Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты)

О П И С А Н И Е ( )936804ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистичесиихРеспублик К ПАУЮНФУС 07 С 91/16РА 61 К 3/13 ЬауааратаееыВ квинтет ФСТР яф делам нзабретеннй н атхрмтнЯОпубликовано 15.06.82.Бюллетень22 Дата опубликования описания 15.06.82.ИностранцыДжэк Миллз, Клаус Курт Шмацгель и Рональд Ральф Таттл (США)(72) Авторы изобретения Иностранная (Мрма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНЭТАНОЛЛпИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТ)20 Изобретение относится к способу получения новых производгде Я - водород или фтор;Й - водород или оксигруппа;Я - водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, метоксикарбонильная или ацеацетоксигруппа;С и С - асимметричные атомы углеро,.- к ххда, имеющие Й абсолютную стереохимическую конфигурацию, причем один иэ Й и Й 1 означает водород. Изобретение также охватывает и их соли. Укаэанные соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения сердечной недостаточности и обуславливают понижение.ных фенэтаноламина общей форму- лы сердечных сокращений и неадекватной функции желудочка сердца.Известны разлйчные проиэводнае фенэтаноламинов, обладающие 3-адренергической блокирующей активностью,Известен способ получения производных фенэтаноламина формулы З 1 НЮ 0 1 Ъ . 1 З3;1ок в,где Й представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкил, аь алкоксил, аминогруппу,3 . 936804 4 Й 1, Й, Й и Й 4 могут быть оди- восстанавливают комплексными гидринаковыми или различными и представ- дами металлов в органическом растляют собой водород или алкил, ворителе, и если 7 представляет собойбензильную 1 группу, то удаляют бенлическая группа 5 зильную группу каталитическим гидриФрованием 1,и - целое число 0-3Э Цель изобретения - расширениезаключающийся в том что ающи ся в том, что аминоке- ассортимента средств воздействия натон Формулы живой организм1 О Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения проЮизводных фензтаноламина общей форму 4 1 1 1/, 1 С ю-Сн) К 5ЯКЪЬц лы 1 и его вариантом, основанными наизвестных реакциях восстановленияаминокетона комплексными гидридамиметаллов 1, а также снятия защитных групп, например бензильной, с помощью каталитического гидрированияв присутствии благородных метал;лов 2, соединение формулы 15 20 где Е представляет собой атом водорода или бензильную группу,Й, Й,1, Й 2 Й, Й, Й.и и имеют указанные выше значения,где Й 1 имеет вышеуказанные значения,01 и 0,- защитные группы - бенэил или одна из них означает водород, отщепляют защитные группы Ц и/или путем каталитического гид- ЗО рирования в присутствии никеля Ренея или палладия, а также его вариант, заключающийся в том, что соединение формулы где Й, Й 2 и Йимеют вышеуказанноез начейие,М - водород или защитная группа6 ензил,подвергают. восстановлению дибораномили литийалюмогидридомфс последующим удалением защитной группы каталитическим гидрированием в случае,когда М не является водородом.Восстановление осуществляют в органическом растворителе, таком кактетрагидрофуран, бензол, толуол,и др. Процесс проводят при температуре от 0 до 60 фС.Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования, Изобретение охватываеттакже и соли соединений Формулы 1с неорганическими и органическимикислотами, такими как соляная, бромистоводородная, фосфорная, сернаяили уксусная, масляная, лимоннаямалеиновая и др. П р и м е р 1, Раствор 93,9 гЙ-метил-(4-бензилоксифенил)- -пропиламина в 500 мл М,й-диметилформамида, содержащий 63,0 г 1-гид 40роксибензотриазола и 104,6 г Й-14-бензилоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты охлаждают до 0 С и. перемешивают, добавляя по каплям втечение 1 ч раствор 83,6 г й,й -диф 5 циклогексилкарбодиимнда в 300 млдиметилформамида. Реакционную смесьперемешивают в течение 12 ч при 3 Си затем разбавляют 10 мл воды, перемешивают еще раз 1 ч и охлаждают5 О до -30 С на ледяной бане с ацетоном.