Способ получения 1, 1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей

ОпИсАНИЕ 8ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советския Социалистических РеспубликС 07 Р 499/ООЯА 61 К 31/43 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Автор изобретения Иностранец Вэйн Эрнст Барт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕИ) " С 00 К 1 Ч Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров формулы где к - атом водорода, З-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил, 1-метил- в (низший) алканоилоксиэтил или 1- в (низший) алкоксикарбонилоксиэтил, или в случае, когда В - атом водорода, их солей, которые могут найти 2 п применение в качестве антибактериальных средств.Известен способ получения 5-.окисей б-амино- или б-ациламино-пенициллановой кислоты взаимодействием 25 соответствующей б-амино- или 6-ациламино-пеницилланово;т кислоты с окислительным агентом, в частности органической или неорганической надкислотой или ее металлической солью 1.30 Однако эти соединения проявляют антибактериальную активность.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Эта цель достигается основанным на реакции 5-окисления пенициллинов способе, который заключается в том, что соединение формулы0 0. снаН, 8,. сизснз снз 6 0СООК 0 " СООТГ где к 4 имеет приведенные для и значения или означает группу, защищающую .в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бенэильную, 4-нитробензильную или 2,2,2-трихлор 860706зтильную, подвергают воздействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 50 С и выделяют целевой продукт, когда В имеет укаэанные для В значенияили, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда В - атом водорода, путем взаимодействия с основанием в его соль.Для окисления можно применять раз О личные известные окислители, применяемые для окисления сульфоксидов до сульфонов. Но особенно удобными окислителями являются перманганаты металлов, например перманганаты щелочных металлов, и перекисные органические кислоты, например органические надкарбоновые кислоты. Примерами таких реагентов являются перманганат натрия, перманганат калия 3-хлорнадбензойная кислота и надуксусная кислота.Если соединение формулы 11 или 11 окисляют до соответствующего соединения Формулыс помсщью перманганата металла, то реакцию обычнс ведут по реакции соединения формулы 1 или 11 с 0,5-5 моль-зкв перманганатов, лучше с 1 моль-зкв перманганата в соответствующем растворителе, Таким растворителем является раство ритель, который не взаимодействует ни с исходным веществом, нн с продуктом реакции. Обычно применяют воду, При желании можно добавлять дополнительный растворитель, который 35 смешивается с водой, но не взаимодействует с перманганатом, например, тетрагидрофуран, Реакцию обычно ведут при температуре от -20 С до 50 С, лучше прн ОС. При температуре около р 0 С реакция обычно идет полносТью в короткое время, например в течение 1 ч. Хотя реакцию можно вести в нейтральной, кислой или основной среде, лучше ее вести в почти нейтральной среде во избежание разложения-лактамного кольца соединения формулы 1, Часто выгоднее буферировать рН реак= ционной среды вблизи нейтральной. Продукт выделяют обычными способами. Избыток перманганата обычно разлага- Ю ют бисульфитом натрия и, если продукт выпадает из раствора, то его выделяют фильтрованием. Его отделяют от двуокиси марганца экстрагированием органическим растворителем с по- Я следующей отгонкой растворителя. Если же проудкт не выпал из раствора в" конце реакции, то его выделяют экстракцией растворителем.