Способ получения 4 -(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4 аминометил-циклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАтЕНтю Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(51) М. Кл. С 07 С 101/Зб Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения ИностранцыМасахиро Камада и Масатака Мимур (Япония) Иностранная фирмаДайити Сейяку КО ЛТД(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 - (2-КАРБОКСИЭТИЛ) -ФЕНИЛТРАНС - 4-АМИНОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСИЛАТАИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА и исн нсоосн сн сооя ф г г,Г Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения 4 - (2-карбоксиэтил) -фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида,кото 5 рые являются биологически активными соединениямиИзвестен способ получения указанных соединений путем каталитического восстановления 4 в (2-бензилоксикарбо 1 10 нилэтил)-фенил-транс-И-бензилокси- карбониламинометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида или 4 -(2 бензилоксикарбонилэтил)-фенил-транс- аминометилциклогексанкарбоксилата15 гидрохлорида, которые получают конденсацией транс-И-бензилоксикар- бониламинометилциклогексанкарбонилхлорида или транс-аминометилцик 20 логексанкарбонилхлорида, соответственно, с бензил-оксифенилпропионатом с последующим удалением защитной бензильной группы 1.Известен также способ получения прЕдлагаемых соединений заключающийся в конденсации транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида и трет- бу тил-окси-фенилпропионат гидрохлорида с получением проМежуточного соединения 4 - (2-трет-бутоксикарбонил .этил)-фенил-транс 4-аминометилцикло.гексанкарбоксилат гидрохлорида с пос- ледующей обработкой этого промежуточного соединения смесью галоидводоро да и уксусной кислотой для удаления.трет-бутильной защитной группы 2, .Недостатком этих способов явлется то, что они включают стадии введения и удаления защитных групп, поскольку фенольная сложноэфирная связьявляется более лабильной, чем концевая сложноэфирная связь.Таким образомт после реакции кон; денсаций защитная группа концевой карбоксильной части полученных промежуточных соединений должна бытьселективно удалена для получения целевого эфира.Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигав" мым результатам является способ получения 4 в (2-карбоксиэтил)-фенилтранс"4-аминометилциклогексанкарбоксилата иди его гидрохлорида путем гидролиза соединения45 Н йСН Н - -СОХ 2 2 50 где В - алкил или цианометил при 25-150 С в присутствии каталитического количества кислоты. Выход целевого продукта 35 (3.Недостаткомспособа является то, что выход целевого продукта не превышает 35, что препятствует использованию данного способа в промышленности..Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. ОПоставленная, цель достигается тем, что согласно способу получения4 в (2-карбоксиэтил)-фенил-транс- аминометилциклогексанкарбоксилата формулы 5 н,н он, -н).-.сооон, сн, ооон или его гидрохлорида гидролизом эфира, в количестве эфира используют соединение Формулы сОяН 2 ЛСН Н -- СОО О СН 2 СИ 2 СООСНЯ 125 где Й - низший алкил или хлорзамещенный алкил, или алкоксигруппа илифенил;йо 1 - водород, низший алкил или 30алкоксикарбонил или ацетил,и гидролиз ведут водой или 50-нымводным раствором ацетона в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбанат 35или бикарбонат, или гидроокись натрия, или триэтиламин, при 20-80 фС ипри рН среды 5-11,Выход целевого продукта 40-90.. Соединение общей формулы (11) получают путем взаимодействия транс"4-аминометилциклогексанкарбонилгалогенида или его соли Формулы с соединением формулы/Но - СН СН СООСН2 Процесс проводят в таком растворителе как дихлорэтан, хлороформ, бензол, толуол или диоксан, при 300 ССоединение формулы (П) обладает преимуществом, которое заключается в том, что в условиях мягкого щелочного гидролиза ацетонильная сложно эфирная группа легко расщепляется,в то время как фенильная сложноэфирная группа остается негидролизованной. Гидролиз проводят простым суспендированием соединения формулы (П),в воде или в 50-ном ацетоне в присутствии основания. Гидролиз проводят при рН "ф 5-11.