Способ получения 9-3-(3, 5-цис-диметилпиперазин)-пропил карбазола или его соли, или сольвата его соли

СОЮЗ СОВЕТСКИХш.нцилаиюииРЕСПУБЛИК 14469 А а 1 С 0 О 209/82 К пАТе с ГОСУДАРСТВЕКНЬЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИй ПИСАНИЕ ИЗ(72) Мортон ХарФенист и Чарльз Томас Джойнер (США)(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед-ДИМЕТИЛПИПЕРАЗИН)ПРОПИЛ 3 КАРБАЗОЛАИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ СОЛЬВАТА ЕГО СОЛИ.(57) 1, Способ получения 9-3-(3,5-цис-диметилпиперазин)-пропил 1 карбазола или его соли, или сольвата егосоли, отличающийсятем,что 3-(9- карбазолил)пропаналь подвергают взаимодействию с 35-цис-диметилпиперазином с одновременным восстановлением цианборгидридом натрияи целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в видесольвата его соли,2, Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что целевой продукт выделяют в виде его соли с соляной кислотой,Изобретение относится к областиполучения новых производных карбазольного ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. 5Известно получение аминов взаимодействием аминов с альдегидами в приаутствии соответствующего восстанови.теля Сг 3,Целью изобретения является разработка на основе известного метода.способа получения новых соединений,обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается тем, 15что согласно способу получения 9-13(35-цис-диметилпиперазино)пропилкарбазола или его соли, или сольватаего соли, заключающемуся в том, что3-(9-карбазолил)пропаналь подвергают взаимодействию с 3,5-цис-диметилпиперазином с одновременнь 1 м восстановлением цианборгидридом натрия ицелевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде 25сольвата его соли.Кроме того, целевой продукт выделяют в виде соли с соляной кислотой,П р и м е р 1, Получение 9-13-(цис-35-диметил-пиперазинил)пропил 30карбазол моногидрохлорида.а) 9-(3 3-Диэтоксипропил)карбазол,Раствор карбазола 50,1 г ( 0,3 моль 7в 300 мл диметилформамида медленно добавляют к суспензии 17.28 г35.в 225 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 1 ч, К этой сме.40си добавляют 2 г (0,04 моль) иодиданатрия, после чего 60 мл (0,36 моль)З-хлорпропанальдиэтилацеталя, который добавляют по каплям в течение15 мин Смесь нагревают при 70 С втечение 3 ч, позволяют охладиться и45вливают в 1,80 л воды. Водную смесьэкстрагируют гексаном (4600 мл) иотбрасывают, Экстракты соединяют ивысушивают над сульфатом натрия, После концентрирования растворителя54 е 1 г (614) 9"(33 диэтоксипропил)карбазол осажденный отфильтровываюти сушат под вакуумом. Температураплавления 57-58 С.в) 3-(9-Карбазолил)пропаналь, 55Раствор 30 г (0,1 моль) 9-(3,3-диэтоксипропил) карбазола и 5 г(0,02 моль) пиридинтолилсульфонила в 500 мл ацетона кипятят с обратнымхолодильником в течение 4 ч, позволяют охладиться и летучие продуктыудаляют при пониженном давлении(15 мм рт.ст. 40 С), Загружают свежий ацетон (500 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Процесс выпаривания иповторной загрузки повторяют. Последополнительного кипячения с обратнымхолодильником в течение 4 ч, летучиепродукты удаляют и к осадку добавляют500 мл эфира. Закристаллизованныйпиридинтолилсульфонил отфильтровывают и фильтрат выпаривают до образования вязкого масла, которое затвердевает при растирании с 150 млгексана. Белое твердое вещество было отфильтровано и высушено при пониженном давлении с получением 17,4 г(2,25 г, 20 ммоль) в 75 мл метаноладоводят до рН 5,1 метанольным раствором хлористого водорода. Твердый3-( 9- карбазолил) пропаналь (4,0 г,18 ммоль) и цианборгидрид натрия(1,15 г, 18 ммоль) добавляют в быстройпоследовательности к перемешиваемомураствору аминной соли, После 2 ч полученный осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного метанола и25 мл эфира и высушивают при пониженном давлении с получением 2,5 г (3909-3-(цис,5-диметил-пиперазинил)пропил 1 карбазол моногидрохлорида стемпературой плавления 307-309 С.