Способ получения эфиров малоновой кислоты

(щ 74742 О Союз Советских Социалистически к Республик( Й) ВНР С 07 С 07 21/22 20/00 рственный комитСССРаам изобретенийи открытий(088,8) ублнковано 070780,Бюллетень % 25 канин 07,07.8 а опублнкован 72) Авторы нзобретення Иностагда Хун, Габор СКарпати и ранцы або, Пете Ева Шомфа НР) ртшак, Мариан(В остранное предприятие Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра (ВНР)"Хино Изобретение относится к новымэфирам малоновой кислоты, которыемогут найти применение в качествеполупродуктов для получения терапевтических цефема и пенама.Известный способ получения указанных терапевтических соединений,предусматривающий использованиеацилирующих средств-галоидангидридов,ангидрида, малоновой кислоты в присутствии водоотнимающего средства,не позволяет получить чистый целевой продукт - необходима его тщательная очистка хроматографически 11 .Целью изобретения является разработка способа получения новыхэфиров малоновой кислоты (основанного на этерификации спирта кисло:той или галоидангидридом И ) применение которых для синтеза цефема ипенама позволяет получить последниес хорошим выходом и практически со100-ной степенью чистоты,Поставленная цель достигается способом получения эфиров маЛоновойкислоты общей формулы дород;дород или Фенил ил и й вместе - С- лен, замешенный Фен ор или фтор,ая особенность кото ом, что производное ислоты обшей Формул Д, (.00 Н- алкХ - х тличитель остоит в алоновой г лСзт где 8 и значения, с пентаг вышеуказанныевзаимодействиюпри 20-110 оС.зно вести в раприсутствииристого Фосфот ю л б Й" нмеподверг алогенфен есс целесо ри 90-110 си или пят Прплавехлорора. в хлПроцесс можнологенуглеводородасутствии третичноси или пятихлориспри комнатной темствии водоотнимающдициклогексилкарбПри осуществлеплаве его ведут д сде гаоС в прихлорокира, илиприсутести в при 30-35 о амина и ого Фосфо ературе в его средс диимида. ии процес прекраще оляной ки(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ МАЛОНОВОИ КИСЛОТЬ,1640 С. Затем реакционную смесь можно обрабатынать следующим образом. К охлажденному расплаву добавляют растноритель, например четыреххлористый углерод. После вымывания хлорокиси фосфора отгоняют растворитель, а останшийся целевой эфир после растирания с диэтиловым эфиром выделяют в чистом виде.В случае пронедения реакции в галогенуглеводороде предпочтительным является четыреххлористый углерод.В качестве третичного амина для снязывания галогенводородной кислоты целесообразно применять пиридин М,М-диметиланилин. При наличии в процессе хлорокисиили пятихлористого фосфора образуются "1 п ьа" галоидангидриды кислоты Формулы И, которые непосредственно (без выделения и очистки)взаимодействуют с пентагалогенфенолом,По предлагаемому способу получают целеные соединения с высокойстепенью чистоты и достаточно хорошим выходом (52-71).П р и м е р 1, Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.17 г (0,2 моль) цианоуксуснойкислоты хорошо смешивают с 53,2 г(0,2 моль) пентахлорфенола и кполученной смеси добавляют по каплям 19,2 мл (0,2 моль) хлорокисиФосфора, Смесь медленно нагренаютна масляной бане до 85-90 С, Приэтом продукт планится с интенсивным выделением соляной кислоты. Гомогенный раствор продолжают нагревать до тех пор, пока идет выделение соляной кислоты, Образовавшийся пентахлорфениловый эфир цианауксусной кислоты начинает выпадать восадок. По окончании выделениясоляной кислоты смесь охлаждают ирастворяют в 500 мл дихлорметана.Ра:твор трижды промывают водой порциями по 100 мп, обрабатывают активированным углем, высушинают и отгоняют растворитель, после чего добавляют диизопропиловый эфир,Пентахлорфениловый эфир выделяетсян виде кристаллов, Выход 47 г (71)т,пл. 162-1640 С,Найдено,: С 32,16, Н 0,61;М 4,38, СР 53,40,Вычислено,: С 32,42; Н 0,60;М 4,22; С 53,77.