Реакционную смесь отфильтровывают,фильтрат концентрируют выпариваниемрастворителя, 1(онцентрированный раствор разбавляют зтилацетатом и промы- - 5 вают водным раствором карбоната натрия, водой, 300 мл 1 н. соляной кислоты и снова водой. Органическийслой сушат, растворитель удаляютвыпариванием и получают продукт в виде твердого вещества, который пере кристаплизовывают из ацетонитрила и метанола и получают 159,7 г ВР-й" -2-(4 бензилоксифеннл)-2-гидрокси- -1-оксоэтил 1-1-метил-,4-бензилоксифенитд -пропиламина с т.пл. 145- 148 С.П р и м е р 2. К перемешиваемому раствору 10,0 г Р Р-Н-(бензил-. оксифенил)-2-гидрокси-оксоэтип-1-метил-(4-бензилаксифенил)-пропиламина в 500 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 30 мин 41 мл 2 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране, Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 20 ч и затеи кипятят с обратным холодильником и еще раз перемешивают в течение 3 ч. После охпаждения реакционной массы до 25 С и перемешивания в течение 18 чоизбыток. борана разлагают медленным добавлением 400 мл метанола. Затеи растворитель удаляют из реакционной смеси выпариванием при пониженном давлении с получением продукта в .виде масла. Масло растворяют в 250 мп горячего метанола и после концентрирования по объему до 125 мл, продукт кристаллизуется из раствора, его отбирают фильтрацией и перекристаллизовывают дважды из метанола с получением 6,65 г Р Р-й-.2"(4-бензипоксифенил)-2-гндроксиэтил 1-1- -метил-(4-бензилоксифенил)-пропил- амина с т.пл. 119-123,5 С. Полученный таким образом амин растворяют в метаноле и добавляют к раствору хлористого водорода в эфире и получают 6,49 г РР"й-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил-метил- -3-(4-бензилоксифенил)-пропиламмоний хлорида с т.пл. 214-26 С.П р и м е р 3. Смесь 51,6 г Р Р- "й-(4-бензилоксифенип)"2-гидроксиэтил 1-1-метил-(4-бензнлоксифенил)-пропиламмоний хлорида и 5,0 г никеля Ренея в 2 л этанола и 2 л этилацетата перемешивают при 25 оС в течение 4,5 ч в атмосфере водорода при давлении 1,4 атм, Затем реакционную смесь отфильтровывают для удаления остатка никеля Ренея и фильтрат концентрируют для получения масла выпариванием растворителя при пониженном давлении н масло кристаллизуют из свежего этанола и днэтилового эфира с получением 29,8 г Р 1 В"й-(4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтнлД-метил-(4-гидроксифенил)"пропиламмоний хлорида с т,пл. 176- 176,5 СП р и м е р 4. В"манделиковую кислоту (5,58 г) смешивают с 7,6 г В"-пропкпамина в 100 мл диметилформамида в присутствии 52 г 1-гид роксибензотриазола и 7,58 г й,й-дициклогексилкарбодиимида. Полученийпродукт растворяют в 200 мп сухоготетрагидрофурана. Реакционную смесьперемешивают при 25 С и порционно-в:о1 течение 30 мин добавляют раствор150 мп 1,02 н. диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 25 ч. Избыток диборана разлагают добавлением 50 мп метанола и затем добавляют100 мп диэтилового эфира, насыщенного хпористым водородом. Растворительудаляют и получают масло, которое.затеи растворяют в 1 ОО мл метанола. у Метанольный раствор нагревают до65 С и перемешивают в течение 20 минопосле чего остаточный метанол отгоняют. выпариванием. Остаток растворяют в метаноле, содержащем разбавленный раствор диэтилового эфира и хлористого водорода, из которого осаждается кристаллический продукт. Продукт идентифицирован как В Р"й-(2- -фенил-гидроксиэтил)-1-метил(4- 3-ме ток сикарб онилфенил) -пр опиламмоний хлорид. Полученную таким образомсоль амина растворяют в 800 мп этилацетата и раствор промывают 200 мпводного раствора карбоната натрия,водой и затеи высушивают. Получают2,8 г Р,1 Р-й-(2-фенил-гидроксиэтил)-1-метил-(4-метоксикарбонилфенил)-пропиламина с т,пл. 106-110 С.