Элементный анализ:Вычислено, 1; С 70,47; Н 7,89;И 11,7.щцг сг,Найдено, 3: С 70,21; Н 7,92;М 1 1,70П р и м е р 2, Получение 9-3- (3,5-цис-диметилпиперазино) пропилгкарбазола,9-3-(3,5-Диметилпиперазино)пропилкарбазол дигидрохлорид полугидрат (150 г)безводный этанол, содержащий около 5 метанола (680 мл),воду (275 мл) и 10 н, раствор гидрата окиси натрия (79 мл) смешиваюти нагревают до получения раствора,К горячему раствору постепенно добав.ляют воду (500 мл) и оставляют мед14469 ф 3 Оленно остыть до комнатной температуры, Смесь дополнительно охлаждают до0 С в тецение 1 ч затем фильтруют,оПродукт промывают тщательно водой ивысуши вают, что дает 9- ( 3, 5- ци с-диметилпиперазино) пропилкарбазол (110 г,923 от теории)т, пл 107-109 С,Вычислено, 3: С 78,46; Н 8,47;й 13 07СЮНДЧ 3Найдено 3: С 78,43; Н 8,46;М 13,05П р и м е р 3. 9-Г 3 (3,5-цис-диметилпиперазино)пропил 1 карбазол моногидрохлорид,9-.3-(35-цис-диметилпиперазино)пропил 3 карбазол дигидрохлорид полугидрат ( 5 г) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до рН=7 посредством 5 н, раствора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием,промывают водой и высушивают пои пониженном давлении, что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропилкарбазол моногидрохлорид (3,7 г),т.пЛ. 309-311 С (с разложением), укоторого имеются следующие данныеэлементарного анализа:Вычислено, Ф: С 70,47; Н 7,89;й 11,74; С 1 9,91у,Спаидено Ф: С 7053 Н 793й 11,69; С 1 9,83,П р и м е р 4. 9-13-(3,5-цис-диме.тилпиперазино) пропилкарбазол малеат.9 3 (35-цис-диметилпиперазино)пропилкарбазол (10 г) по периметру 4 растворяют в теплом ацетоне(71,мл); Малеиновую кислоту (3,7 г)добавляют постепенно, остерегаясьобразования осадка. Полуценную суспензию перемешивают при нагреванииобратного холодильника 10 мин, Собранный осадок промывают ацетоном, за.тем перекристаллизовывают из воды,что дает 9-3-(35-цис-диметилпиперазино)пропил,1 карбазол-малеат (10,5 г),т,пл. 162- 163 С (разложение), у которого имеются данные элементарногоанализа,Вычислено, /: С 68,63; Н 7,14;М 9 60.5 НЗ 1 Э 4аидено, Ж: С 68,91; Н 7,25;й 9,74,П р и м е р 5. 9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропилкарбазол 3/4сукцинат,5 10 15 20 25 30 З 5 ао 45 50 55 9-3-( 3,5-цис-ди метилпиперазино)пропил 1 карбазол (10 г) по примеру2 растворяют в теплом продукте ЗЯ(этанол, содержащий около 54 метанола - 50 мл) и постепенно добавляютянтарную кислоту (3,8 г), Смесь пере.мешивают и нагревают при действииобратного холодильника 1 О мин, послечего охлаждают до 5 С Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуютиз смеси с водой (95:5 по объему наобъем), цто дает 9-(3-(35-цис-диметилпиперазино)пропил 3 карбазол 3/4сукцинат (04 г) т,пл,. 1755-765 ОС(стехиометрия подтверждена даннымиядерного магнитного резонанса), который имеет следующие данные элементарного анализа;Вычислено, Ф: С 70,30 Н 7,74;й 10,24,0Йайдейо Ъ: С 70,21; Н 7,71; М 10,20.П р и м е р 6, Цис-3" (3 5-диметилпиперазинил)пропилкарбазол аце.тат на одну четвертую часть гидрат,К 9-3-( 3,5-цис-диметилпиперазино)пропилДкарбазолу (10 г),по примеру2растворенному в горячем .толуоле(70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл), Смесь перемешивают и охлаждают до 2 С, Полученный продуктсобирают фильтрованием, промываютциклогексаном (35 мл) и высушивают .при пониженном давлении, что даетцис- 3-(3,5-диметилпиперазинил) пропил карбазол ацетат на одну четвертьгидрат (10,4 г), т.