Если соединение формулы 11 или11 окисляют до соответствующего соединения формулы 1 с помощью органической надкислоты, например недоксикарбоновой, то реакцию обычно ведут обработкой соединения формулы 1 или 1-4 моль-зкв, лучше около 1,2 зквокислителя в инертном органическомрастворителе. Такими растворителямиявляются хлорированные углеводороды,например, дихлорметан, хлороформ ил1,2-дихлорэтан, эфиры, например диэтиловый эФир, тетрагицрофуран или1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычноведут при температуре от -20 С до50 С, лучше при температуре около25 С. При температуре 25 С обычнодлительность реакции составляет от2 до 16 ч. Продукт обычно выделяютотгонкой растворителя в вакууме. Продукт можно очищать известными методами.При окислении соединения 11 или111 до соединения формулыс помощьюорганической надкислоты иногда выгодно добавлять катализатор, например, соль марганца (марганцевистыйацетилацетанат).При использовании в качестве исходного продукта соединения формулыЧ процесс ведут в тех же условиях,как и в случае окисления соединений1 или 11, но обычно применяют двойное количество окислителя 110 моль-экв перманганата щелочногометалла или 2-8 мольных эквивалентоворганической надкислоты (ацетилацетонат).Соединение формулы 1, где В - атомводорода, также можно получать удалением защитной группы В из соедикения Формулы 1, где В - карбоксизащитная группа пенициллина. В может представлять собой любую карбоксизащитную группу, обычно применяемую в химии пенициллинов для защитыкарбоксигруппы в 3-ем положении.Карбоксизащитная группа В должнабыть стойкой во время окисления соединения 11, 111 или Ч, она должнаудаляться из соединения формулы 1при условиях, в которых Р-лактамостается почти невредимым. Соли соединения формулыможно получатьстандартными методами, например смещением кислых и основных компонентов,обычно в соотношении 1;1 в водной,неводной или частично водной среде,Затем соли выделяют фильтрованием,осаждением с помощью растворителя,в котором соль не растворяется, споследующим фильтрованием, выпариванием растворителя или в случаеводного раствора лиофилизацией. Длясолеобраэования можно применять органические или неорганические основания, примерами их служат аммиак,органические амины, гидроокиси щелочных металлов, их карбонаты, бикарбонаты, гидриды или алкоголяты,гидроокиси щелочно-земельных металлов, их карбонаты, гидриды или алкоголяты. Примерами таких основанийявляются первичные амины, например,пропиламин, бутиламин, анилин,25 Дневная пероральная доза каждого компонента обычно составляет от 10 до 200 мг/кг веса тела, а .дневная парентеральная доза каждого компонента составляет обычно от 10 до 400 мг/кг веса тела. В некоторых случаях приходится применить дозы вне указанных пределов. циклогексиламин, бензиламин, или октиламин, вторичные амины, например,диэтиламин, морфолин, пирролидин илипиперидин, третичные амины, например, триэтиламин, й-зтилпиперидин,й-метилморфолин или 1,5-диазобицикло(4,3,0)-нон-ен, гидроокиси, например, гидроокись натрия, аммонияили бария, алкоголяты, например,зтилат натрия или калия, гидриды,например, гидрид кальция или натрия,карбонаты, например, карбонат калияили натрия, бикарбонаты, например,бикарбонат натрия или калия, солищелочных металлов и длинноцепочныхжирных кислот, например,. 2-этилгексаноат натрия.Предпочтительными солями соединений Формулыявляются натриевые,калиевые или триэтиламиновые соли.Соединения формулыили его соли являются активными противобактериальными средствами в ччо, Дляопределения этой активности у мышейсоздают острую экспериментальнуюинфекцию путем интраперитональнойинокуляции стандартной культурыиспытуемого микроорганизма, суспендированного в 5-ном муцине свиногожелудка, Серьезность инфекции стандартизована таким образом, что мышиполучают от 1 до 10-кратной дозыО микроорганизма (. 0 . - миЮОнимальная инокуляция микроорганизмом,требующаяся для полного умерщвления,100 зараженных, не получающих.