Способ получения эфиров антибиотика ряда маридомицина

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РЕСпублик(23) Приоритет -(32) С 07 Н 3 С 07 Н 15 осудоротоеннын комитетСонета Миннотроо СССРно делам иэооретеннйи открытий(43) Опубликовано 250578,3) УЙК 547. 811 547. 898 (088. Бюллетень 19исания,26.0478 5) Дата оп вани Иностранцыси, Сецуо Харада, Масаюки Мурои Мотоо Изава(Япония) 2) Авторы изобрете оеказ Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз Лтд,(Япония)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ АНТИБИОТРЯДА МАРИДОМИЦИНА восстановианов кольца.я группа прильный радикал образует тельного. При э С 13 мож с 2-7 ато Соеди чают ацил или ангид диненийПредлагается способ получения новых соединений - эфиров антибиотика ряда маридомицина (В)Основанный на известной реакции ацилирования спиртов ангидридами или галоидангидридами карбоновых кислот, предлагаемый способ позволяет получать соединения, обладающие ценными свойствами,Описывается получение соединений общей формулы 1 мулы 1 полу- дангидридамЫ ых кислот сое СН 3 СНЕ СНО 1 б В - ацетил- или пронионилради ные знач Ве .и т ук г Ярка а озсоо друг от др ацилрадикал в углерода; опионил- или или их 10,11,12,13-теизводных, которые содержтельную гидроксильную гробразующуюся при восстанраскрытии эпоксидного колследующим выделением целта обычным способом. изов 13-тетрагидроих еще одну гии С 13, котора 0 Б и Венезависим4начают водород илидержащий 2-7 атомоН - ацетил-, прлерилрадикал,или их 10, 11,производных, содердроксильную группу ся в результатераскрытия оксиртом гидроксильнает содержать ацимами углерода,нения,общей форированием галоиридами карбоновобщей формулы 2 рагидропрот дополниппу при С вительном ьца, с нового проду608480 Таблица 1 в-А В-В В-С В-2 В-Е В-Р ПропионилАцетил Изовалерил То жеПропионил Пропионил Ацетил То же Пропионил Ацетил Ацетил То же Ацилирование соединений общей формулы 2 проводят в среде органического растворителя при 5-15 С с использованием ангидридов и галоидангидридов 90 карбоновых кислот, содержащих 2-7 атомов углерода. При этом в зависимости от условий ацилирования получают монокли диацильные соединения общей формулы 1 или же триацильные соединения тетрагидропроизводных общей формулы 1, Используя различие, в реакционной способности этерифицируемых гидроксильных групп, можно получать соединения общей формулы 1, которые содержат различные ацильные остатки при С 9, С 2 и С 13.Строение полученных соединений доказырают с помощью элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектров.П р и м е р 1, Получение тетрагидропроиэводного соединения общей формулы 2.Раствор 40 г соединения общей формулы 2. в 400 мл этанола гидрируют над 12 г 10-ного Рд/С до поглощения40 2 моль водорода (7 час), Реакционную смесь отфильтровывают от катализатора, упаривают, а остаток затирают в гексане. Получают 36,6 г тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2, 45 д 371 -57 С (с1,0, хлороформ). Таблица 2 02 АЗ 1 (с д 1, хлороФорм)23Сн-С Н СОизо-С Н СОн-С 4 Н СО4 Ризо-С 4 НРСО Н Н Н Н Н Соединения общей формулы 2 представляют собой группу антибиотиков В(А, В, С, 3 Е и Р), где В иИ имеют значения, приведенные в таблЛ,3 11 р и м е р 2. Получение пропионата соединения общей формулы 1 Раствор 120 вес.ч. соединения общей формулы 2 в 480 об.ч. пиридина обрабатывают при перемешивании и охлаждении льдом 40 об.ч, пропионилхлоида.Смесь перемешивают 20 мин при 0-5 С иоставляют на 2 час в холодильнике.Затем смесь выливают в воду со льдом,экстрагируют дважды этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой, 1-ным бикарбонатом натрия, водой, сушат и упаривают в вакууме,Остаток растворяют в ацетоне и высаживают петролейным эфиром. Получают108 вес.ч. порошкообразного продукта,его перекристаллиэовывают из смесиацетона и н -гексана АЗ) -61,423 о(с1, хлороформ) у -68,8 о (с .=1, этиловый спирт).Аналогично получают соединения общей формулы 1 со значениями радикаловВ и В , приведенными в табл.2,Так же получают соединения общейформулы 1 со значениями радикалов В,В й и В приведенными в табл,З.4 ф 2 3-65,8 СН СО СО С ЕЕ СО-60, 8 изо-С Н СО изо-С Н,СО СН СО С Н СО Н Н СНЕСОСН,СО Н С Н СО водой, высушивают и упаривают. Оста ток растворяют в этилацетате и высаживают гексаном. Получают 4,5 вес.ч.порошкообразного продукта,4 1 1, -92,225(с = 1, хлороформ) .