П р и м е р 2, Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.8,5 г (0,1 моль) цианоуксуснойкислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и охлаждают до ОфС.По окончании охлаждения температурумедленно повышают до комнатной.Когда выделение соляной кислоты закончится, растворитель отгоняют ввакууме. Остаток, содержащий.образовавшийся хлорид цианоуксусной кислоты ихлорокись Фосфора, растноряют н 50 мл дихлорэтана и полученный растнор добавляют по каплям к раствору 26 г (0,1 моль) пентахлорФенола и 11 мл М,М-диметиланилина н 300 мл дихлорметана.Реакционную смесь перемешивают н течение 30 мин, разделяют, органическую фазу высушивают, промывают 100 мп 2 н. соляной кислоты и упаривают. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе, Выход 21 г (63); т.пл. 162 П р и м е р 3. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.17 г (0,2 моль) цианоуксуснойкислоты растворяют в 150 мл дихлорметана и к полученному растворудобавляют по каплям раствор 40 г(0,2 моль) циклогексиларбодиимида и52 г (0,2 моль) пентахлорфенолав 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем охлаждаютдо О С, отфильтровывают выпавшийосадок дициклогексилмочевины и отгоняют растворитель. Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают. В результате получают 33 г (50) продукта;т,пл, 160-163"С,П р и м е р 4, Пентафторфенило-.вый эфир цианоуксусной кислоты,8,5 г (0,1 моль) цианоуксуснойкислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и полученный раствор охлаждают до ОС, Хлорид кислоты образуется при интенсивном выделениисоляной кислоты. Смесь перемешиваютв течение 2 ч при комнатной температуре. По окончании выделения соляной кислоты растворитель отгоняютв вакууме. Остаток, содержащий обра -зовавшийся хлорид цианоуксуснойкислоты и хлорокись фосфора, растворяют в четыреххлористом углероде идобавляют по каплям к раствору 18,6 г(0,1 моль) пиридина в 300 мл четыреххлористого углерода при 25-30 С.Пентафторфенилоный эфир цианоуксусной кислоты и образующийся хлоргидрат пиридина выпадают в осадок. Ихотфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Хлоргидрат пиридина удаляют отмывкой. Дихлорметан отгоняют и выпаданяцие кристаллы растираютс петролейным эфиром, отфильтронывают, промывают и высушивают,Выход 13,4 г (53,5), т.пл. 8082 фС,П р и м е р 5, Пентафторметиловый эфир цианоуксусной кислоты.4,25 г (0,05 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 100 млдихлорметана и к полученному растнору добавляют по каплям раствор10,3 г (0,05 моль) дициклогексил 747420карбодиимида и 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола в 50 мл дихлорметана, Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0 С и отделяют выпавший осадок дициклогексилмочевины фильтрованием. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают петролейным эфиром, выпавший осадок сложный эфир отфильтровывают, растирают с петролейным эфиром, промывают и высушивают, Выход 6,3 г (51), т.пл, 80-82 С.Найдено, : С 43,21; Н 1,0;й 5,77, Г 38,0.Вычислено,: С 43,0; Н 0,8,й 5(б( Г 37,8.П р и м е р б, Пентахлорфениловыйэфир с( -цианофенилуксусной кислоты.8 г (0,05 моль) д -цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 мпдихлорметана. К раствору добавляют10,2 г (0,05 моль) пятихлористогоФосфора и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре кипениядихлорметана. Об окончании реакциисудят по прекращению выделения соляной кислоты. Растворитель отгоняют, а остаток, который кроме образовавшегося хлорида кислоты содержит также хлорокись Фосфора,растворяют в четыреххлористом углероде и полученный раствор добавляют по каплям к раствору 13 г(0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок хлоргидрата пиридина промывают50 мл 2 н. соляной кислоты, высушивают, отгоняют, а остаток отгоняютс дииэопропиловым эфиром. Выпавшийкристаллический осадок продукта охлаждают и отфильтровывают, Пентахлорфениловый эфир а -цианофенилуксусной кислоты высушивают на воздухе. Выход 13,5 г (68), т.