пл, 144-146 С, который характеризуется данными элементарного анализа:Вычислено, Ф: С 71,56; Н 8,22;й 10,88,ьЯзф рНаидено, I: С 71 57; Н 8,08;й 10,84,П р и м е р 7. цис-3-(3,5-Диметилпиперазинил)пропилкарбазолсульфат моногидрат.К цис-3-(35-Диметилпиперазинил)пропилкарбазолу ( 10 г),по примеру2, растворенному в теплом ацетоне(100 мл),постепенно добавляют приперемешивании раствор серной кислоты(3,05 г) в воде(5 мл), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают при действии обратного холодильника 10 мин,затем охлаждают до 20 С, Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном20 мл) . Продукт повторно взму0144 ми 5 1чивают в воде (70 мл), фильтруют,промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении, Получают цис-3-(35-диметилпиперазиния) пропил 3 карбазол сульфат моногидрат (12,9 г), т.пл. 243-246 С (с разложением), который характеризуетсяданными элементарного анализа,Вычислено Ф: С 5746; Н 7,14;й 9,60СНэ 0Найдено Ж: С 5775 Н 710и 9,47"Карбазол", их соли, приемлемыев фармацевтическом отношении, и сольваты таких солей, пригодных для фармацевтического применения, употребительны для лечения психозов и агрессивных состояний у людей, Например, "карбазол" полезен для профилактики и лечения шизофрении, маниакальных или старческих психическихзаболеваний, инволюционных или органических психозов, а также депрессивных психозов.Кроме того, "карбазол" , можноприменять для профилактики и леченияагрессивного поведения, Такое поведение может быть связано с другимирасстройствами, такими как нарушения психической деятельности, такжеу детей, явления проеобладания внутренней жизни (аутизм) и чрезмернаядвигательная деятельность,"Карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты усиливают действие двигательной активности д-амфетамина являющеся свойством проявляемым большинством трициклических возбуждающихсредств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что"карбазол" может обладать возбуждающим действием для человека,Дополнительное применение "карбазола", его пригодных в фармацевтическом отношении солей и сольватовтаких солей производится при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов страдающих умственной отсталостью и/или у пациентовс расстройствами нормального поведения, Примерами других психическихзаболеваний в данном случае служатагрессивные состояния в связи с эпи-лепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозгаорганического происхождения, алкого 69 6лизи, привычка в приему наркотиков,а также другие формы агрессивногоповедения известного и неизвестногопроисхождения,Соединение "карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты таких пригодных фармацевтически солей вводят слечебной целью млекопитающим например людям, предпочтительно путем приема через рот при дозировке от 1 до30 мг/кг (считая на основание) весатела пациента, подвергавшегося лечению от агрессивного поведения и/илипсихоза, При приеме через рот наиболее предпочтительно проводить лечениепри дозировке 2-5 мг/кг, Соединение"карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольватыпредпочтительно давать три раза в сутки при укаэанных выше дозировке и обстоятельствах,Для внутримышечного введения размердозы обычно составляет половину предназначенной для приема внутрь. Например, при лечении шизофрении, подходящая дозировка должна бы быть в пределах от 1 до 15 мг/кг, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мг/кг. Примеромцелой единичной дозировки служит весовое количество от 60 до 900 мг.Удобно дозу для однократного применения давать в качестве лекарстваодин или большее число раэ в сутки,например, в виде одной или нескольких таблеток, из которых каждая содер.