лекарства контрольных юлией). Испытуемое соединение вводят зараженным мышам дробными дозами. В конце опытаактивность соединения определяетсяподсчетом числа выживших животных изобработанных лекарством и выражаютактивность соединения в процентах выживших животных,Противобактериальное действиеп ччо соединений формулы , гдеВ - атом водорода., делает их полезными в качестве промышленного противомикробного средства, например приобработке воды, при борьбе с илом,сохранении окраски и древесины, атакже для наружного применения в качестве дезинфицирующего средства,При применении соединения в качестве50наружного средства часто смешиваютактивный ингредиент с нетоксичнымносителем, например, растительнымили мичеральным маслом или смягчающимкремом. его можно также растворять 55или диспергировать в жидких раэбавителях или растворителях, например,воде, спиртах, глюколях или их смесях. В большинстве случаев удобноприменять концентрацию активного ЬОингредиента 0,1 до 10 по весу всейкомпозиции.Активность и ччо соединений формулыили их солей делает их применимыми для борьбы с бактериальными инфекциями у млекопитающих, включая и людей, как при пероральном, так и при парентеральном способах введения. Эти соединения могут применяться для борьбы с инфекциями, вызванными чувствительными бактериями у людей, например, инфекциями, вызванными штаммом Меьвега 9 оиоггЬоеае.При рассмотрении лебечного применения соединения формулы 1 или его соли для млекопитающих, особенно людей, это соединение можно вводить как таковое или в смеси с фармацевтически допустимыми носителями или разбавителями. Их можно вводить перорально или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или внутриперитонально. Носитель или разбавитель выбирают в зависимости от способа введения. Фармацевтическая композиция, содержащая противобактериальный агент формулы 1, может содержать от 20 до 95 активного ингредиента.Для лечения людей против чувствительных микроорганизмов устанавливается доза, которая зависит от возраста, веса ч реакции отдельного пациента, а также от природы и тяжести симптомов пациента. Соединения по изобретению обычно перорально принимают дозами от 10 до 200 мг/кг веса тела в день, парентерально от 10 до 400 мг/кг веса в день. В некоторых случаях зти дозы могут находиться вне указанных пределов.Кроме того, соединения формулыили их соли являются сильными ингибиторами микробных р -лактамаз они увеличивают противобактериальное действие р -лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов).против многих микроорганизмов, особенно против продуцирующих-лактамаз. Количество, при котором соединения формулы 1 увеличивают действие /5 -лактамного антибиотика, можно установить опытным путем.При применении 1,1-двуокиси пенициллановой кйслоты или ее эфира, легко гидролизуемого и ччо в комбинации с другим-лактамным антибиотиком, сульфон можно вводить перорально или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или интраперитонально. Отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира или соли и р -лактамно=. го антибиотика обычно составляет от 1:3 до 3;1.ИК-( поктр определяют на пластинках К 8 г или н ниде раствора н нуджоле, полосы поглощения даются в величинах длины волны (см -") .ЯМР-спектр определяют при 60 Гцдля раствора в дейтерохлороформе(СОС 1), пердейтеродиметилсульфоксиде (ОМ-0) или окиси дейтерия(00), пиковые положения выраженын частях (ч./млн) по отношению ктетраметилсилану или 2,2-диметил-силапентан-сульфонату натрия.Применяются следующие сокращениядля формы пикон: 5 - синглет, ддуплет, 1 - триплет, ц - квартет,щ - мультиплет.П р и м е р 1. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.