пл.142144 С,Найдено,: С 44,10; Н 1,53,й 3,47; С 43,53,Вычислено,%: С 43,99; Н 1,48;й 3,42; СР 43,29.П р и м е р 7. Пентахлорфениловый эфир О -цианофенилуксуснойкислоты,8 г (0,05 моль) э -цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 млдихлорметана, 10,3 г (0,05 моль)дициклогексилкарбодиимида и 13 г(0,05 моль) пентахлорфенола в 50 мпдихлорметана прибавляют по каплямк полученному раствору, Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждают доООС и выпавший осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрованием.Продукт на Фильтре дважды промывают 15 мл дихлорметана, Объединен 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ные органические Фазы подвергаютдистилляции и выпавший осадок сложного эфира обрабатывают 20 мл диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают диизопропиловым эфиром порциями по 10 мли высушивают. Выход 10,52 г (53),т,пл, 142-144 С,П р и м е р 8. Пентахлорфениловый эфир с -цианофенилуксуснойкислоты,8 г (0,05 моль) Д- цианофенилуксусной кислоты хорошо смешивают с13 г (0,05 моль) пентахлорфенола.К смеси добавляют по каплям 4,3 мл(0,05 моль) хлорокиси фосфора. Полученную смесь медленно нагревают намасляной бане до 85-90 ОС и затем выдерживают ее при этой температуре допрекращения выделения соляной кислоты. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры ирастворяют плав в 100 мл четыреххлористого углерода, Раствор триждыпромывают водой порциями по 30 мл,обрабатывают небольшим количествомактивированного угля и высушивают.Смесь перекристаллиэовывают иэ диизопропилового эфира. В результатепентахлорфениловый эфир выделяетсяв виде кристаллов, Выход 14,5 г(73); т,пл, 142-144 ОС.П р и м е р 9. Пентафторфениловый эфир Ф -цианофенилуксуснойкислоты.8 г (0,05 моль) Ф -цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 млдихлорметана, к полученному раствору добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого Фосфора и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в четыреххлористом углероде ираствор добавляют по каплям к раствору 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола и 4 мл (0,05 моль) пиридина в200 мл четыреххлористого углерода.Реакционную смесь охлаждают до ООСи хлоргидрат пиридина вымывают50 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают еще два раза40 мл воды, высушивают над сульфатоммагния и упаривают. Пентафторфениловый эфир а-цианофенилуксусной кислоты выпадает из раствора в видекристаллов. Выход 10,9 г (67).Найдено,; С 55,15, Н 1,97;й 4,18; Г 28,88,Вычислено,: С 55,05, Н 1,84,й 4,28, Г 29,03.П р и м е р 10. Пентафторметиловый эфир Ф -цианофенилуксуснойкислоты.8 г (0,05 моль сА -цианофенилуксусной кислоты растворяют в дихлорметане. К полученному растворупри мягком охлаждении добавляют по(0,05 моль) пентафторфенола, раст -воренных в 50 мл дихлорметана.Смесьперемешивают н течение 4 ч при30-35 С, после чего ее охлаждают иотфильтровывают выпавшую н осадокдициклогексилмочевину, Объединенные органические Фазы упаривают идобавляют петролейный эфир. Полученный в результате реакции сложный эфир выпадает из петролейногоэфира в осадок в виде кристаллов.Выход 8,46 г (52).П р и м е р 11. Пентахлорфенилоный эфир с( -циано-ф-Фенилакрилоной кислоты.К суспензии 9,0 г (0,05 моль) 6-циано-Я-фенилакриловой кислоты в дихлорметане добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют н 20 мл четырех- хлористого углерода, Полученный раствор добавляют по каплям к раствору 13 г (0,05 моль) пентахлорфенола и 4 мл (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и хлоргидрат пиридина дважды промывают водой порциями по 40 мл до нейтральной реакции. Смесь высушивают над сульФатом магния, упаринают и отгоняЮт оставшийся растворитель с диизопропиловым эфиром. Выпавший в 35 осадок кристаллический продукт отФильтровывают и высушивают на воздухе . Выход 14,46 г (68):. т.