Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее эфиров или ее амидов или ее солей

(22) Заявлено 21,10.74 (21 (23) Приоритет 15,08,73 (32 290/20 б 9575 1) М. Кл, С 07 С 63/52 7.08,ооударственнь номнтетСовета Мнннстроа СССРоо делам нэобретеннви отнрытнй, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегери Гюнтер Энгельгардг71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 АМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМАСЛЯНОЙКИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ЕЕ АМИДОВ,ИЛИ ЕЕ СОЛЕИ уппа, низшая алкокси. име веще ст группировкединения котодинениями того,о фо РАФУ форму Предлагается способ получения замешеннойифенилилмасляной кислоты или ее сложных зфирили ее амидов общей формулы 1 где Й атом галогена;В . гидроксильт 1 ая граи аминогруппа,:или ее солейПолученные соединения могут найтииие в качестве физиологически активныхОсновываясь на известной передназокетона 11, получили новые соерые по сравнению с известными соеже:;азначения, например фенилбутазоноюг улучшенными свойствами.Способ получения соединений общлы 1 основан на том, что диазокетон обшлы 2 ШВ,рснснж2де В имеет указанное значение,нагревают в присутствии воды или низшего спирта, или аммиака и в качестве катализатора процесса в присутствии тиосульфата натрия или третичных аминов в бензиловом спирте, и(нлн окиси серебра (1), нлн бензоата серебра, или гидроокисикалия в смеси метанола с водок.Соединения обшей формулы 1, которые синте. зируют не из оптически активных промежуточньа продуктов, получают в виде рацематов, которые легко могут быть расщеплены посредством фракционированной кристаллизации их солей с оптичес. ки активными основаниями на два оптически активных отдельных ,коьптонента. Особенно выгодным нри зтом расщеплять рацемат с хинином.Если получают соединения обшей формулы 1, где В означает алкоксигруппу, то нх при необходи. мости путем омыления, например щелочью, затем можно перевести в кислоты (В оксирадикал) или их соли обшей формулы 1. Из получаемых таким образом солей можно освобождать свободные кислоты путем подкисления минеральной кисло. той. Омыление также можно проводить кислым катализомЕсли приведенным способом получают кислоту общей формулы 1, в которой В означает окснгруп 577967пу, то ее затем можно перевести в ее эфиры юн амиды известным способом.Кислоты общей формулы 1, где В означает аксая руину, могут быть переведены в соли, например в соли с неорганическими основаниями. В качестве органических оснований особенно удобно применять диэтвноламин, морфолин, циклогексил. амин и пнперазин.Двазокетоны общей формулы 2 получают иэ галогенидов кврбоновой кислоты общей форму- лы 3 где Й имеет указанное значение; На означает атом хвора, брома или йода и из двэометаив предпочтительно при воких температурах и в присутствии растворителей, таких как диэтиловый зфиу, а также в присутствии третичного алифатического нли ароьвтическогоГалогеннды каубоиовой кисяоты общей фор. мулы 3 получают из известных из литервту 1 эЫ соотвественно замещанных 2(4. бифеннлил)Ьропцоновых кислот, подвергая их взаимодействию, нап 1 амер с тиоиилгалогенидом, галогеиидомфосфо. ря . бромидом фосФоув (Й) ияй хлорйдом" фосфора ЦЧ) или е оксвлилхлоридом.. П р и м е р 1, 3 (2.- Фтор 4 - бифенилнл) масляная киснозв, А, 2 ( 2 - Фгор - 4 - бифеннлил)- Нв 25 Д г ( 0,103 моль) 2( 2 . фтор .4- бифеииянл) иуоииоиовой кислоты наливают 110 мл ( 1,53 мень) тноииихпоуида и кишп .т с обратным иолодияываком беэ доступа влаги щ.тех пор, пока ае окаепвся образование газа, Затем отгоняют Й .вивт в остать два уаав аухой бензол ( по 10 мл) и сгуи 3 авинщ вакуумом. Нолучают 24,5 г (91% от теоретическоЖ сирого продукта, который моэм быть применен беэ дааниищтельной очистки,Б, Диазометил. 