К раствору 6,51 г (41 моль) перманганата калия в 130 мл воды и4,95 мл ледяной уксусной кислоты,охлажденному до 5 С, добавляют хоолодный (около 50 С) раствор 4,58 г(21 ммоль) натриевой соли пеницилланонои "кислоты в 50 мл воды, Смесьперемешивают при температуре около5 С в течение 20 мин, затем снимают д 5охладительную баню. Добавляют твердый бисульфит натрия до исчезнонения окраски перманганата калия, затем смесь фильтруют. К водномуфильтрату добавляют половину его 30объема насыщенного раствора хлориданатрия, затем рН среды доводят до1,7. Кислый раствор экстрагируютэтилацетатом, Экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Получают 3,47 гготового продукта. Водную маточнуюжидкость насыщают хлоридом натрияи дальше экстрагируют этилацетатом.Этилацетатный раствор сушат, выпаривают в вакууме и получают еще 0,28 гпродукта. Общий выход 3,75 г (выход 78).ЯМР-спектр (ОИ-д ) продуктаЬпоказывает поглощение при 1,40 (5,ЗН), 1(50 (5, ЗН), 3,13 (д 1 Н,16 Гц,= 2 Гц), 3,63 (д(, 1 Н, 451, = 16 Гц, (2 = 4 Гц), 4,22 (51 Н) и 5,03 (д(, 1 Н, (4, = 4 Гц,= .2 Гц/ч./млн. ) .П р и м е р 2. 1,1-двуокись бенэилпеницилланата. 50К перемешиваемому раствору 6,85 г(24 ммоль) бензилпеницилланата и75 мл очищенного от этанола хлороформа в атмосфере азота при охлаждениильдом добавляют днумя порциями черезнекоторое время 4,78 г 85-ной частотой 3-хлорнадбензойной кислоты. Перемешивание продолжают 30 мин на ледяной бане, затем 45 мин без наружного охлаждения. Реакционную смесьпромывают водной щелочью (рН = 8,5), 60затем насьаценным раствором хлориданатрия, затем сушат, выпаривают ввакууме и получают 7,05 г остатка,Исследование этого остатка показываетчто он представляет собой смесь 1 в 45-окиси бензилпеницилланата и 1(1 - -двуокиси бенэилпеницилланата (5,5:1).К перемешинаемому раствору 4,85 г этой смеси сульфоксид-сульфон (5,5;1) в 50 мл, не содержащего зганола хлороформа, н атмосфере азота добавляют при комнатной температуре 3,2 г 86-ной 3-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч, затем ее разбавляют этилацетатом. Полученную смесь добавляют н воду при рН 8,0, затем слои разделяют. Органическую фазу промывают водой при рН 8,0, затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают 3,59 г готового соединения. ЯМР-спектр продукта (в СОСЗ ) показывает поглощение при 1,28 (5, ЗН)( 1,58 (5, .ЗН( 3,42 (а( 2 Н), 4,3 (5, 1 Н), 4,55 (щ( 1 Н), 5,18 2 Н 1 = 12 Гц) и 7,35 (5, 5 Н) ч,/млн.П р и м е р 3, 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.К перемешиваемому раствору 8,27 г 1,1-двуокиси бензилпеницилланата в смеси 40 мл метанола и 10 мл этилацетата медленно добавляют 10 мл воды, затем 12 г 50-ного палладия на карбонате кальция. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при 3,7 атм в течение 40 мин, затем фильтруют через диатомную землю. Осадок на Фильтре промывают метанолом и водным метанолом и промывки добавляют к фильтрату. Этот раствор выпаривают н вакууме для удаления большей части органических растворителей, затем остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 2,8. Этилацетатный слой удаляют, а водный ствол еще раз экстрагируют этилацетатом, Соединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют н смеси этилацетат-эфир и получают 2,37 г конечного продукта с т. пл. 148-51 С. Смесь этилацетатэфир выпаривают и получают еще 2,17 г продукта.П р и м е р 4. 1,1-двуокись пивалоилоксиметил пеницилланата,К 0,615 г (2,41 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты н 2 мл И(М-диметилформамида добавляют0,215 г (2,5 ммоль) диизопропилэтиламина, затем 0,365 г хлорметилпиналата, Реакционную смесь перемешинают при комнатной температуре 24 ч, затем ее разбавляют этилацетатом и водой, Этилацетатный слой отделяют и три раза промывают водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, Этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,700 г готового продукта в виде тверд(го вещества(5, 1 Н), 4,70 (гп, 1 Н), 5,73 (8, 1 Н,1 = б Гц) и 5,98 (д, 1 Н, 1 = 6,0 Гц)П р и м е р 5. 