399123

(088,8) Опубликовано 27.1 Х.1973. 1 я 4.11.1974 ата оиу икования описа Авторыизобретеии анцыГрисс, Вольфганг ГрелКлем аннублика Германии)ая фирмаомз ГмбХублика Германии) Иност ер, Герхард и Манфре тивная Ресберхард аявите ИностранД-р КарлФедеративная Рес ИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИ ПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Изобретение относится к спо ноевых производных изохиноли гут найти примепение в медиц Известен способ получения нилмочевин путем взаимодей амида с изоцианатом.собу получения а, которые монне,бензолсульфотвия сульфоыПрименение изполучить новые,с Предлагаемый ых изохинолина СН О Нг СНг-КН К, - циклогекспл или адамантил-(1), ли их солей, заключается в том, что сульфонмид формулы 11. атом водорода, хл алкоксигруппа с 1 - рода; а, брома или атомами углеСН СНг-Сяг "ног О оудврственный комиавета Миииотрав ССпо делам изобретенийи открытий тной реакции позволяетинения. пособ получения, произвформулы 1где К имеет указанные выше значения, преимущественно его соль щелочного, металла, подвергают реакции с изоцианатом формулы 1 И где К имеет указанные выше значения, при охлаждении в среде инертного распворителя, преимущественано в среде диполярного апротонного растворителя, с выделением целевого продукта в свосодном виде или переводом его в соль известными приемами.В качестве растворителя,применяют, аапример, диметилформамид, ацетон или К-метилпирролидон. Целесообразно реакцию проводить в присутствии сильного безводного основания, например алкоголята (трет-бутилата калия или гидрида щелочного металла, или гидроокиси щелочного металла). Полученную щелочную соль сульфонамида формулы 11 вводят в реакцию с пзоцианатом формулы 111. Реакцию оканчивают при низкой или умерснно повышенной температуре, преимуществен но при - 5 С или комнатной температуре.Полученные соединения формулы 1 мотут быть переведены в пх щелочные соли.Пример 1.а) 1,2,3,4-Тетрагидро,4-диметил - 2-(4-аминосульфонилфенил- этил) - 7 - метоксиизох- инолиндио,3.4 г 1,2,3,4-тетрагидро,4-диметил-метоксиизохромандиона,3 (т. пл. 95 - 97 С) и 2,53 г 4-аминосульфенил-этпламина нагревают до кипения в 150 мл ксилола в течение 2 час с водоотделителем. После охлаждения фильтруют и осадок перекрпсталлизовывают из н-пропанола при добавке активированного угля,Выход 2,9 г (58% от теоретического), т. пл.203 - 205 С.б) К-Циклогексил-Х-(4-2-(7 - метокси,2, 3,4-тетрагидро-,3-диоксо - 4,4. диметилизохинолин) -этил -бензолсульфонил) -мочевина.32,2 г 1,2,3,4 - тетрагидро -4,4-,диметил-(4- аминосульфонилфенил-этил) -7 - метоксиизохинолиндиода,3 растворяют в 700 мл диметилформамида, прибавляют 9,1 г трет-бутилата калия и при охлаждении льдом прикапывают 14,9 г циклогексилизоцианата. Затем перемешивают 5 час при охлаждении льдом и реакционную, смесь оставляют стоять в течение,ночи при температуре - 2 С. Затем прибавляют воду, осажденный осадок отсасывают, а после дальнейшего добавления воды фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выпадает мазеобразный продукткоторый становится кристаллическим после кипячения в метаноле,Выход 26 г (85% от теоретического), т, пл.180 в 1 С.10,5 г-,циклогексил(4-2-(7-метокси, 2,3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметил-изохинолил)-этил - бензолсульфонил) - мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре от - 5 С до 0 С, медленно прикапывают стехиометрическое количество этилата 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 натрия, растворенного в 20 мл этанола. Получают 10,1 г (91 % от теоретического) натриевой соли циклогексил-М-(4-2-(7-метокси,2, 3,4.тетрагидро,3 - диоксо - 4,4-диметилизохинолил)-этил-бвнзолсульфонил)-мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые опекаются при теипературе свыше 160 С.Аналогично получают следующие соединения: 1) М-Адамантил-(1) -М-(4- 2-(7-метокси,2, 3,4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохинолил) -этил -бвнзолсульфонил) -мочевина.Точка плавления соли натрия 235 - 238 С.2) И-Циклогексил-И-(4- 2- (7-этокси,2,3,4- тетрагидро,3-диоксо,4 -диметилизохинолил) -этил -бензолсульфонил) -мочевина; т. пл.90 С.