Способ получения бензиламинов

(11) 515443 Своз Советскин Социалистических Республик,10.7 С 07 С 87/28 23) 5.05,76, Бюллетень19 547. 554.0 (088.8) 5) Дата опубликов ия описания 2911.77 Иностранцыгалнес Кек, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клаус - Рейнгольд Ноль(72) Авторы нзобретенн Иностранная ирма(54) ПОЛУЧЕНИЯ ЬЕНЗИЛАМИЯО Изооретение отно новых бензиламинов, гической активностью применение в ме бензиламинов, облада постыл, в частности амнногалогенбен зила котор и могутдицине. И занные значения;трогруппа, а другой извест минов обовлению с последующимпродукта известными метода,Исн,-й,Р. ли У - хлор или бром, а другой 1 Ь где СН замешенная аминогруппа;и В, - прямой или разветвленный, насыщенили ненасыщенный ациклический алифатичесуглеводородный радикал с 1 - 6 атомами угле.или циклоалкил, аралкил или арил, или 20 е с атомом азота образуют 5- или 6 членное ес гетероцкклическое кольцо, которое может быть также замешено алкилом с 1-6 атомами углерода,нли их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин формулы звет.торыи влениь може пами осудврственный намет Совета Министров ССС на делам иэабретенийн открытий рноритет 19Р 23 16 325.9Р 23 20 967.8Р 23 46 743.8Опубликован способу получения ые обладают биолов связи с зтим найти вестны производны иологической активы способ получения щей формулы где Вин, нмеютукодиннз 2 или А -или бром,подвергают воссвыделением целевого Однако в литературе отсутствуют сведения о собе получения бензиламинов общей формулы.Я е Иа 1 - хлор или бром; В - водород, хлор или бром; В - морфолинокарбоннлметил, р й алкил с 3 - 4 атомами углерода, кот быть замешен 1 - 3 гидроксильными или группа,йормулыгде Вз - водород, оксигруппа или алкил с 1 - 4атомами углерода; и - целое число 0,1 или 2; А и В - водород илн вместе образуютгруппуЖ -Д- Вю)вгде В - водород Ьлн низший алкил с 1 - 2атомами углерода;а - целое число 1 или 2;В 4 - неразветвленный или разветвленныйалкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 2 - 4атомами углерода иги циклоалкил с 3 или 4атомами углерода, или может быть водородом, ислучае, если, Вэ имеет указанное значение, кромеводорода, илМ В - разветвленный алкил с 3 - 5атомами углерода, который может быль замешен1 - 3 гидроксильными группами;Г- целое число 1 или 2,обладающих высокой биологической актив.постыл.Предлагается способ получения бензиламиновобщей формулыилн их солей, заключающийся втом, что соединение обшей формулы,собами.Галогенированне проводят галогеинрутвпптмсредством, например хлором, бромом, днхлорндомйодбензола илн трибромфенолбромом, предпочтительно в растворителе, например в 50 - 106%-нойуксусной кислоте, в хлористом метилене нлн тетрагидрофуране в присутствии третичного органического основания и преиммущестненно прн температуре от .20 до +50 С На 1 моль соединения,применяемого в качестве основания илн также вкачестве соли, например, как гвдрохлорнд, иснользуют преимущественно 1 илн 2 моля галогеннрую.щего средства или незначительный избыток. В случае,если при реакции образуется галогеноводородно.кислая соль, то ее можно выдалить. или очиститьдальше с помощью основания,,Бензиламинь общей формулыполучают, на.пример, путем взаимодействия соответствующегобензилгалогеннда с соответствующими аминами,Целевой продукт выделяют известными методами в виде основания или полученные соединенияобщей формулыорганическими или неорганическими кислотами могут быть переведены в соли спомощью таких кислот, как, например, соляная, Точка плавления гндрохлорнда 132,5-137 С(разложение), Получают путем бромирования И .зтнл - 4- хлор - и. цнклогексил . окснбензил%амина аналогично примеру 2,5 26 25 30 М 46.4фосфорная, бромистоводородная, серная, молоч. ная, винная нли малеиновая,При мер 1,3. Бром 5-хлор. И- циклогексил - 4 - окси И - метилбензиламнн, 3,6 г гидрохлорида 3 - бром й . циклогексил4оксий - мепщбензиламнна растворяют в 50 мл 90%-ной уксусной кислоты и смешивают с раствором 0,75 г хлора в 15 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом или водой, После кратко. временного перемешнвання раствор выливают на смесь из льда и 10 н. раствора едкого патра, трижды экстрагнруют хлористым метиленом путем встряхивания и органическую фазу сгущают досуха, Остаток уксусным эфиром очищают, хроматографически на колонне с силикагелем и полученный таким образом 3- бром - 5- хлор - и - цнклогекснл4 - окси . Иметилбензиламин выкристаллизовы. вают из этанола /простого эфира; т.