1,1-двуокисьЗ-фталилилпеницилланата,К 0,783 г (3,36 ммоль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мяМ, М -диметилформамида добавляют0,47 мл триэтиламина, затем 0,715 г3-бромфталидаРеакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и водой, рН водной фазы повышают до 7,0 ги слои разделяют. Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным растворомхлорида натрия, затем его сушатсульфатом натрия. Этилацетатный раствор выпаривают в вакууме и получаютготовый продукт в виде белой пены,ЯМР-спектр этого продукта в (СОС 1 )показывает поглощение при 1,47 (5,6 Н), 3 43 (и), 1 Н), 4,45 (5, 1 Н),4,62 (и), 1 Н), 7,40 и 7,47 (25, 1 Н) и7,73 (и), 4 Н) ч./мин,П р и м е р б. 1,1-двуокись 1 -в (этоксикарбонилокси)-этилпеницилланата. Смесь 0,654 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтиламина, 0,412 г 1-хлорэтилэтилкарбоната, 0,300 г бромидан натрия и3 мл М,М-диметилформамида перемеши,вают при комнатной температуре в течение 6 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой, затем рН доводятдо 8,5. Этилацетатный слой отделяют,три раза промывают водой, один разпромынают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат безводнымсульфатом натрия. Этилацетат отгоняют в вакууме и получают 0,390 гконечного продукта в виде масла,Этот продукт соединяют с приблизительно равным количеством такого жевещества из подобного опыта, Соединенные продукты растворяют в хлороФорме и добавляют 1 мл пиридина.Смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи, затемперемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего хлороформ отгоняют в вакууме, Остатокраспределяют между этилацетатом иводой при рН 8,0. Затем отделенныйи высушенный этилацетат выпариваютв вакууме и получают 150 мг готового продукта (выход около 7). ИКспектр (пленка)этого продукта показывает поглощение при 1805 и 1763 смЯМР-спектр (СОС 3) показывает поглощение при 1,43 (и), 12 Н), 3,47 и,2 Н), 3,9 (Я, 2 Н) = 7,5 Гц),4,37 (в, 3 Н), 4,63 (и), 1 Н) и 6,77(щ, 1 и) ч./млн,П р и м е р 7. 1,.1-двуокись пенициллановой кислоты.К 2,17 г (10 ммо)ь) 1 сф-.окиси пеницинлановой к,) лоты н 30 мл очищенного от этанола хлороформа при температуре около 0 С добавляют 1,73 г(10 ммоль) 3-хлорнадбензойной кислоты, Смесь перемешивают 1 ч при ОфС,затем еще 24 ч при 25 С. Отфильтрованную .реакционную смесь выпариваютн накууме и получают 1,1-двуокисьпенициллановой кислоты,П р и м е р 8. 1,1-днуокись пеницилланоной кислоты,Гидрогенолиз 1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата аналогично примеру 3 дает 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.П р и м е р 9. 1,1-двуокись пеницилланата натрия.К перемешиваемому раствору20 32,75 г (0,14 моль) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 450 мл этилацетата добавляют раствор 25,7 г(0,155 моль) 2-этилгексаноата натрияв 200 мл этилацетата, Полученныйд 5 раствор перемешивают 1 ч, затем добавляют избыток 10 2-этилгексаноатанатрия н небольшом объеме этилацетата. Продукт сразу начинает выпадатьв осадок, иеремешинание продолжают30 мин и осадок фильтруют. Осадокпромывают этилацетатом, затем смесьюэтилацетат-эфир (1:1) и эфиром. Затем осадок сушат пятиокисью фосфорапри вакууме 0,1 мм рт.ст. в течение16 ч при 25 С и получают 36,8 г коснечного соединения, загрязненногонебольшим количестном этилацетата,который удаляют нагренанием при100 С в течение 3 ч .в вакууме. ИКспектр этого готового продукта (дис 40 ки К 8 М) показынает поглощение при1768 и 1608 см , ЯМР-спектр (00)показывает поглощение при 1,48 (5,ЗН), 1,62 (5, ЗН), 3,35 (д, 1 Н,- 16 Гц ,= 2 Гц), 3,70 (д, 1 Н4 1 = 16 Гц, 1= 4 Гц), 4,25 (5, 1 Н)и 5 03 (О, 1 Н, 11= 4 Гц, 1= 2 Гц)ч./млн. Натриевая соль может бытьполучена с применением ацетона вместо этилацетата.0 . П р и м е р 10. 