жит от 1 О до 300, удобнее 60 мг "карбазола", его фармацевтических солейили их сольватов. Таблетки принимают 3 раза в сутки,1Хотя для медицинского применения"карбазолп или его соль можно даватьнепосредственно в виде химическогосоединения, предпочтительнее использовать их совместно с приемлемым носителем в составе лекарственной рецептуры, Разумеется, носитель долженбыть приемлемым иэ соображений совместимости с другими составными частями рецептуры, не оказывая вредноговлияния на пациента принимающего лекарство, Носителем может служитьтвердое вещество, или жидкость, илисмесь твердых и жидких веществ, Желательно, "карбазол" или его соль вводить в состав смеси, предназначеннойдля однократного применения, например в виде таблетки, капсулы или облатки для приема лекарств в случае69 50 55 7 1 О 1 Мприема внутрь, или же в в виде суппозитория, вводимого в прямую кишку. Всоставе рецептур по изобретению могутсодержаться и другие вещества, активные в фармацевтическом отношении. Составы можно готовить в виде лекарственных рецептур с помощью любых технических приемов, хорошо известныхв Фармацевтике и состоящих преимущественно в смешении составных частей, 10Например, таблетки можно готовить гранулированием, измельчением, перемешиванием, применяя нанесение покрытия,размалывание, переливание при смешении, прессование, формование, 15Составы для однократного применения, вводимые через прямую кишку илиминуя желудочно-кишечный тракт обычно содержат от 5 до 75 мг "карбазола" в виде основания или пригодной в фармацевтическом отношениисоли или ее сольвата в пересчетена основание,Для приема внутрь. соединенияв форме тонкого порошка или гранул, 25могут содержать также разбавители,диспергирующие, и поверхностно-активные вещества и могут даватьсяпациенту для проглатывания с водойили сиропом. Для приема в капсулахили облатках соединения берут в сухом виде, или же в виде водной,илиневодной суспензии, если возможновключать суспендирующее,средство.При изготовлении таблеток целесообразно брать за основу гранулы35активного компонента с разбавителем,затем прессовать, ползуясь связующими и "смаэывающими" средствами,облегчающими удаление таблеток гнезд40пресс-формы, В случае суспензии вводе, сиропе или масле, или в эмульсии, состоящей из воды и масла возможно также добавление вкусовых иароматических веществ, также консервирующих, загущающих и эмульги 45рующих средсв. Гранулы или таблеткимогут иметь покрытие, а таблетки,кроме того, иметь бороздки, облегчающие разделение таблетки на части,Для подкожного введения (посредством внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции), "карбазол" предпочтительно в виде пригодной в фармацевтическор отношении. соли или гидрата может содержаться в ампуле для однократного применения,или во флаконе для многократного применения, Растворы для инъекций в водной или неводной среде могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, средства, задерживающие рост микробов,и растворенные вещества, придающие- соединениям иэотонические свойства по отношению к крови, далее "карбазол" предпочтительно в виде фармацевтически пригодной соли или гидрата может вводиться в состав водной или неводной суспенэий совместно с суспендирующими средствами и загустителямиРастворы для инъекций, предназначенные для немедленного применения, также суспенэии, могут готовиться из стерильных порошков, гранул или таблеток, которые могут содержать разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные вещества, связывающие и смазывающие средства."Карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и приемлемые фармацевтически сольваты таких солей могут также присутствовать в виде составов, образующих "депо",и для постепенного рассалывания.