пл. 136 - 138 С.П р и м е р 2, И . этил - 5 - бром . И- цикла-ексил- хлор 4-оксибензиламнн 2,3 г Иэтил - 3 - хлор . И . циклогексил . 4 оксибензиламина растворяют в 20 мл 75 % ной уксусной кислоты и, размешивая, по каплям добавля. ют 1,6 г брома, Раствор разбавляют водой, подщелачивают концентрированным аммиаком и дважды экстрагнруют хлороформом путем встряхива. ния. Органическую фазу сутпат над сульфатом нат. рия и сгущают, Остаток растворяют в абсолютном зтаноле, подкнсляют соляной кислотой в абсолютном этаноле и гидрохлорнд.й. зтил - 5. бром - И- циклогексйл. - 3.- хлор . 4 - оксибензиламина путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации. Т.пл, 165 - 168 С (разложение),П р и м е р 3, 3- Бром -4- окси - И - (цис- оксицнклогексил) - бензиламин.Точка плавления тидрохлирида 214 - 220 С (разложение), Получают путем бромирования 4 . окси - И - (цис- окснцнклогексил) - бензиламинв аналогично примеру 2.П р и и е р 4, й . этил - 2 - бром. 4- хлор - И . цнклогексил 5 - оксибензиламин,И р и м е р 5, И - этнл - й. циклогексил - 2,4 днхпор - 5 - окснбензиламин,Точка плавления гндрохлорнда 179 - 186 (раз.ложенне). Получают путем хлорирования И - этил .И - цнклогексил - 3 - оксибензиламина аналогичнонрнмеру 1,П р н и е р 6, И - этил - 3 - хлор . Ициклогексил - 4- оксибензиламин,Точка плавления гндрохлорнда 181-183 С,Получают путем хлорирования И - этил - Ициклогексил . 4 - оксибензиламина аналогичнопримеру 1,П р н м е р 7, И - этил - 2. бром. 4- хлор - Ишклогексил. 3. оксибензиламин.Точка плавления гидрохлорида 130 - 137 С.Получают путем бромирования й этил 4 . хлор - й . циклогексил3 - оксибензиламина аналогично примеру 2,П р и и е р 8. й - этил - й. циклогексил - 2,6- цибром - 3 оксибензиламин.Точка плавления 123 - 126 С,Получают путем бромирования й - этил - йциклогексил 3 . оксибензиламина аналогично примеру 2.П р и м е р 9. й . этил - й циклогексил. 2,4. дихлор3 - оксибензиламин.Точка плавления гидрохлорида 127 - 132 С (разложение),Получают путем хлорирования й . этил - й . циклогексил - 3 . оксибензиламина аналогично примеру 1,П р и м е р 10. й. этнл - й - циклогексил - 3,5- дибром 4. оксибензиламин,Точка плавления гидрохлорида 180 - 181 С (разложение) . Получают из й - этил . й . циклогексил . 4 .окснбензиламина и брома аналогично примеру 2,Пример 11,й.этил 6-хлор-йциклогексил . 2,4 - дибром - 3 - оксибензиламин.Точка плавления 138-140 С,Получают из гидрохлорида й - этил . 2. хлорй - цнклогексил 5 . оксибензиламина и бромааналогично примеру 2.При мер 12,.й. этил- хлор. йциклогексил2,6 - дибром - 3оксибензила мин,Точка плавления гидрохлорида 189 - 190 С(разложение) .Полуают иэ гидрохлорида й . этил4 - хлсрй . циклогексил - 3 . оксибензила мина и бромааналогично примеру 2.П р и м е р 13. й - этил. й - циклогексил. 3 окси. 2,4,6 - трибромбензиламин,Точка плавления 172-175 С,Получают из й - этил - 2 - бром - йциклогексил - 5 оксибензиламина - и бромааналогично примеру 2.,Пример 14. 1, й- этил- хлор- йциклогексил - 2 - оксибензиламин.3,5 г гидрохлорнда И . этил. й - цнклогексил 2 - оксибензиламина растворяют в 50 мл ледянойуксусной кислоты. При сильном перемешивании икомнатной температуре вливают раствор 0,85 г хло.ра в 10 мл ледяной уксусной кислоты. Размешивают еще в течение минуты и выливают на лед, затемдо получения слабошелчной реакции, добавляют1 О н. раствор ецкого натра и дважды экстрагируют100 мл хлороформа. Объединенный раствор их хлороформа промывают водой, сушат над сульфатомнатрия и в вакууме сгущают досуха. Маслянистыйостаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола, После добавления соляной кисло.ты в эфире до получения кислой реакции вы.