Способ получения бензо-с 1, 6-нафтиридинов

-е 4Воеоое 1 о и ( д,й:ие ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскин Социал истицески Республин(33) ШвейцарияОпубликовано 05.04,74, Бюл Гасударственный намнте 1 Совете Министров СССР ао делам изобретений н открытий(53 У Дата опубликования описания 28.01.75 72) Авторы изобретения Иностранцытт и Рудольф(71) Заявител ОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО-с 1,6-НАфТ ОВ О нзшин алкнл нли низК 2 - водород, хло шая алкокснгруппа;13 - Водород, ме вместе составляютили их солей закл нение общей формул относится к способу получения ний, которые могут найти прнармацевтической промышленоба йзпу,соеди токснгрунна ил четилендиоксигр ючается в том, чы еакции цикло- р-фенилэтилолинов (реакпредлагаемый 6-нафтиридитнои зводныизохи ского) зо- Гс Г на изве ацилпрои олучении Напирал ния бен мулыСНз К вышеуказанное значение; низший алкил, низшая тлтиогруппа, фтор, хлор, или трифторметил, котоаместители в положениях циклодегидратацни в приконденсирующего агента,й алкил,руина, фтоифторметил где К 1 - алкоксихлор, нит или ацил изшая бром, чиноодород, низ или алкилти огруппа или миногруппа; Изобретениеновых соединеменение в фности.Основанныйдегидратацииаминов при иция Бишлераспособ получнов общей фор где Йз и Йз имеютКт - водород,алкокси- нлн алкбром, ннтрогруппарое содержит цис-з3 н 4, подвергаютсутствнн кислого нн 423296предпочтительно в интервале температур от 60 С до температуры кипения реакционной смеси, в среде инертного растворителя, например хлороформа, бензола, толуола, ксилола, тетрамина. В качестве конденсирующего агента обычно применяют полифосфорпую кислоту, хлорокись фосфора, пятихлор истый фосфор, фосфорный ангидрид,Полученный целевой продукт общей формулы10 15 20 и К - нитрогруппа, вос имер железными стружлоте, обычно в среде расак этанол, при повышенапример при температуре ой смеси, образующееся ЗО м К - аминогруппа, при и полученное соединение выделяют или, есл станавливают, напр ками в соляноп кис творнтеля, такого, к ной температуре, н кипения реакционн соединение, в которо желании ацилируют общей формулы 40 где К и Кз имеют вышеуказанное значение;К 4 - низший алкил, выделяют в виде основания или в виде кислотноаддитивной соли 5 известным способом.П р и м е р 1, цис,2,3,4,4 а 10 Ь Гексагидро,9-диметокси - 2-метил-фенилбензо- с 1,6- нафтиридин.18 г цис-бензоиламино - 3-(3,4-димегокси фенил)-1-метилпиперидина кипятят 1,5 час в 100 мл хлорокиси фосфора с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха и обрабатывают маслянистый остаток метиленхлоридом и 2 н. едким натром, Сушат органи ческую фазу над сульфатом натрия, выпаривают, перекристаллизовывают из этилацетата и получают целевой продукт в виде почти бесцветных кристаллов, т. пл, 126 - 127 С. Аналогично получают: 65 цис- (2-Фторфенил) -8,9 - диметокси-метил 1,2,3,4,4 а,10 Ь-гексагидробензо- с 1,6 - нафтиридин, т, пл. дигидрохлорида 238 в 2 С;цис,9-Диметокси-метил-б- (2,3 - диметилфенил) -1,2,3,4,4 а,10 Ь-гексагидробензо- с 1,6- нафтиридин, т. пл, дигидрохлорида 250252 С;цис,9-Диметокси- метил-(3,5-диметилфенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо - с1,6-нафтиридин, т. пл, дигидрохлорида 218 -222 С;цис,9-Диметокси-метил - б- (2,4-диметилфенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо - с1,6-нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 238 -240 С;цис,9-Диметокси - 6- (2,3-диметоксифенил)- 2-метил - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо - с1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида195 в 2 С;цис,9-Диметокси - 6- (3,5-диметоксифенил)2-метил - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо - с1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида219 в 2 С;цис,9 - Диметокси - 2 - метил - 6-(3-метилнитрофенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида236 в 2 С;цис-(4-Хлор - 3 - нитрофенил) - 8,9-диметокси-метил - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 - нафтиридин, т. пл. гидрохлорида220 в 2 С;цис,9-Диметокси - 2-метил-(4-метилнитрофенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 -нафтиридин, т. пл, дигидрохлорида218 в 2 С,Для синтеза исходного цис-бензоиламино 3-(3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина15 г цис-амино- (3,4-диметоксифенил)-1 метилпиперидина растворяют в 30 мл диоксана и 33 мл 2 н. едкого натра, при перемешивании в течение 20 мин прикапывают раствор9 мл бензоилхлорида в 30 мл диоксана, прибавляют 2 и. едкий натр до сильно щелочнойреакции, разбавляют водой и фильтруют.11 осле перекристаллизации из этилацетатаполучают бслые тонкие кристаллы, т. пл.34 в 1 С.П р и м е р 2, цис - 6- (3,4 - Дихлорфенил)1,2,3,4,4 а,10 Ь-гексагидро,9 - диметокси - 2-метилбензо - с 1,6 - нафтиридин получают изцис-(3,4-дихлорбензоиламино) -3 - (3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина (т. пл.134 - 135 С, получен аналогично примеру 1),как в примере 1.Т. пл. 183 в 1 С (этилацетат).П р и мер 3, цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро 8,9-диметокси-б-(3,4 - диметоксифенил) -2- метилбензо - с 1,6 - нафтиридин синтезируютаналогично примеру 1 из цис- (3,4-диметоксибензоилам ино) -3- (3,4 - диметоксифенил)1-метилпиперидина. Т, пл. 199 - 201 С (этил.ацетат),Для получения исходного цис- (3,4-диметоксибензоиламино) -3-(3,4 - диметоксифенил)1 - метилпиперидина 9,7 г дигидрохлоридацис - 4-амино-З-(3,4-диметоксифенил) -1-метилпиперидина и 8,3 г 3,4-диметоксибензоилхлорида в 50 мл сухого пиридина выдерживают 20 час при комнатной температуре, охлаждают, прибавляют 20 мл воды и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. После разбавления 400 мл воды и 50 мл 2 н. едкого натра экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продукт используется без дополнительной очистки,Г 1 р и м ер 4. цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро,9-диметокси - 2-метил- (4-нитрофенил) -бензо- с 1,6 - нафтиридин получают из цис- (3,4-диметоксифенил) -1 - метил - 4 - (4 - нитробензоиламино)-пиперидина аналогично примеру 1. Т. пл. 194 в 1 С (этилацетат).Для синтеза исходного цис - 3-(3,4 - диметоксифенил) -1-метил - 4- (4 - нитробензоиламино)-пиперидина 7,45 г цис-амино-З-(3,4-диметоксифенил) - 1- метилпиперидина и 5,55 г 4 - нитробензоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают 3 час до 60 С, охлаждают, прибавляют концентрированный раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и постепенно разбавляют 200 мл воды, Выделяющиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Т. пл.167 С.П р и м е р 5. цис-(4-Аминофенил) -1,2,3,4,4 а, 10 Ь - гексагидро,9-диметокси -2 - метилбензос 1,6 -нафтиридин.К горячему раствору 2,0 г цис,2,3,4,4 а,10 Ь- гексагидро,9-диметокси - 2-метил- (4-нитрофенил) - бензо-с 1,6 - нафтиридина в 40 мл этанола и 13 мл воды прибавляют 2,7 г железных стружек, в течение 40 мин прикапывают смесь 13 мл этанола, 3 мл воды и 0,7 мл 2 н. соляной кислоты, кипятят 3 час с обратным холодильником, прибавляют 1 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и выпаривают филь- трат в вакууме. Растворяют остаток в хлороформе, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают желтоватые призмы, т, пл. 168 - 170 С.