1,1-двуокись пеницилланоной кислоты.К смеси 7600 мл воды и 289 мл,ледяной уксусной кислоты порциямидобавляют 379,5 г перманганата калия.Смесь перемешивают 15 мин, затемохлаждают до ОфС. Затем при перемешинании добавляют смесь 270 г пенициллановой кислоты, 260 мл (4 г) гидроокиси натрия и 2400 мл воды(рН 7,2), затем охлаждают до 8 С.60 При добавлении смеси температура поднимается до 15 С. Температуру полуюоченной смеси снижают до 5 С и перемешивают 30 мин, Затем к реакционнойсмеси добавляют 142,1 г бисульфата65 натрия порциями в течение 10 мин.Смесь перемешивают 10 мин при 10 С,затем добанляют 100 г диатомнойземли. Перемешивают еще 5 мин ифильтруют. К фильтрату добавляют4,0 л этилацетата, затем рН водногослоя снижают до 1,55 с помощью б н,соляной кислоты, Этилацетатный слоВотделяют и соединяют с несколькимидальнейшими зтилацетатными экстрактами, Соединенные органические слоипромывают водой, сушат сульфатом (Онатрия и выпаривают н вакууме. Полученную суспензию перемешивают с700 мл эфира при 10 С в течениео20 мин, затем фильтруют, В осадкеполучают 82,6 г (выход 26) конеч- -ного соединения с т.пл. 154-155,5 фС 15(разложение).П р и м е р 11. 1,1-днуокись пивалоилоксиметилпеницилланата.К раствору 1,25 г пиналоилоксиметилпеницилланата в 40 мл хлороформа, охлажденного до температуры около -15 С добавляют 0,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивают 20 мин при -15 С затем ей даютнагреться до комнатной температуры. 5Анализ полученного раствора ЯМРпоказывает., что в нем содержатся как1 а(.- так и 1 Ь -окись.Хлороформный раствор выпариваютда температуры около 20 мл и добанляют еще 0,8 г 3-хлорнадбензойнойкислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи,затем весь растворитель отгоняют ввакууме. Остаток растворяют н (около) 4 мл дихлорметана и добавляют0,4 г 3-хлорнадбензойной кислоты.Смесь перемешивают н течение 3 ч,затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток распределяют междуэтилацетатом и водой при рН = 6,0 и 4добавляют бисульфит натрия до отрицательной реакции на присутствиеперекисей, рН водной фазы повышаютдо 8,0 и слои разделяют, Органический слой промывают рассолом, сушатбезводным сульфатом натрия и выпаривают в накууме, Остаток растворяютв эфире и осаждают добавлением гексана. Затем его перекристаллизуютиз эфира и получают 0,357 г готовогосоединения. ЯМР-спектр (СОС 1) показывает поглощение при 1,23 (5, 9 Н),1,50 (5, ЗН), 1,67 (5, ЗН), 3,28(е, 2 Н), 4,45 (5, 1 Н), 5,25 (е, 1 Н)и 5,78 (т, 2 Н),П р и м е р 12, 1,1-двуокись 55З-фталидилпеницилланата.К раствору 713 мл 3-фталидилпеницилланата в 3 мл хлороформа добавляют 0,430 г 3-хлорнадбензойной кислоты при температуре около 10 С, Смесь 46перемешивают 30 мин, затем добавляют еще 0,513 г 3-хлорнадбензойнойкислоты. Смесь перемешивают 4 ч при,комнатной температуре, затем растворитель отгоняют н вакууме. Остаток Я распределяют между зтилацетатом и водой при рН 6,0 и добанляют бисульФит натрия для разложения оСтавшейся надкислоты, рН водной фазы повышают до 8,8, слои разделяют н органическую фазу ныпаривают в вакуума, Получают конечное соединение в виде пены. ЯМР-спектр (СОС 1) показывает поглощение при 1,62 (щ, 6 Н), 3,3 (п, 2 Н), 4,52 (ц, 1 Н), 5,23 (щ, 1 Н) и 7,63 (щ, 5 Н) ч,/млн.П р и м е р 13. 1,1-двуокись 2,2,2-трихлорэтилпеницилланата.