пл . 152- 154 С.Найдено,%: С 45,73, Н 1,73; ф) й 3,44; СГ 41,96,Вычислено, 3: С 45,6; Н 1,42, М 3,32, С 42,1.П р и м е р 12. Пентахлорфенилоный эфир О-циано-б-фенилакриловой кислоты.К суспензчи 9 г (0,05 моль) О(-циано-Д-фенилакриловой кислоты в 200 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 13,3 г (0,05 моль) пентахлорфенола и 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь кипятят 5 ч., охлаждают и выпавший осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрованием. Продукт дважды промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы упаринают и кристаллический продукт промывают диизопропиловым эфиром. Выход 11,7 г (555), т.пл. 152-1540 С.П р и м е р 13. Пентафторфенилоный эфир 6-цианофенилакрилоной кислоты.К суспенэии 9,0 г (ОС-циано-ф-фенилакрилоно 65дихлорметане добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого Фосфора и перемешивают смесь в течение 4 ч при температуре кипения дихлорметана. Об окончании реакции судят по прекращению выделения паров хлористого водорода, Растноритель отгоняют, а остаток, содержащий кроме продукта и хлорокись Фосфора, растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода, Полученный раствор добавляют к раствору 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола и 4 мп (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся хлоргидрат пиридина отмывают 50 мл 2 н. соляной кислоты, Органическую фазу промывают еще 2 раза водой порциями по 40 мл, высушивают над сульфатом магния, упаринают и отгоняют оставшийся растворитель с петролейным эфиром. Выпавшие кристаллы целевого продукта отФильтровывают и промынают петролейным эфиром, Выход 11,57 г (67), т,пл. 92-98 С.Найдено,Ъ: С 56,90; Н 1,82;. И 4,21; С 27,67.Вычислено, В: С 56,65; Н 1,78, Н 4,13; СР 2800.П р и м е р 14, Пентафторфениловый эфир Ю -цианоФенилакриловой кислоты.К суспензии 9,0 г (0,05 моль) й-циано-Д-фенилакриловой кислоты в 200 мл дихлорметана добавляют 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола. и 10,02 г (0,005 моль) дициклогексил - карбодиимида, растворенных в 100 мл дихлорметана. Смесь нагревают в течение 5 ч и отфильтровывают. Раствор промывают вначале 20 мл 2 н. соляной кислоты, а затем трижды водой порциями по 15 мл, нысушинают над сульфатом магния, упаринают и оставшуюся маслянистую жидкость подвергают перекристаллизации из петролейного эфира. Выход 9,5 г (55%), т.пл, 92-93 о" Формула и зобретения 1. Способ получения эфиров малоновой кислоты общей Формулы 100747420 Составитель М. МеркуловаРедактор Э Бородкина Техред О. Андрейко Корректор,С. Шекмар Тираж 495 Подписное цИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 3989/56 Филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная,4 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное малоновой кислоты общейв,А оокСГН СХ 5 где К и К имеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с пентагалогенфенолом при 20-110 С.2. Способ о п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведут в расплаве при 90-110 С в присутствии хлорокиси или пятихлористого фосфора.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что процесс15 ведут в среде галогенуглеводорода при30-35 С в присутствии третичногоамина и хлорокиси или пятихлористогофосФора.4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что процессведут при комнатной температуре вприсутствии водоотнимакщего средства - дициклогексилкарбодиимида.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Швейцарии Р 542236,кл, С 07 д 99/24, опублик. 1973.2. Бюлер И., Пирсон Д, Органические синтезы, т.2, М., "Мир", 1973,с. 282-284.