1 ( 2- фтер. 4. бифенилил)этиикетон.В выеутнаниый пад едким кали раствор нз 2 б моль ффэометвщ (иэ Я. метилЯ- щфцязо" / вввт раствор из 31,1 г (0,11 моль) 2- ( 2. фтор.4бифетптлил) в 100 мпабсолютного бвизолв. иичем температуру еавсн внешнего охлвждемвя с ноакяцью баии иэ сухого ацю/метанола удеряаавюч нри минус 22 минус ЗС. Затем массу рвзмеиававт епв 30 мщ прн втвй температуре, удаляют ванну с охлвждавящей смесью и нагревают до комнатной температуры у течение очи, увстворители отгоняют п,д вакуумом, получаемый в количестве 31,6 г (99% от теоретического) остатоарой 1 . диазо - 3(2 .-фтор 4. бифенилнл)2 бутвно перерабатываютбез дополнительной очистки,В. Метиловый эфир .3. ( 2 фтор - 4 .8 - бифенилил) масляной кислоты.31,0 г (0,115 моль) 1- дивзо 3(2 фтор. 4- бифенилил)2 . бутанона растворяют в горячемметаноле, и, перемешивая, подают небольшиепорции (всего 5,0 г) только что приготовленной1 ф окиси серебра (1) в течение приблизительно 3 вс,причем устанавливается температура 50.55 С.Смесь выдерживают еще 3 час прн этой же темпера.туре, фильтруют и щаврцвавт фяльтрат. Остатокпоглощают в эфире, фильтруют и выпаривают15 досуха. Иуодукт дистиатнрувт в ввсууме (т. кип.125-127 ф С/0,05 мм рт,ст.) и затем, растирая снебольшим количеством петролейного эфира, вы.крнствллизовывают, т.пл, 49-50 С (ягексан),выход 4,6 г (15% от теоретического),20 Г 3 2 - Фтор . 4 - бнфенилил) маслянаякислота,4,5 г ( О,Л 65 моль) мьгнлового эфира 3 . ( 2 .-фтор 4 бифенилил) масляной кислоты растворяют в 150 мл метанола и после добавления 30 млЮ нвтрового, целока нагревают в течение 30 мин наводяной бане. Большую часть метанола отгоняют ввакууме; остаток разбавляют 200 мл воды сначалаконцентрированной, а затем 5% ной соляной кислотой раствор доводят до уй 3. Выделившуюся30 карбоновую кщпоту ЭжиаввФ и эфире, иуомыва.ют эфирииФ уаствор два раза ведой, сущат йвдсульфатом норМ н выпаривают. Остаток плавитсяпосле двойной перекриствплизацни из циклогексанвпрн 98.999 С, выход составляет 4,05 г (95% от35 теоретического) . Аналогично из 2 - ( 4. фтор - 4- бифеннлнл)- пропнонилхлоридв, 2( 2 . хлор . 4 . бифеаал)пропионнлхлорнда нлн 2 - ( 3 - хлор - 440- бифенилнл) пропионилхлоридв получают с 1 щфюп 4 ие соединения;-фтора4 . бифвнилил) масляной . кислоты на60 оптически активные составные часта.77,5 г (0,3 моль) 3 о ( 2. фтор -4 - бифеннлнл)маслиной киалоты увогворяют в 1,5 л зтанолв исмешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хннюв в1,5 л зтанолв, Получают бесцветный осадок А,М оуорый отсвсьвают, н фнльтувт Б, (Осадок А1 рвз . перекристалиизовывают из этацолв(всего 30 л), прйчем получают прввовращаанцую 3( 2- фтор 4 . бифенилнл) масаввую кислоту,т.пл. 87.8 Ф С (из циклогексана), 1 а) фью+34,5 С,выход 5,5 Р,Из фильтрата Б удаляют растворитель и остатокпоглощают в горячем метаноле (500 мл), Прн охюждении Осаждается осадок, который Отсасьпиюти вьпсндьшают. Фильтрат еще4 раза обрабатываюттаким же образом метанолоЖ Оставшийся привыпаривании метанола остаток растворяют и500 мл теплого уксусного зфира и полуиют нристоянии осадок, который отсасывают й перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл уксусноГО ЗфИРЗ.16Получают левовращзющую 3( 2. фтор - 4бифенилил) масляную кислоту, т.пл. 85-87 С ( изциклогексзнзу, 1 ефф - 33,5, выход 2,3 г,П р и м е р 3. Ъилойьй зфир 3. ( 2- фтор. 4.бифенилил) масляной кислоты,ИАналогично примеруполучают указанноесоединение нз 1 - диззо -3 ( 2 . фтор . 4-1 бифенилил)2 - бутанона в присутствии зтанола стем же выходом, т.кип 154 С 0,1 мм рт.ст., т,пл.32-31 С,ЯП р и м е р 4. 