К 100 мг 2,2,2-трихлорзтилпеницилланата в небольшом объеме хлороформа добавляют 50 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают 30 мин. Исследование продукта реакции показывает, что это н большей части сульфоксид. ЯМР-спектр (СОС 11) показывает поглощение при 1,6 (5, ЗН), 1,77 (5, ЗН), 3,38 (щ, 2 Н), 4,65 (5, 1 Н), 4,85 (щ, 2 Н) и 5,7 (щ, 1 Н) ч./млн. Добавляют еще 100 мг 3-хлорнадбензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Затем растворитель отгоняют н вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 6,0. Добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка надкислоты и рН поднимают до 8,5, Органическую фазу отделяют, промывают рассолом и сушат. После отгснки растворителя получают 65 мг готового продукта, ЯМР-спектр (СОС 13 ) показывает поглощение при 1,53 (5, ЗН), 1,72 (5, 2 Н), 3,47 (а, 2 Н), 4,5 (5, 1 Н), 4,6 (е, 1 Н) и 4,8 (щ, 2 Н) ч./млн.П р и м е р 14. 1,1-двуокись 4- -нитробензилпеницилланата.Раствор 4-нитробензилпеницилланата в хлороформе охлаждают до 15 фС и добавляют 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты, Реакционную смесь перемешинают 20 мин. Изучение реакционной смесй ЯМР спектром показывает, что в ней содержится 1-окись 4-нитробенэилпеницилланата, добавляют еще 1 экн 3-хлорнадбенэойной кислоты и реакци= онную смесь перемешивают 4 ч. Затем добавляют еще 1 экв 3-хлорнадбензойной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Раствори- тель отгоняют и остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН8,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой продукт. Этот сырой продукт очищают хроматографиронанием на силикагеле, элюируют смесью (1:4)этилацетата и хлороформа.ЯМР-спектр продукта (СОС 1) показывает поглощение при 1,35 (5, ЗН), 1,58 (5, ЗН), 3,45 (е, 2 Н), 4,42 (5, 1 Н), 4,58 (щ, 1 Н), 5,30 (5, 2 Н) и 7,83 (ц, 4 Н) ч,/млн.П р и м е р 15. 1,1 -двуокись пенициллановой кислоты.(низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксиэтил, 1-метилв (низший) алканоилоксиэтил или 1 в (низший) алкоксикарбонилоксиэтил,или в случае, когда В - атом водорода, их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы 1,или Ч О К 0,54 г 1,1-двуокиси 4-нитробенэилпеницилланата в 30 мл метанолаи 10 мл этилацетата добавляют 0,54 г10-ного палладия на угле. Смесьвстряхивают в атмосфере водорода при3,5 атм до прекращения поглощенияводорода. Реакционную смесь фильтруют и отгоняют растворитель. Остатокраспределяют между этилацетатом иводой при рН 8,5, нижний водныйслой отделяют. Добавляют свежий этил- (Оацетат и рН доводят до 1,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат, затем его выпариваютв вакууме. При этом получают 0,168 гконечного соединения в виде кристаллического остатка.П р и м е р 16, 1,1-двуокись пенициллановой кислоты.Перемешиваемый раствор 512 мг1,1-двуокиси 4-нитробензилпеницилланата в смеси 5 мл ацетонитрила и 20о5 мл воды охлаждают до 0 С и в течение нескольких минут порциями добавляют раствор 484 мг дитионитанатрия в 1,4 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия, Реакционную смесь перемешивают еще 5 мин и разбавляютэтилацетатом и водой при рН 8,5.Этилацетатный слой отделяют, выпаривают э вакууме и получают 300 мгцелевого вещества. К водной фазе 30добавляют свежий этилацетат и рНдоводят до 1,5. Этилацетат отделяют,сушат в вакууме и получают 50 мг готового соединения.П р и м е р 17, 1,1-двуокись1-метил-(ацетокси)-этилпеницилланата.К 2,33 г 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты в 5 мл М,й-диметилформамида добавляют 1,9 мл этилдиизопропиламина, затем добавляют покаплям 1,37 г 1-метил-(ацетокси) --этилхлорида при 20 С. Смесь перемешивают при комнатной температурев течение ночи, затем смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, этилацетатный слой промывают водой при рН 9. Затем этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия,выпаривают в вакууме и получают1,63 г сырого продукта в виде масла.Масло отверждает при стоянии в холодильнике, затем его перекристаллизовывают из смеси хлороформа и эфиора и получают вещество с т.