Аналогично получают:цис- (3-Аминофенил) -8,9 - дпметокси-метил,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо- с 1,6- нафтиридин, т. пл. тригидрохлорида 268 - 270 С;Чис- (2-Аминофенил) - 8,9 - диметокси-метил -1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо- с 1,6- нафтиридин, т. пл. 174 - 175 С.П р и м е р 6. цис-(4 - Ацетаминофенил)- 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидро - 8.,9 - диметокси - 2- метил бензо- с 1,6 -нафтиридин.1,0 г цис - 6- (4-анилино) -1,2,3,4,4 а,10 Ь-гексагидро,9 - диметокси-метилбензо-с 1,6- нафтиридина (см, пример 5) нагревают 2 час в смеси 2 мл пиридина и 2 мл уксусного ангидрида до 60 С, выпаривают в вакууме досуха и кристаллизуют остаток из ацетона. Т. пл. 173 в 1 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Аналогично получают:цис - (3 - Ацетанилидо) - 8,9 - диметокси- метил,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо-с 1,6 нафтиридин, т. ; л. дигидр:хлорида 268 - 270 С;цис,9-Диметокси- метил-(4-пропиониламинофенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6-нафтиридин, т. пл. бисгидрофумарата 216 в 2 С;цис,9-Диметокси - 2 - метил-(4-пивалоиламинофенил) - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 245 С;цис- (4 - Бензоиламинофенил)-8,9-диметокси- метил - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 240 в 2 С;цис-(3- Бензоиламинофенил) - 8,9 - диметокси- метил - 1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензос 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 247 в 2 С.П р и м е р 7, цис - 1,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро-(3,5 - диметоксифенил) -2 - метилбензо- с 1,6 -нафтиридин получают из цис- (3,5-диметоксибензоиламино) -1-метил- фенилпиперидина (т. пл. 123 в 1 С), как в примере 1.Т. пл. 123 в 1 С (этилацетат).и р и м ер 8. цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро,9-диметокси - 2 - метил- (п - толил) - бензос 1,6-нафтиридин.Проводят реакцию, как в примере 1, используя 7,35 г цис-З-(3,4-диметоксифенил)-1- метил-(4-толуоиламино) - пиперидина (т. пл.145 в 1 С, получен аналогично примеру 1) и 35 мл хлорокиси фосфора.Полученныи после выпаривания растворителя остаток растворяют в 200 мл ацетона, прибавляют 8,5 мл 5 н. этанольного раствора соляной кислоты и выделяют дигидрохлорид целевого продукта. Т. пл. 257 С.П р и м е р 9. цис,2,3,4,4 а,10 Ь - Гексагидро,9-диметокси - 6- (4-метоксифенил) -2-метилбензо-с 1,6-нафтиридин получают из цис- (4-метоксибензоиламино) - 3- (3,4-диметоксифенил) -1- метилпиперидина (т. пл. 223 - 226 С, изготовлен аналогично примеру 1), как в примере 8.Т. пл. его дигидрохлорида 250 - 252 С.П р и м е р 10. цис - 6- (4- Хлорфенил)- 1,2,3,4,4 а,ОЬ-гексагидро - 8,9-диметоксп-метилбензо - с 1,6 - нафтиридин синтезируют аналогично примеру 8 из цис - 4- (4-хлорбензоиламино) -3-(3,4 - диметоксифенил) -1-метилпиперидина (получен как в примере 1).т. пл. его дигидрохлорида 245 С (этанол).П р и м е р 11, цис- (2-Хлорфенил) -1,2,3,4, 4 и,10 Ь-гексагидро,9 - диметокси - 2-метилбензо-с 1,6-нафтиридин получают из цис-(2- хлорбензоиламино) -3 - (3,4 - диметоксифенил)- 1-метилпиперидина (получен аналогично примеру 1), как в примере 8.Т. пл. его дигидрохлорида 223 в 2 С (этанол).