Примерами пригодных и предпочтительных оснований, которые могутиспользоваться в гидролизе, являютсягидроокиси щелочных металлов или солищелочных, или металлов слабых кислот,такие, как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, илиорганические основания такие, кактриэтиламин. Количество используемого основания не лимитированоНапример, в случае гидролиза солей присоединения кислот промежуточного соединения формулы (11), для протеканияреакции гидролиза достаточно эквимолярного количества или слегка вышемолярного избытка основания по отношению к соединению формулы (П).Температура гидролиза зависит оттипа используемой для промежуточного соединения формулы (П) защитнойгруппы или от типа и количества используемого основания, или от значения рН реакционной системы, Тем неменее, реакцию гидролиза проводятпри 20-80 С.Получение исходного вещества(пример) .49,9 г 4-оксифенилпропионовой кислоты растворяют в 160 мл диметилформамида при комнатной температуре(около 25 ОС), добавляют 21,8 г карбоната калия. Затем к раствору при60 С прикапывают 29,1 г монохлорацетона. Реакция протекает при 80-90 С1 ч. После протекания реакции диметилформамид отгоняют и получают остатоккоторый растворяют в дихлорэтане, азатем раствор промывают водой, дихлорэтановый слой отделяют,.растворитель отгоняют. Получают 64,7 г,(выход 97) ацетонил-оксифенилпропионата. После перекристаллизации издиизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 64,5 С.Вычислено с 3 С 64 851 Н б 35.Со 1 Н 4, О 4,Найдено,: С 64,99; Н 6,39,Другие исходные соединения могутбыть получены аналогичным образом.Точки плавления и величины, найденные согласно элементарному анализу, типичных примеров исходных соединений представлены в табл, 1.936805 Таблица 1 СОВно О СнСн(ооонЪ,Элементарный анализ (вычи слено/найдено ) Т.пл. ОС или вид продукта 1 1 6609/65,81 6,82/6,74-Н 6,22/6,25 59, 25/58,98 ОС 1 Н 5 -СООС) Н 5 П р и м е р 1. а) 63,3 г ацетонил-,4-оксифенилпропионата подвергают 40взаимодействию с 60,4 г хлорангидридатранс-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорида в 260 мм1;2-дихлорэтана, при 60-70 фс и при перемешивании в течение 2,5 ч, По 45окончании реакции кристаллическийосадок отфильтровывают и высушивают.Получают 105,5 г (выход 93,1%) 4 -(2 ацетонилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-аминометилциклогексанкарбокснлата гидрохлорида, Продукт перекристаллизовывают из 5-ного водногораствора изопропилового спирта и получают бесцветные кристаллы с т. пл,199 ОС (разложение)55Вычислено,Ъ:С 60 371 Н 7 070 3 521СЕ 8,91.С)0 Н 18 ЙОСРНайдено,%:С 60,45 уН 7,02 у Б 3,61 у. б) 4,97 гидрохлорнда 4 -(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-трансаминометилциклогексанкарбоксилата,полученного как описано выше, смешивают с водным раствором (60 мл), со С Н М се держащим 2,10 г бикарбоната натрия, взаимодействие осуществляют 40 ч при перемешивании, при 40 ОС. По окончании реакции, выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают с получением 3,56 г (выход 93,4) 4 в (2-карбоксиэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата. Затем продукт обрабатывают водным разбавленным раствором соляной кислоты с получением 3,84 г (выход 89,9%) соответствующей соли с т.пл, 235"С (разложение)П р и м е р 2. а) Гидрохлорид 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэ тил) -фенил-транс-аминоме тилциклогексанкарбоксилата, полученный в примере 1(а), растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют разбавлением водным раствором бикарбоната натрия рН 8-8,4 при комнатной температуре. Попученные кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из .водного метанола с получением свободного 4 в (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксипата, имеющего т. пл. 144 фС (разложение).) 3,88с,10 ниобНайдено, : С 66,34; Н 7,34Ы 3,98.б) 4,52 г свободного 4 -(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-Фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксилатасуспензируют в 60 мл воды и затемгидролизируют при 40 вС 40 ч при пере-,меШивании, По окончании реакции,раст-)0вор обрабатывают таким же образом,как описано в примере 1(б), с получением 3,25 г (выход 85,1) целевого продукта.П р и м е р 3. а) 8,50 г с(,-метилацетонил-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 6,37 г гидрохлорида транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2-дихлоратана при 65-70"С при перемешива 20нии в течение 3,5 ч. По окончанииреакции растворитель удаляют из реакционной смеси путем отгонки и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 9,74 г (выход 78,4) 4 в (2-с(.