пл,90-92 С,ЯМР-спектр сырого продукта (СОС 13 )показывает поглощение при 1,5 (5,ЗН), 1,62 (5, ЗН), 1,85 (5, ЗН),1,93 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 3,43(п, 2 Н), 4,3 (5, 1 Н) и 4,57 (в, 1 Н)ч./млн.П р и м е р 18. 1,1-двуокись пенициллановой кислоты,К перемешиваемому раствору 1,78 гпенициллановой кислоты в воде прирН 7,5 добавляют 1,46 мл 40-нойнадуксусной кислоты и через 30 мин Я добавляют еще 2,94 мл 40-ной надуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 3 дня пои комнатной температуре, з.тем ее разбавляют этилацетатом и водой. Для разложения избытка надкислоты добавляют бисульфат натрия и рН доводят до 1,5. Этилацетатный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В остатке смесь (3;4) 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты и 1-окиси пенициллановой кислоты.П р и м е р 19. 1,1-двуокись пивалоилоксиметилпеницилланата.Перемешиваемый раствор 595 мг 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата в 5 мл этилацетата охлаждают до -15 С и добавляют 5 мг ацетилацетоната марганца. К полученной темно- коричневой жидкости добавляют в течение нескольких минут небольшими порциями 0,89 40-ной надуксусной кислоты. Через 40 мин охладительную баню снимают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляют этилацетатом и водой при рН 8,5, этилацетатный слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 178 мг вещества, которое по данным ЯМР-спектроскопии представляет собой смесь 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата и 1-окиси пивалоилоксиметилпеницилланата. Это вещество растворяют в этилацетате и снова окисляют с помощью 0,9 мл надуксусной кислоты и 5 мг ацетилацетаоната марганца, как указано выше в течение 16 ч, Реакционную смесь обрабатывают как указано выше. Получают 186 мг 1,1-двуокиси пивалоилоксиметилпеницилланата.Формула изобретения1. Способ получения 1,1-диоксидов пеницилланоэой кислоты или ее эфиров формулыЯб 070 б И,.щ) Составитель З,Латыпова Техред А, Ач Корректор И.Швыдкая Редактор М.Ткач Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Мос.ва, Жр Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород ул, Проектная, 4 где В" имеет приведенные для В значения или означает группу, защищающую в пенициллановой кислоте карбоксильную группу, например, бензиль- ную, 4-нитробенэильную или 2,2, 2- -трихлорэтильную, подвергают взаимодействию с окислительным агентом в инертном растворителе и температуре -20 - 50 С и выделяют целевой продукт, когда В" имеет укаэанные для В зНачения или, в случае необходимости, удаляют группу, защищающую карбоксильную группу, и/или при желании переводят целевой продукт, когда В - атом водорода, путем взаимодействия с основанием в его соль.2, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве скислительного агента используют перманганат щелочного металла или органическую надкислоту,3. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я,тем, что для окисления соединения формулы (11) или (111)используют 0,5-5 моль-экв перманганата щелочного металла.4. Способ по п,1, о т л и ч а лщ и й с я тем, что для окислениясоединения формулы (11) или (1используют 1-4 моль-зкв органическойнадкислоты,5, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что для окислениясоединения формулы (1 Ч) используют1-10 моль-зкв перманганата щелочногометалла.б, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что для окислениясоединения формулы (1 Ч) используют5 2-8 моль-зкв органической надкислоты.Приоритет по признакам:07,06,77 при В - атом водорода,З-фталидил, (низший) алканоилоксиметил, 1-(низший) алканоилоксизтил,26 1-(низший) алкоксикарбонилоксиэтилили солеобразующий радикал.21,02.78 при В - 1-метил-(низ -ший) алканоилоксизтил.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Англии Р 1453301,