Пример 12. цис-(4-Фторфенил)-1,2,3,4, 4 а,10 Ь-гексагидро,9 - диметокси-метилбен 42329660 при циклодегидратации цис- (3-трифторме 65 зо-с 1,6-нафтиридин синтезируют из цис- (4-фторбензоиламино) - 3 - (3,4 - диметоксифенил)-1-метилпиперидина, как в примере 8.Т. пл. его дигидрохлорида 250 в 2 С (этанол).5Для получения исходного цис-(4-фторбензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил) -1-метилпиперидина раствор 6 г цис-амино-З-(3,4- диметоксифенил) -1 - метилпиперидина и 4,6 г 4-фторбензоилхлорида в 50 мл пиридина на гревают 3 час до 60 С, концентрируют в вакууме, прибавляют воду и выдерживают 1 час при комнатной температуре. Прибавляют разбавленный раствор карбоната калия до сильно щелочной реакции, экстрагируют вод ную фазу три раза хлороформом, органические фазы су)цат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси этилацетат - пентан (1: 1) получают желтоватые призмы, 20 т. пл. 130 - 132 С,Г 1 р и м ер 13, цис-,2,3,4,4 а,ОЬ-Гексагидро,9-диметокси - 2 -метил-(4-метилтиофенил)- бензо - с 1,6 - нафтиридин образуется при циклодегидратации цис - 3-(3,4 - диметоксифе нил)-1 -метил - 4 - (4-метилтиобензоиламино)- пиперидина (т. пл. 144 в 1 С, изготовлен аналогично примеру 4), проводимой, как в примере 8, Т. пл. его дигидрохлорида 227 - 230 С (этанол - ацетон). ЗоП р и м е р 14. цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро,9-диметокси - 2-метил- (4-нитрофенил) -бензо-с 1,б-нафтиридин синтезируют из цис.3- (3,4-диметоксифенил) -1 - метил - 4- (4-нитробензоиламино) - пиперидина (т. пл. 167 С) 35 аналогично примеру 8. Т. пл. его дигидрохлорида 225 - 230 С (этанол).П р и м е р 15. цис,2,3,4,4 а,ОЬ-Гексагидро-метил-фенилбензо- с 1,б -нафтиридин получают циклодегидратацией цис - 4 - бензоил амино- метил- фенилпиперидина (т. пл.154 - 155 С, изготовлен аналогично примеру 4), проводимой, как в прив)ере 8.Т. пл. его дигидрохлорида 243 в 2 С (этанол). 45П р и м е р 16. цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро- (4 - метоксифенил) - 2 - метилбензо- с 1,6- нафтиридин получают из иис- (4-метокспбензоиламино) -1 - метил - 3 - фенилпиперидипа (т. пл. 165 в 1 С, получен аналогично при меру 12), как в примере 8. Т. пл. его дигидрохлорида 269 в 2 С (этанол).П р и м ер 17. цис,2,3,4,4 а,ОЬ-Гексагидроб- (3,4 - диметоксифенил) -2-метилбепзо- с 1,6 - нафтиридин изготовляют аналогично 55 примеру 8 из цис - 4 - (3,4 - диметоксибензоиламино) - 1 - метил - 3 - фенилпиперидина (т. пл.153 в 1 С, приготовлен аналогично примеру 2).Т. пл. дигидрохлорида 220 в 2 С (этанол).П р и м е р 18. цис- (3 - Трифторметилфенил) -1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидро,9-диметокси-метилбензо- с 1,6 - нафтиридин образуется тилбензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил) -1 метилпиперидина (т, пл, 122 - 124 С, изготовлен аналогично примеру 12), проводимой, какв примере 8.Т. л. его дигидрохлорпда 215 - 217 С (этаол).Г 1 рп мер 9. цис,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро 2-метил - 8,9 - мегилсндиокси - 6- фенилбензос 1,6-нафтиридин,7,0 г цис-бензоиламино - 3- (3,4-метилендиоксифепил)-1-метилпиперидина в 75 м хлорокиси фосфора нагревают 20 час до 90 С,выпаривают досуха, растворяют остаток в50 мл ледяной воды, прибавляют насыщенный раствор карбоната калия до сильнощелочной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат над сульфатомнатрия и выпаривают.