Так же, используя соответствующееацилирующее средство, получают соединения общей формулы 1, приведенные втабл.4.Аналогично получают соединения общей формулы 2 со значениями радикаловВ, В, В и В, приведЕнными в табл.5. Таблица 4 В АЗ 1) (с ф 1, хлороформ)СОс Н С,Н,СО Н Н П р и м е р 4. Получение сукцинилпрОизводного соединения общей формулы 1 (В - Н, В =сукцинил).А. К раствору 0,5 вес.ч. соединения общей формулы 2 в ацетоне добавляют при перемешивании 0,175 вес.ч. ангидрида янтарной кислоты, смесь перемешивают 5 час при комнатной темпе- бО ратуре и упаринают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и оставляют кристаллизоваться, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, пронывают этилацетатом и эфиром, Получают3СОС Н СОСН СОС Н,СО П р и м е р 3. Получение ацетата соединения общей формулы 1 (В,Е "- Н, В = СНСО) .раствор 5 вес,ч. соединения общей формулы 2 в ацетоне обрабатывают при перемешивании и охлаждении льдом 2 об.ч уксусного ангидрида. Смесь выдерживают 17 час в холодильнике и выливают в раствор 500 об.ч. 3-ного бикарбоната натрия и 300 об.ч. холодной воды. Доводят рН до 7,5, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают Ы(са 1, этиловый спирт) яф о0,375 вес,ч, продукта, Е.о(.1) -81,7(с д 1,0 хлороформ). Б. К раствору 0,9 вес.ч. соединения общей формулы 2 в пиридине при охлаждении льдом добавляют 0,4 вес.ч, янтарного ангидрида, Смесь выдерживают 16 час при комнатной температуре, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в смеси этилацетата с хлороформом (1:1) и высаживают из раствора гексаном. Получают 0,704 вес.ч,лраоз- о- оот другдикалрода;- или и рагидропролнительную С 13, хототе восстаноранового кэльгруппа при ьный радикал о т л исоединение НО Н СН 1занные знач АналилтетбщейОСОС Норм) . огично сиагидропроормулы 1-70,1 о (с = 1, хлороФормул обретен Способ получка ряда маридоми ибиоти мулы 1 я эфиров на общей Составитель Б.Чернов ктор О.Кузнецова Техред А.Богдан КоРРектоР И.гоксТираж 559 венного комите елам изобретени сква ЖРа аказ 2675/21 ЦНИИПИ Госуда по 113035ое ст Подпиета Микрытий наб. а С и ушск4 Филиал ППП Патентфф, г. Ужгород, ул. Проектная,П р и м е р 9. Получение дипропконилтетрагидронроизводиого соединения общей формулы 1 (В=СяН 4 СО В = ОН С 13 = ОСОС 2 Н)Раствор 5 вес.ч. тетрагидропроиз водного соединения общей формулы 2 в пиридине обрабатывают 2 об,ч, пропионилхлорида при 0 С. Смесь выдерживают 2 час, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракт про мывают последовательно водой, 5-ным раствором бикарбоната натрия, водой, высушивают и упаривают. Остаток затирают в гексане, получают 3 вес,ч, продукта в виде порошка, р(1 1) -53,5 )52 Ьр (с1, хлороформ) Аналогично получают ди- й -бутирилтетрагидропроизводное соединениЯ,общей Формулы 1 (В= н-СНЕСО, Вд =ОН, 20С 13 = ОСОС Н,-н)ГАДЯ -52,9 р(с1,хлороформ).П р и м е р 10. Получение триацетилтетрагидропроизводного соединенияобщей формулы 1 (В=В.-СН СО, С 13=ОСОСНз).МК раствору 8 вес.ч, тетрагидропроизводного соединения общей формулы 2в пиридине прибавляют 15 об,ч. уксусного анГидрида и смесь оставляют на15 час. Затем смесь выливают в ледянуюводу экстрагируют этилацетатом, аэкстракт обрабатывают обычным образоми упаривают. К остатку приливают смесьхлористого метилена и гексана, получают 4,2 вес.ч, триацетата. Из маточника дополнительно выделяют 2,5 вес.ч,продукта, т.пл. 110"113 С (разложение)1 д 1 В -76,3 (с 1, хлороФорм),где В - ацетил- или п дикал;Ви Внезависимо друг начают водород или ацилр держащий 2-7 атомов углеВ - ацетил-, прописки валерилрадикал,или их 10,11,12,13-те изводных, содержащих доп гидроксильную группу при рая образуется в результ вительного раскрытия окс ца, причем гидроксильная С 13 может содержать ацил с 2-7 атомами углерода, ч а ю щ и й с я тем, чт общей Формулы 2СН, СцзСНО но 1 Й СН 3где В и В имеет укаения,или его 10,11 12,13-тетрагидропроизводное, которое содержит дополнител ную гидроксильную группу при С 13, по вергают ацилированню галоидангидридом или ангидридом карбоновых кислот, содержащих 2-7 атомов углерода, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта обычным способом.Приоритеты по признакам:02.07.70 ффСпасоб получения эфиров маридомицина общей Формулы 1 ф;01.12,70 ф 1 Способ получения эфиров 10,11,12, 13-тетрагидропроизводных маридомицийа общей формулы 1 ф.