Точка,плавления соли натрия 175 С.3) И-Адамантил-(1) -К-(4- 2-(7-этокси,2,3, 4-тетрагидро,3-диоксо - 4,4 - диметилизохино. лил) - этил - бензолсульфонил) - мочевина; т, пл. 107 С.Точка плавления соли натрия 225 С.4) М-Циклогексил - Ы- (4- 2- (7-изопропокси,2,3,4.тетрагидро,3- диоксо,4 - диметилизохинолил)-этил- бензолсульфонил) - мочевина; т, пл. 124 С.Точка плавления соли натрия 183 С.5) М-Циклогексил-И-(4-2-(7-н-бутокси,2, 3,4-тетрагидро,3- диоксо - 4,4 - диметилизохинолил) -этил - бензолсульфонил) - мочевина; т. пл. 95 С.Точка плавления соли натрия 225 С,Пример 2.2) 1,2,3,4 - Тетрагидро,4-,диметил- (4-аминосульфонилфенил - 2-этил) - изохинолиндион- (1,3),26,7 г 1,2,3,4 - тетрагидро- (4-аминосульфонилфенил-этил) - изохинолиндиона-(1,3) с т. пл, 246 С в 170 мл этаиола и 30 мл воды нагревают до кипения с 22 г метилйодида. Одновременно прикапывают раствор 155 ммоль этилата натрия в 70 мл этанола. После добавки этилата натрия дополнительно .нагревают еще в течение 2 - 4 час. Растворители отгоняют и к остатку прибавляют ледяную воду. Нерастворимый сырой продукт перекристаллизо. вьввают из хлорбензола.Выход 22,7 г (78,5%) от теоретического).Точка плавления 213 в 2 С.б) Х-ЦиклогексилМ-(4-2-(1,2,3,4-тетрагидро,3 -,диоксо - 4,4 - диметилизохинолин - (2)- этил -бензолсульфонил) -мочевина.5 г 1,2,3,4- тетрагидро,4-диметил-(4-аминосульфонилфенил-этил) - изохинолиндиона- (1,3) в 28 мл диметилформамида переводят в соль натрия с 0,64 г гидрида натрия (50% -ная масляная суспензия). После совершенного растворения прибавляют 1,83 г циклогексилизоцианата при температуре 5 С. Для усовершенствования реакции дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 - 2 час. К смеси реакции,прибавляют 100 мл ,воды и,подкисляют ледяной уксусной кисло399123 6гидро,3-дпоксо - 4,4 - диметилизохинолил)- этил 1-бензолсульфонил) -мочевина.Точка плавления 199 С (метанол).Точка плавления соли натрия 232 в 2 С 5 (разложение).3) Х-Адамантил. (1) -л 1-14- 2-(-хлор,2,3,4 тетрагидро - 1,3 - дцоксо - 4,4-диметилпзохицолил)-этил-бензолсульфонил)-мочевина.Точка плавлеция 184 С (этанол).10 4) И-Циклогексил - М- 2- (7- бром,2,3,4 тетрагидро,3-,диоксо - 4,4 - диметилизохинол ил) -этил) -бензолсульфонил) -мочевина.Точка плавления 179 С (этанол). СН СН О Ог502 Х 11- . - 11 НСН- С 112 К: -- циклогексггл цлсолей, отггичаюгцш 1 с,гформулы 11 адамацтпл-(1) или их м, что сульфонамид да, хлора, брома ильатомами углерода;20 где йг - атом в алкоксигруппа с"оль щелочного метал 5 мулы 11. 3. Способ по пп. 1 что реакцгпо сульфона проводят при охлажде растворителя, преихгу 0 лярного апротонного р.гичающийся тем, что в м формулы 111 вводят ла сульфоцамида фор=С=К ви 2, отличающийся тем мида с изоцианатом нии, в среде инертного щественно в среде дипоастворителя. Составитель Г. Жукова Техред Т, Ускова Корректор А. Дзесов Редактор г 4 овожилова Заказ г 4,4 Иад. Лге 977 Тираж 523 осударственного комитета Совета Министро по делаги изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5ПодписноеСССР ИПИ ипография, пр. Сапунова,той, Осажденный продукт псрекрцсталлизовывают из метанола. Выход 2,6 г (39,1% от теоретического). Точка плавления 179 - 181 С. Точка плавления соли натрия свыше 205 С(с разложением). Аналоги но получают слсдугощие,соедггн с ця: 1) Х-Адамантггл - (1) -Х-(4- 2-(7-бром,2,3,4-тетрагидро,3-диоксо,4 - днмстцлизохицолил) -этил-бснзолсульфоцил) -мочевица. Точка плавления 119 С (метанол), Точка плавления соли натрия 226 С (с разложением), 2) М-Циклогексил - М - (4- 2- (7-хлор,2,3,4 тетрагидро,3- диоксо - 4,4 - диметилизохинолил) -этила-беггзолсульфонил) -мочевгпга. Точка плавления 177 С (метанол). 3) К-Адамацтил- (1) -1"-(4-2- (1,2,3,4 - тстрагде Кг имест вышеуказанные значения, подвергают реакции с изоццацатом формулы 11 где Р, имеет указанные выше значения, с выделенггем целевого продукта в свободном виде или,переводом его в соль извесвныхги приемами. Предмет изобретен и я 1, Способ получения производных изохинолина формулы 1