЬЬС, ракешейки матки РШМи раке яичника ОЯМЛечение начинали через 48 ч последозированной перевивки опухоли, Вещества вводили животным подкожно воливковом масте или в смеси спирта иоливкового масла, с конечной концентрацией спирта 1,57., ежедневно втечение 5 дней в дозах, исчисляемыхв миллиграммах на килограмм массытела, Терапевтический эффект оценивали по известной методике,Данные противоопухолевого действияандроцита и стандицила на перевиваемые опухоли приведены в табл. 1,Изучение противоопухолевой активности описываемых веществ показало,что они обладают высоким противоопухолевым действием (табл, 1), В разовых дозах 5 - 50 мг/кг при 5-дневном курсе введения они тормозятрост Са, ОЯМ и РШМна 65-1007Между веществами (1 а) и (1 б) имеютсяразличия в спектре противоопухолевого действия. Андроцит (1 а) болееактивен при раке легкого ЬЬС, чемстандицил (1 б),Описываемые соединения отличаютсяпо спектру противоопухолевого действия и от известного дистрона, Онивысоко активны при ОЯМ, на которомпрактически не активен дистрон и проявляют лишь пороговое действие наЬ, на котором активен дистрон,Особенностью андроцита (1 а) истандицила (1 б) в сравнении с дистроном является их терапевтическаяширота, Вещества (1 а) и (1 б) активны в дозах 5 - 50 мг/кг в отличие. 526от дистрона (25-50 мг/кг)Однакоиз табл, 1 видно, что диапазон терапевтических доз зависит от вида опухоли и линии животных,Изучение гормональных свойств описываемых соединений с помощью биологических тестов показало, что ониобладают слабыми андрогенными и ана-болическнми свойствами. Их андрогенный индекс после 10-дневного введения в дозе 20 мг/кг ежедневно составляет 2,5 и 2,6 (у дистрона 8,5).Особенностью стандицила (1 б) является кратковременное андрогенное действие, тогда как андроцит (1 а) сохраняет это действие и через 2 нед,после окончания введения (подобно1дистрону), Анаболического действиявещества (1 а) и (1 б) практически непроявляют (индексы 0,9 и 1,2), тогдакак анаболический индекс у дистрона равен 2;4;7 1361взаимодействуют с рецепторами именно этой частью молекулы,Рассматриваемые вещества различаются также по метаболизму в тканях,5особенно в тканях-мишенях для андро-.генов,Результаты влияния андроцита истандицила в сравнении с дистрономна активность ферментов метаболизмаандротенов в вертикальной простатекрыс приведены в табл, 2,Изучение активности пяти Ферментов метаболизма андрогенов показало,что имеются различия в действии ан,дроцита, стандицила и дистрона наактивность этих Ферментов. Из табл. 2видно, что стандицил оказывает значительное влияние на активность 5 Ы-редуктазы - ключевого фермента метаболизма андрогенов, снижая ее у интактных животных, тогда как андроцити дистрон, ее увеличивают, он такжеувеличивает активность Зр-гидроксилазы у интактных животных, не изменяя активность бк+7 Ы-гидроксилазу интактных животных, тогда как андроцит и дистрон ее стимулируют, андроцит и стандицил отличаются отдистрона и во влиянии на активностьЗ-гидроксилазы, причем как у интактных, так и у кастрированных животных,Таким образом, андроцит и, особенно, стандицил отличаются от дистрона по разнообразию их влияния (каче 35ственно и количественно) на активность ферментов метаболизма андрогенов.Результаты влияния андроцита и40стандицнла на .массу тела и некоторыхэндокринных и внутренних органов уполовозрелых крыс самцов после 5-днев"ного курса введения приведены втабл. 3,45 При изучении влияния описываемыхвеществ на организм и некоторыевнутренние органы установлено, чтостандицил (1 б) менее токсичен, чемандроцит (1 а) при применении их в 50эквимолярных дозах, Из .табл, 1 видно, что у мышей С 57 В /6 с Саприкурсовой дозе андроцит 1 (1 а) 250 мг/кггибнет от токсичности 5 из 7 мышей,т,е, доза представляет собой ЛДр,55тогда как зта же доза стандицила (1 б)составляет ЛД,Такая же закономерность в проявлении различного токсического дей 152 8ствия препаратов (1 а) и (1 б) найдена .