3- ( 2 - Фгор - 4 - бифеннлил)бутирамид,22,4 б г ( 0,0837 моль) 1 диазо - 3 ( 2фтор 4 . бифенилил) . 2 - бутанона растворяют при 50 б 6 С в 150 мл зтанола, смешивают с тем же самымОбъемом раствора 2 н, аммиака н затем с 10 мл10% ного водного раствора нитрата серебра и посленавал бурной реакции "о окончания образованиязот "ь.есь рззмешнвз;н 70 С, для чего необходимо еще примерно Зчас. Массу разбавляют, чОдобавляя 506 ийподУ., остзьлми Озлыкдзть и ВндЬляют Обрззовавпащся амид 3 ( 2 фтор 4 .бифенилил) мзслгЯОЙ кисло 1 ы путем фильтрацииПосле двукратной перекристаллизацни пз метанолаполучают 9,4 г (44% от теоретического) бесцветных ч 5кристаллов, тдш, 151152 С.П р и м е р 5. 3 - ( 2Фгор - 4бифенилил)масляная кислота.Раствор 14,57 г, (0,0543 моль) полученного ана.логично примеру 18 1 - диззо - 3 - (2. фтор . 4 4 О-, бифеникаг) - 2 бутзнона в 100 Мл теплого диокса.нз добавляют, перемешивая, к суспензии 7 г свежейокиси серебра (1) в нагретом до 75 фС ьрастворе яэ 11.1тиофльфата натрия в 250 мл воды, Начинается:еребра, тщательно Вьйаавзют Оствтотс диоксзном,по возможности полностью отгоияий.узюворительвз соедаюшщх фшьтратов, йогяощают остзгок внебс.ъщом количестве води, подкисляют соляной 50каслотой и . йвлекзют встраавэнием с простым-,зфироь;, Соединенные зфнрные экстракты сушт,унарнвзют и Остаток перекристзшшзовывзют изциклогекмв, Получают б,9 г (49% от теоретнчеокого) бесцветных крисцдшов, тдш. 98-Ю С,ИП р и м е р б. 3(2. Фтор - 4. бифенилнл)масляная кислота и ее натриевая соль,К раствору 10,7 г (0,04 моль) полученного аналогично примеру 1 Б 1 диазо 3 ( 2. фтор 4.бифенижзл) . 2 . бутзнона в 75 мл безводного 66метанола по каплям добавляют фильтрованныйраствор 1 г бевзоата серебра в тризтнламине, Поокончании сначала сильного образования азота(спустяпримерно ЗОмнн), кипятят еще в тече.ние 1 час с обратным холодильником, Смесь фильт.руют, к фильтрату добавляют раствор 10 г гидроокиси калия в 10 мл воды и кипятят с обратнымхолодильником еще в течение 5 час. Затем оп оняютметанол распределяют Остэток между ВОДОЙ ипростым эфиром, удаляют зфирную фазу, подкисляюг водно-щелочной слой соляной кислотой, по.глощают Выделпвппшся нрОдукт В простом зфире,сушат зфириый рзатвор и упарнвают. После двукрэтнОЙ щикристэллизацни из циклогексзнз с иелользовзйкем активного угля полуают 7,б г (74%от теоретического) бесцветных кристаллов, т,пл. 98.99 С,Добавляя циклогексиламин к раствору 3(2.дафтор - 4 . бифенилнл) масляной кислоты в зтиловом зфире уксусной кислоты осаждают циклогек.силзминную соль 3 - ( 2. фтор.4 бифенилил)масляной кислоты, имеющую т.пл. 1 б 4-1 б 5 С.К суспензия 3 . ( 2 - фтор. 4 бифенилил)масляной кислоты в воде добавляют водный рзст.Вор, содержащий стехиометрическое количестВОкарбоната натрия при рззмешивзнии н ьюдленноупэривают досуха.Полученная натриевая соль 3- ( 2 - фтор. 4.бифенилил) масляной кислоты нлавнтся при 212 С. Формула изобретения Способ получения замешенной бифеннлилмасля.ной кислоты или ее сложньгх зфиров, или ее амидовОбщей фОрмулы 1 где В- атом гзлогенз;8 - гндроксильная грутлта, низшаили аминогруппа,или ее солей, отдназОКЕТОП Общей фор личающнися темулы Ъ где Й имеет указанное значение,наг 1 авэют в присутствии воды или низшегоанирта,или аммиака и в. ка жстве сатализаторапроцесса в присутствии тиосульфата натрия или тре.тичных аминов в бензиловом спирте, и/нли окиси се.ребра (1), или бензоэтв серебра, или гидроокисн кз.лия и смеси МЕтзнодз с ВоДой с ПОсЛЕДУИЗЦИМ ВЫДЕЛВ.,пнем целевого продукта в виде кислоты,сложногорфира или амида илн в виде соли.Источники информации, привкпае во вниманиепри зкспертизе:1. Неницеску КД., "Органическая химия", М.,19 б 2, Т.1, С.592