Из составов подобного рода, известных в фармацевтической технике, активная составная часть (лекарство)высвобождается в течение продолжительного промежутка времени, покалекарственный состав продолжает находиться в теле пациента, принявшего лекарство, Такие составы в Форме, например, инъекций длительногодействия выгодны при врачевании людей, Примером служат психические за.болевания, такие как шизофрения,при предписанном медикаментозномлечении которой, например таблет"ками, частота приема их становитсянеприемлемо высокой,В области ветеринарной медицины, "кароазол, его пригодные фармацевтические соли и приемлемые в фармацевтическом отношении сольваты таких солей имеют особое применение и ценность для лечения агрессивных состояний у млекопитающих животных, распознаваемых по проявлению агрессивных признаков, в частности у собак, свиней, лошадей и крупного рогатого скота, В этих случаях введение лекарственного препарата практично производить укаэанным выше образом, Особенно выгодны для ветеринарного применения составы, обраТаблиц а 1 Действие, препятствующее агрессивному поведению Соединение 1.0 , мг/кг 60 ношение 957.О /ЕО :20 ю 50 830 О к Введение крьсам через рот,Т а б л и ц а 2 Соединениеб Свойства Йенитоин Утрата рефлекса правильного поведения ЕО минх (мг/кг) у мыши цри внутрибрюшинном введении 160 50 Более 100 9 1зующие "депо", как описано выше, вслучаях, когда "карбазол", его сольили сольват желательно, исходя изпрактических соображений, вводитьчерез продолжительные промежуткивремени."Карбазол", его приемлемые в фар.мацевтическом отношении соли и пригодные фармацевтически сольваты,как установлено, также имеют действие, препятствующее депрессивнымсостояниям при тех же дозировках,что указаны выше,Табл. 1 показывает существенноетерапевтическое преимущество нкарбазола", приводимого в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1(,соединение А) в сравнении с производными карбазола по предшествующему уровню техники; 9-1 3-(4-метилпипераэино)пропил карбазол приведенв виде дигидрохлорида (соединение Б)В табл. 1 дано сравнение ак"тивности и токсичности "карбазола"(соединение А) с такими же характеристиками 9-(3-(4-метил-пиперазино)пропилкарбазолом (соединение Б).В табл. 2 обобщены различные другие существенные преимущества "карбазола" по сравнению с соединени 014469 1 Оем Б, Минимальная доза (у мышей)"карбазолан при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (ЕО мин) составляет примернотрехкратную величину в сравнении стаковой у соединения Б,Подобным образом, понижение тонуса мускулатуры(у крысы) наблюдалось в случае соединения Б при значительно меньшей1 о дозе, чем у "карбазола",В табл, 2 также приведено срав"нение противосудорожного действиядвух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата5 фенитоина (дилантина й), Фенитоиноказался почти в 2,5 раза более активным, чем соединение Б и в 5 раэболее активным, чем "карбазол" ( соединение А). Уровень противосудощ рожного действия, показанный соединением Б, близок к краевому значению при компенсации и данном окончательном применении, "Карбазол"проявляет менее, чем половинную сте.д пень противосудорожного действиянежели чем у соединения Б. Позтбмуследует считать, что дальнейшеерассмотрение противогосударственного действия "карбазола едва ли бу.дет оправдано,ЕОмг/кг Терапевтиоческое от1014469 12Продолжение табл, 2 Свойства А Б Фенитоин Ослабление мускульного тонуса ГО минфх(мг/кг) у крысыпри внутрибрюшинном введении 125 50 Противосудорожное действие (МЭТ) ЕП (мг/кг) у мыши при внутрибрюшинном введении 20 8,5 Максимальный электрошоковый тест (Вудбури иДэвенпорт, АгсЬ 1 пй рпагпс 1 содуп Телег. 92, 97-107(1952),Заказ 3044/68 Тираж 416 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,Составитель И,Бочарова Редактор Г,Волкова Техред Т.фанта Корректор Г Решетняк