метил-ацетонилоксикарбонилэтил)-Фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида с т,пл.187 С) И 3,46; С 8,64.б) 5,15 4 - (2-с(. -метилацетонилок.сикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавляют к 100 мл 5-ноговодного раствора бикарбоната натрияи смесь обрабатывают таким же обра Озом, как описано в примере 1(б) .Получают 3,17 г (выход 83,0) целевого продукта. Приме р 4. а) 1586 г с( - ацетилацетонил-оксифенилпропион ата подвергают взаимодействию с,10,60 г гидрохлорида транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2- дихлорэтана при 65-70 С при перемеошивании в течение 3 ч. По окончании реакции растворитель отгоняют, полученный остаток растворяют в диэтило- вом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 21,0 г (выход 95,5) 4 в (2- с(, - ацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида.Продукт перекристаллизовынают из иэопропилового спи(рта с получением 60 кристаллов бледно-желтого цвета с т.пл. 144 ОС (разложение).Вычислено, : С 60,06; Н 6,87;И 3,18) СР 8 06,С 11 НО ИО 6 СР 65 Найдено,: С 59,95 р Н 6,80 уИ 3,46 р8,09,б) 5,50 г 4-(- о(, -ацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавляют к 100 мл 5-ноговодного раствора бикарбоната натрияи гидролизуют при 40 оС 29 ч при перемешивании, Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(б),Получают 2,79 г (выход 73,0) целевого эфира,П р и м е р 5. а) 17,70 г с(. -этоксикарбонилацетонил-сксифенилпропионата подвергают взаимодействию с10,60 г гидрохлорида транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в50 мл дихлорэтана при 65-70 дС приперемешивании 3 ч. По окончании взаимодействия растворитесь отгоняют иполученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и н -гексана. Получают 17,05 г(выход 72,6) 4 в (2- с -зтоксикарбонилацетонилоксикарбонилэтил)-Фенилтранс-аминометилциклогексанкарбокси-.лата гидрохлорида с т.пл. 140 ОС (разложение).Вычислено, С 58(78 Н б 86Ы 2,98; С 0 7,54.Сы 1 ыио 7 срНайдено,: С 58,62; Н 6,88;В 2,88; С 7, 44,б) 5,87 г 4 в (2-д.-этоксикарбонилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 100 мл 5 ного водного раствора бикарбонатанатрия и полученный раствор обрабатывают таким же образом, как описанов примере 3(б), с получением 2 74(выход 71,9) сложного эфира.Приме р б. а) 1,80 гу-хлорацетонил-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 1,48 г гидрохлорида трансв аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 10 мл дихлоратана при 65-70 С при перемешивании в течение 3 ч. По окончании реакции кристаллический продукт отфильтровываюти высушивают. Получают 2,62 г (выход86,8) 4 в (2--хлорацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида.После перекристаллизации из водногоизопропилового спирта продукт получают в виде бесцветных кристаллов ст.пл, 200 дС (разложение) .Вычислено,:С 55,56; Н 6,29;3,24; СВ 16,40,Со Н 1 м осеНайдено, : С 15,53 у Н б, 20;В 3,44 у СО 16,17.б) 5,40 г 4 - (2-у -хлорацетонил 1оксикарбонилэтил)-фенил-трансаминометилциклогексанкарбоксилатадукт в виде бесцветных кристаллов ст.пл. 131 ОС (разложение) .Вычислено,Ъ: С 57,65; Н 6,85;И 2,80; СЕ 7)09,С 4 Н ИОВСЕНайдено, : С 57,35; Н 6,61;и 277; се 6) 98.П р и м е р 11, 4,97 г 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксипатагидрохлорида растворяют в 100 млводы, и к полученному раствору добавляют 6,0 мя 10-ного водного раствора гидроокиси натрия. Затем смесьперемешивают при 40 С 3 ч для осуществления гидролиза. Реакционныйраствор обрабатывают, как описанов примере 1 (б) . Получают 2,32 г (выход 60,0) сложного эфира.1П р и м е р 12. 4,97 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 50 мл водыи к полученному раствору добавляют35 мп 2-ного водного раствора карбоната натрияЗатем смесь перемешивают при комнатной температуре 43 ч.Реакционный раствор обрабатывают,как описано в примере 1(б). Получают3,14 г (выход 82,4) сложного эфира;П р и м е р 13. 4,97 г 4 в (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс 4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 50 мп водыи к полученному раствору добавляют1,34 г триэтиламина. Затем смесьперемешивают при 40 С 17 ч для осуществления гидролиза. После окончания гидролиза реакционный растворобрабатывают, как описано в приме"ре 1(б). Получают 2,89 г (выход75,9) сложного эфира.П р и м е р 14. 