П р и м е р 5. Раствор 4,25 г литийалюмогндрида в 500 мл диэтилового эфира добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 12,92 гРР-й-(2-фенил-гидрокси-оксоэтил 7.-1-метил-Фенилпропиламина в 60 млдиэтилового эфира. Затем реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение б ч.После охлаждения реакционной смесидо 25 С ее дополнительно перемешивают в течение 20 ч и снова кипятят с обратвым холодильником в течениеч, Далее смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды, 50 мл 5 н раствора гидроокиси натрия и снова 00 мл во7 9368 ды. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют и получают 11,6 г продукта в виде твердого вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире и ацетонитриле, и затем раствор разбавляют хлористым водородом в эфире. Получают Р/В"й-(2-фенил-гидроксиэтил) -1-метиа-фенилпропиламмоний хлорид с т.пл. 165-167,5 фС.Аналогичным образом получают: 1 О Р В-й"(2"фенил-гидроксиэтил)-1-метил-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид с т.пл, 177,5-178,5 С Р Р"й"(2-фенил-гидроксиэтил)-1-метил-(3-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид с т.пл. 163,5-165,5 фС; Р Р-й"(2-фторфенил)-2- гидроксиюэ тил 1 - -метил- (4-гидр оксифенил 1 в -пропиламмоний хлорид с т.пл. 180- 183 С;20 Р Р-й- (2-фенил-гидроксиэтил) -1- в .метил-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид с т,пл 224-246 С,Соединения, полученные предлагаемым способом, были оценены по их ино. ОК 1 1 сн-снгнн-сн-снгЖгуф и С - асимметричные атомы угххлерода, имеющие Р - абсолютную сте- .реохимическую конфигурацию, причем один из Р и Р означает водород,или их солей, о т л и ч а ю щ и й 35с я тем, что в соединении формулы снэск-ен;ън-сн-сн;еи (л) 1 ния в присутствии никеля Ренея илипалладия. ОНсн1 5- СН-СН - й Н - СН - СН- СН) кх -/ 1 де К - водород ил Р - водород ил водородг о минокарб о ниль ная, фтор;, оксигруппа,сигруппа, фтотиламинокарб я или ац икарбо нильная, метотоксигруппа,лерода, имеющ ричные атомы у аб солют ную ст е ас где В - водород или флор,В - водород или оксигруппа, Р - водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная метоксикарбонильная или ацетоксигруппа,где Р имеют вышеуказанные значения/Ц,.1 и 1 - защитные группы - бензил или одна Из них означает водород, отщепляют защитные группы 0.,1 и/или . путем каталитического гидрирова 04 8тронному действию на анестезированных собака и на нормальных собаках с имппантированными сердечно-сосудистыми датчиками. Были измерены частота пульса, артериальное давление, сердечный выход и давление левого желудочка сердца. Указанные соединения проявили сильное инотропное действие сразу же .после введения и адекватную продолжительность действия и не проявили -рецепторной активности, в то время как Р 5-изомеры лишены1инотропной активности, однако эффективны в индуцировании потери жировой ткани у тучных животных. Таким образом, Р/ Р" и Р 5 "изомеры проявляют неожиданные отличия в фармакологической активности,Формула изобретения1. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы 2. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы 19 936804 10.реохимическую конфигурацию, причем нли их солей, о т л и ч а ю щ и й - один из Й и В означает водород, с я тем, что.соединение формулы 2. Патент СССР по, заявкеФ 2549950/23-04, кл. С 07 С 87/4807.12.76. Составитель Л,ИоффеРедактор Н. Киштулинец Техред 3. Папий Корректор Г.Огар Заказ 4274 79 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауиская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Й,1, К, К имеют вышеуказанное значение,1 О11 - водород или защитная группабензил,подвергают восстановлению дибораном или литийалюмогидридом с последующим удалением защитной группы каталити 15 ческим гидрированием, в случае, когда М не является водородом. Источники информации,Опринятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявкеВ 2673556/23-04, кл. С 07 С 31/16,26.10. 77.