пеляются бесцветные кристаллы.идрохлорид от.сасывают и два раза перекристаллизовывают изизопропана, т,пл. 169-171 С.П р и м е р 15, й - этил; й - цнклогексил 3,5дихлор - 2 - оксибензиламина.3,1 г й . этил . й - циклогексил - 2 .оксибензиламинй растворяют в 100 мл абсолютноготетрагидрофурана и 4 мл пиридина, Раствор охлаждают до -5 С, При этой температуре, сильно размешивая, порциями добавляют 7,2 г дихлористого1 О йодбензола и в течение 2 час размешивают притемпературеот5 до 10 фС Затем в вакуумесгущают досуха и остаток зкс;рагируют водой ихлороформом, Объеденную хлороформную фазусушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают15 досуха, Маслянистьгй остаток растворяют в неболь.шом количестве этанола. После добавления солянойкислоты в эфире до получения кислой реакциивыделяются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и нерекристаллизовывают из изопропанола,оТочка плавления гидрохлорида 185 - 188 С(разложение) .П р и м е р 16. й - этил - й . циклогексил.- 3,5 дибром - 2 - оксибензиламин,2,7 г гидрохлорида й - зтил - й - циклогексил .2 . оксибензиламина растворяют и 50 мл ледяной 35405560 уксусной кислоты. При сильном перемешивании нкомнатной температуре медленно прикапываютраствор 2 мл брома в 10 мл ледяной уксуснойкислоты. По окончании добавления выливают налед, подщелачивают 10 н. раствором едкого патра итрижды зкстрагируют с 100 мл хлороформа каждый раз. Объединенньп хлороформный растворпромывают водой, сушат над сульфатом натрия и ввакууме сгугцают досуха, После добавления соля.: ой кислоты в эфире до получения кислой реакциивыделяются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютногоэтанола, Точка плавления гидрохлорида 193-194 С(разложение),П р и мер 17.й- этил- й цнклогексил,5 дибром. 2 - оксибензиламнн.3 г й . этил - й - циклогекснл 2 оксибензнл.амина растворяют в 50 мл хлористого метилена.Раствор охлаждают до -5 С. При этой температуре,сильно размешивая, медленно добавляют по кап.лям раствор 10,6 г трибромфенолброма в 200 млхлористого метнлена, затем размешивают еще 2часа и сгущают в вакууме досуха, Остаток очищаютхроматографически хлороформом на колонне ссиликагелем, После окончания фракционированиярастворитель упарнвают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола.После добавления соляной кислоты в эфире дополучения кислой реакции выделяются бесцветныекристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Точка плавления гидрохлорида 193 - 194 С (разложение) .П р и м е р 18. й . этнл - 5 - бром - йциклогексил . 2 . окснбензиламин.Точка плавления гндрохпорида 175 - 178 С.Получают нз гидрохлорида й - этил - йциклогексил - 2 - оксибензиламина и брома аалогично примеру 16.Н Р и м е Р9. й . этил . 3 . бром - 5 хлор - Мциклогексил - 2 оксибензиламии, 5Точка плавления гидрохлорида 194-197 С(разложение) .Получают из гидрохлорида й этил . й .циклогексил - 2. оксибензиламина и брома аналогично примеру 16, 10П р и м е р 20. М . этол. й. циклогексил3,5.дихлор. 4. окснбенэиламин.Точка плавления гидрохлорида 190 - 191 С(разложение) .Получают иэ М - этил - й - циклогексил - 4- 1.оксибенэиламнна и хлора аналогично примеру 14,П р и м е р 21, 3,5- Дибром- окси й(цис 3. окснцнклогекснл) . бензиламин.Точка ллавлення гидрохлорида 216-218 С(разложение), 20Получают из гидрохлорида 4 - окси - й. (цис.Э - оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16.П р и м е р 22. 3,5 - Дибром - 2 - окси - й .(разложение) .Получают из гидрохлорида й. этил . 5 бромйциклогексил2оксибензиламина и хлорааналогично примеру 14.П р и м е р 27. М . этил. 3,5 - дихлор. 2- оксий - (транс- оксицнклогексил) . бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 147 - 152 С.Получают из й - этил. 2. окси. й - (траис оксицнклогексил) - бенэиламина и дихлористогойодбенэола аналогично примеру 15,П р и м е р 28, М - ( 4- трет . бутилциклогексил )-3,5 - дибром - 4 - оксибензиламин.Точка плавления гидрохлорида 158-159 С (разложение),Получают из гидрохлорида М . (4 - третбутилциклогексил) . 4 - оксибензиламина и бромааналогично примеру 16.1 р н м е р 29, М - этил - 5 . бром - 2- окси й.