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометил-циклогексанкарбоксилат подвергают щелочному гидролизу в 5-ном(вес./об.) водном растворе бикарбооната натрия (при рН 8,0) при 20-70 С.Условия проведения реакции и полученные при этих опытах результатыприведены в табл. 2.Таьлица 2 50 Продолжительность реакции,ч Реакционная температура,Выходпродукта,20 89 84,4 24 82,8 50 14,5 68,2 60 72,9 70 1,5 69,8 гидрохлорида растворяют в 100 мл5-ного водного раствора бикарбонатанатрия. Затем раствор обрабатываюттаким же образом, как описано в примере 3(б), с получением 1,98 г (выход 52,0) целевого эфира. 5Приме р 7. а) 12,0 гфенил 4-оксифенилпропионата подвергаютвзаимодействию с 8,49 г гидрохлоридатранс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл дихлорэтана.Реакционный раствор обрабатывают, какописано в примере 1(а)Получают16,09 г (выход 87,4) 4 в (2-фенацилок 1сикарбонилэтил)-Фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида. После перекристаллизациииз эфира получают продукт в видебесцветных кристаллов с т.пл. 205 С(разложение).Вычислено,Ъ: С 62,28; Н 6,57;И 3,05; СЕ 7,71,СУ Н 0 БО 5 СЕНайдено, Ъ: С 65,22; Н 6,49;1 Я 3,00; СЕ 7)43б) 5 75 г 4 в (Фенацилоксикарбо)25нил э тил) -фен ил- транс- ами номе тилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида и 5,3 г бикарбоната натрия растворяют в 100 мл 50 Ъ-ного водного ацетонового раствора и реакцию проводятпри 50 С в течение 45 ч при перемеши- З 0вании. По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают таким жеобразом, как описано в примере 1(б) .Получают 1,83г (выход 47,9) сложного эфира. 35П р и м е р 9. 4,76 метоксикарбонилметил-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 4,2 г гидрохлорида транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в тех же самых реакционныхусловиях, которые описаны в примере4(б), Получают 7,30 г. (выход 88,5)1гидрохлорида 4 -2 (метоксикарбонилметилоксикарбонилэтил) -Фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата.Продукт перекристаллизовывают из этанЬла с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 198 С (разложение).Вычислено,Ъ: С 58,04; Н 6,82,М 3,38 у СЕ 8,57.С 10 Н 1 ВЮСЕНайдено, Ъ: С 58,12; Н 6,87;И 3,33; СЕ 8,35,П р и м е р.10. 10,8 г диэтоксикарбонилметил-оксифенилпропионатаподвергают взаимодействию с 6,36 ггидрохлорида транс-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в условиях, описанных впримере 4(а). Получают 12,7 г (выход 6084,7) гидрохлорида 4 в (2-диэтоксикарбонилметилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-аминометилциклогЕксанкарбоксилата, После перекристаллизации изизопропилового спирта получают про.936805 12 Условия проведения реакции и полученные при этом результаты приведе ны в табл. 3. Таблица 3 Величина рН Реакционная температура,С Продолжительность реакции,ч ВыходпродуктаЪ При иницировании реакции При заве ршении реакции Тип буферногораствора фосфат калиябура 4,97 5,80 24 50,6 6,9310,93 57,1 6,6110, 25 40 То же Карбонат натрия бура 65,8 Формула изобретения 25 Способ получения 4 - (2- к арбок си- . з тил ) -фе нил- транс-ами номе тилци клогексанкарбоксилата формулы30 Н,ыфк Н .00; (,) бНгН 200 З,или его гидрохлорида гидролизом эфира, о т л и ч а ю щ и й с я тем, у что, с целью увеличения выХода целевого продукта, в качестве эфира используют соединение формулы: Составитель Е.уткина Редактор Н.Киштулинец Техред Ж.Кастелевич Корректор У.ПономаренкоТираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035,.Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 жЗаказ 6471 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р 15. 4 в (-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилат подвергают гидролизу в растворе пользуясь буфером (при рН 6-11) для получения целевого соединения 4 в (2-карСоя,И ИСН И СОО О СИ 2 СН 2 СООСН2, 2 О 2г боксилэтил) -фенил-транс-аминометилциклогексанкарбоксилата,где й - низший алкил или хлорзамещенный алкил или алкоксигруппа или фенил;Я - водород, низший алкил илиалкоксикарбонил или ацетил,и гидролиз ведут водой или 50-нымводным раствором ацетона в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонатили бикарбонат или гидроокись натрия,или триэтиламин, при 20-80 ОС и приРН среды 5-11Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент Японии Р 48978/77.2. Патент Японии Р 78143/73.3. Выложенная заявка ЯпонииР 17447/77, 1977 (прототип) .