у мышей С 57 В 1/6 с опухолью 1 Л,С и умышей СВА с опухолью РЯМ, Из табл, 2видно, что стандицил (1 б) в терапевтической дозе 20 мг/кг в течение5 дней не уменьшает массы тела ивызывает незначительное уменьшениемассы селезенки и тимуса (на 5 и 9 Есоответственно), тогда как андроцит(1 а) значительнее уменьшает массуселезенки и тимуса (на 20 и 297 соответственно). Из табл, 3 видно также, что стандицил (1 б) отличаетсяот андроцита (1 а) и от дистрона вдействии на надпочечник, почки исердце, Соединения (1 а) и (Тб) различаются между собой по влиянию намассу кроветворных и внутренних органов, что обусловлено их химическойструктурой,Таким образом, результаты исследования показали, что описываемыесоединения андроцит (1 а) и стандицил(1 б) являются активными противоопухолевыми соединениями, отличающимися по своим свойствам андрогеноцитостатика дистрона, Эти различия обнаружены в противоопухолевых и другихбиологических свойствах веществ, Описываемые соединения имеют иной спектрпротивоопухолевого действия и проявляют противоопухолевую активность вбольшем диапазоне доз, Преимуществомописываемых соединений по сравнениюс дистроном является терапевтическаяширота, Они проявляют активность вдозе 5 - 50 мг/кг, тогда как оптимальная терапевтическая доза дистрона 25 мг/кг и при ее уменьшении эффект значительно падает.По биологическому действию наорганизм преимуществом описываемыхсоединений по сравнению с дистрономявляется наряду с их меньшей андрогенностью отличия по влиянию на рецепцию андрогенов и экстрогенов и наметаболизм андрогенов, особенно стандицила (16), Андрогенность соединенияпри их клиническом применении можетдавать нежелательные побочные эффекты в виде вирилизации. Стандицил(1 б) обладает, кроме того, меньшимтоксическим действием на организм посравнению с андроцитом (1 а), Все сказанное позволяет характеризовать соединение стандицил как активный гормоноцитостатик с сочетанием гормональных и противоопухолевых свойств,отличным от дистрона,1361152 Таблица 1 Андроцнт (1 а) 50/24 х 5 95 О/697 1/6 93 7/7 58 1/6 68 5/6 75 1/6 65 1/6 28 О/6 30/24 х 5 81 3/6 2.1 О/6 20/24 х 5 10/24 х 5 66 1/6 7 О/6 65 1/6 13 О/6 5/24 х 5 Стандицнл (1 б) 50/24 х 5 72 О/7 78 6/б 100 О/6 72 1/6 69 О/б 71 О/6 37 О/7 82 9/8 88 О/6 33 О/6 71 1/8 86 О/8 Дистрон В знаменателе - число мышей в одном из опйтов, в числителе - погибшие от токсичностиЭффект оценен по увеличению продолжительности жизни. Таблица 2 5 МгР-аэа Соединение бж- +ю"ОН-азв 3-ОН-аза 38"ОН-аэа 1 "ОН-азаО .1 4 4 4 М О. 4 Н 144 Хлорфенацнл ч444 4 4 0 . 444 4 414 Днгидротестостерон 5-Андростандиол-З,17 3 О 0 444 М 44 44 44днстрон 1 4 ФФФ Ф Ф 4 444 44 0 ф 4 444 Антроцит 0 44 И444 0 Ф 0 , 0 444 ФФфУФ О О 444 0 44 СтандицилАктивность 5 е-Р-аэы оценивалась по сумме образующихся 5 ю-восстановленных метаболитов,повышение активности фермента (4), сниаение активности фермента (4), активностьфермента не изменялась - О, Активность ферментов по сравнению с контролем: один знакслабое влияние, два знака - сильное влияние, три знака очень сильное влияние,30/24 х 5 20/24 х 5 10/24 х 5 5/24 х 5 50/24 х 5 25/24 х 5 99 5/7 91 О/6 95 О/б 78 О/б 91 О/б 97 1/6 91 О/6 74 О/6 25 О/6 60 О/б 13 О/6 34 О/6 4 О/б 24 О/6 5 О/6 66 О/6 41 О/612 1361152 Таблица 3 ы, мг/к СеменТе рупп а н нтервал пузырки сх числ о ении+ ечень Сердц Легки Группа онтроль 29 +- умен Пр.име ление показателя по отношению к о принимаемому эа 1007. контролюНИИПИ Заказ 6195/28 Тираж 348 дп пр-тие, г; Ужгород, ул. Проектная,о 4 Произв.-поли Стандицил Хлорфенац 5 Ы -Андр остандиол,17 5 Ю-Андр отандиолДистрон игидротес терон Растворитель20/24 х
СмотретьЗаявка
3612952, 08.07.1983
ВСЕСОЮЗНЫЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АМН СССР
КУРДЮМОВА КИРА НИКОЛАЕВНА, ЛАГОВА НИНА ДМИТРИЕВНА, ШКОДИНСКАЯ ЕЛИЗАВЕТА НИКОЛАЕВНА, СОФЬИНА ЗОЯ ПЕТРОВНА, КУЗНЕЦОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА, ВАЛУЕВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА, ДЕГТЯРЬ ВЛАДИСЛАВ ГРИГОРЬЕВИЧ
МПК / Метки
МПК: A61K 31/568, A61P 35/00, C07J 1/00
Метки: активность, андростандиола-3, гормональную, моноэфиры, противоопухолевую, проявляющие, сложные
Опубликовано: 23.12.1987
Код ссылки
<a href="https://patents.su/7-1361152-slozhnye-monoehfiry-5-androstandiola-3-17-proyavlyayushhie-protivoopukholevuyu-i-gormonalnuyu-aktivnost.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Сложные моноэфиры 5 -андростандиола-3, 17, проявляющие противоопухолевую и гормональную активность</a>
Предыдущий патент: Фосфорсодержащие -фенилендиамины в качестве стабилизаторов резины на основе бутадиен-стирольного каучука
Следующий патент: Способ регулирования процесса обезвоживания бутадиен нитрильных и бутадиен-стирольных каучуков
Случайный патент: Привод велосипеда