(разложение) .Получают из гидрохлорида М этил . 2. оксий . (транс. 4- оксициклогексил) . бензиламина иброма аналогично примеру 16,П р и м е р 30, 5 - Бром - й - циклогексил - 2.окси - й - изопропилбензиламин.Точка плавления 90 - 93 С.Получают из Мциклогексил - 2 - окси й .изопропилбензиламина и брома аналогично приме.ру 16.П р и м е р 31, йциклопентил3,5 - дибром 4 - окси йметилбензиламин.Точка плавления гидрохлорнда 185 - 188 С(разложение).Получают из гидрохлорида. й . зтил йциклопентил . 2 . оксибензиламина и брома знало.гично примеру 16,П р и м е р 33. й - трклогептил - 3,5 - дибром 4- окси - М - пропилбензиламннТочка плавления гидрохлорида 176-177 С(разложение),Получают из гидрохлорида М. циклогептил. 2.оксн - й . изопропнлбензиламина и брома аналогично примеру 16,П р и м е р 35. 3,5 - Дибром-й. (диокси - трет- бутил)2оксибензиламин.2,5 г гидрохлорида й (диокси . трет- бутил)2оксибензиламина растворяют в 50 мл ледянойуксусной кислоты и 5 мл воды и, размешивая, покаплям добавляют 3,2 г брома в 10 мл ледянойуксусной кислоты. Затем реакционную смесь раз.бавляют водой, подщелачивают концентрирован515443 10 СН 2), 1,Составитель Т Власова Техред И, Клнмко Редактор Н.Джарыътгн Корректор С.Ямалова Заказ 1316/66 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб.д.4/5Филиал ППП "Патентг. Ужгород, ул. Проектная, 4 ным аммиаком и, отсасывают выделившееся сыроеоснование. Основание растворяют в абсолютномзтаиоле, подкисляют соляной кислотой в этаноле идо начала кристаллизации гидрохлорида 3,5 . дибром 1 ч (диокси - трет- бутил) - 2- оксибензиламина добавляют простой эфир. Т,пл. 187 - 189 С(из абсолютного этанола тпростого эфира),П р и м е р 36. 3 - Бром . 2 . окси . М - (транс 4 - оксициклогексил)1 бенэиламин.Точка плавления гидрохлорида 194 - 196 С 1 О(разложение) .Получают из гидрохлорида й - 1 диокси - трет.бутил) - 4 - оксибензиламина и хлора аналогично 20примеру 15,П р и м е р 38. 3,5 . Дибром - 2 . окси - М - грегпентилбензиламин.Точка плавления 202 - 206 С (разложение),Получают из гидрохлорида, -М - (,трет. 25пентил) 2 - оксибензиламина и брома аналогичнопримеру 35,Формула изобретения1, Способ получения бензиламинов общей формулы /1 2(14 аР), Онгде На 1 - хлор или бром;35В 1 - водород, хлор или бром;В 2 - морф олинокарбонилметил, развет.вленный алкил с 3 - 5 атомами углерода, которыйможет быть замешен 1 - 3 гидроксильными груп.нами, или группа формулы40А в"где Вз - водород, оксигруппа или алкил с 1 - 4атомами углерода;и - целое число 0,1 или 2;А и В - водород или вместе. образуют группу 50 где В, - водород или низший. алкил с 1-2атомами утлерода;в - целое число 1 или 2;В 4 - неразветвленный или разветвленныйалкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2 - 4атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4атомами углерода, или может быть водородом, вслучае, если Вз имеет укаэанные значения, кромеводорода, или Яа . - разветвленый алкил с 3 - 5атомами утлерода, который может быть замешен1-3 гидроксильными группами;- целое число 1 или 2,или их солей, отличающийся тем, чтосоединение обшей формулы К 1 Р СН 2- й 1 р 011где В 1, Вт и В 4 имеют указанные значения,подвергают галогеннрованию с последующимвыделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.2, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтопроцесс проводят в растворителе - уксусной кис.лоте, хлористом метилене или, тетрагидрофуране,3, Способ по пп,1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что галогенирование проводят хлором, бромом,дихлоридом йодбензола или трибромфенолбромомпри температуре между .20 - 50 С,Приоритет по признакам:02.04,73,Иа - хлор или бром;В, - водород, хлор или бром;Вт - группа формулы 1 а,- неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил, алкенил с2 - 4 атомами углерода или циклоалкнл с 3 или 4атомами углерода, или может быть водородом;1 - целое число 1 или 2;26,04.73йт - морфолинок ар бонил метил;17,09.73йа - разветвленный атпсил с 3 - 5 атомамиуглерода, который может быть замешен 1 - 3 гидроксильными группами,