Растворяют остаток в 20 мл этанола, прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до начала кислой реакции побумаге конго и добавляют простой эфир. Осадок дигидрохлорида перекр исталлизовываютиз смеси этанол - простой эфир и получаютжелтые кристаллы, т. пл, 248 С (разл.),Для синтеза исходного цис-бензоиламино 3- (3,4 - метилендиоксифенил) -1 - метилпиперидина 5,0 г цис-амино-З-(3,4-метилендиоксифенил) - 1 - метилпиперидина растворяют в50 мл хлороформа, при 0 С прибавляют раствор 3,3 г бензоилхлорида в 10 мл хлороформа, выдерживают 2 час при комнатной температуре., взбалтывают с насыщенным раствором карбоната калия и затем с водой, сушатхлороформный слой над сульфатом натрия,выпаривают и перекр исталлизовывают остаток из ацетона, Т. пл. 175 в 1 С.П р и м е р 20. цис-,2,3,4,4 а,10 Ь-Гексагидро 6- (3,4-диметоксифенил) -2 - метил - 8,9-метилендиоксибензо-с 1,6-нафтиридин.8,0 г цис- (3,4 - диметоксибензоиламино) -3(3,4 - метилендиоксифенил) -1-метилпиперидина (изготовлен аналогично примеру 19) ь75 мл хлорокиси фосфора нагревают 18 часдо 90 С, отгоняют хлорокись фосфора, растворяют остаток в воде, прибавляют избытокнасьпценного раствора карбоната калия дощелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат надсульфатом натрия, упаривают, растворяюттемный остаток в этаноле и прибавляют избыток малеиновой кислоты. При остываниикристаллизуется желтый бисгидромалеинатцелевого продукта, т. пл. 193 в 1 С (метанол).П р и м с р 21, цис,9-Диметокси-метил-б(3,4-диметилфенил) -1,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо-с 1,6-нафтиридин получают аналогично примеру 1 из цис-(3,4-диметоксифенил).1-метил- (3,4 - диметилбензоиламино) -пипе-ридина, т. пл. его бисгидромалеината 182 -184 С (этанол).П р и м е р 22, цис- (4 - Формамидофенил)8,9-диметокси- метил,2,3,4,4 а,10 Ь-гексагидробензо- с 1,6 -нафтиридин.423296 10 2,1 г г 1 ис-(4-аминофенил)-8,9-диметокси- метил,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо- с 1,6- нафтиридина в 50 мл 90/о-ной муравьиной кислоты нагревают 2,5 час до 100 С, выпаривают досуха в вакууме, подщелачивают остаток разбавленным раствором карбоната калия, экстр агируют водную фазу метиленхлоридом, высушивают и выпаривают органическую фазу, остающееся желтое масло кристаллизуют из этанола и получают желтые призмы, т. пл. 140 - 145 С.П р и м е р 23. цис- (3- Формамидофенил)- 8,9-диметокси-метил,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо- с 1,6 - нафтиридин получа 1 от при проведении реакции, как в примере 22, из 2,6 г г 1 ис-(3- аминофенил) - 8,9- диметокси- метил,2,3,4,4 а,10 Ь - гексагидробензо- с 1,6- нафтиридина и 50 мл 90 о/о-ной муравьиной кислоты в виде желтой пены, при добавлении к которой ацетона образуются желтые призмы, т. пл, 209 - 210 С. 1 О 15 1,0 В редмет изобрете 1,6 -н афтием ис 4алкил, низшаяпа, фтор, бром,оставитель Г. Мосин Техред Л, Богданов Корректор Е. Рогайлин Редак арганов Изд. М 773 Тираж 506 осударсгвенного комитета Совета Минист по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5аказ 2651/6ЦНИИП ПодписноеСССР ипография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения бензоридинов общей формулы СН,Мгде К 1 - водород, низши кокси- или алкилтиогр хлор, нитрогруппа или трифторметил, аминоили ациламиногруппа;К 2 Водород, хлор, низшип алкил или низшая алкоксигруппа;К, -- водород, метоксигруппа или два Кз вместе составляют мотилендиоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где К 2 и Кз имеют вышеуказанное значение;/5 К 1 - водород, низший алкил, низшаяалкокси- или алкилтиогруппа, фтор, хлор,бром, нитрогруппа или трифторметил, которое имеет цис-заместители в положениях 3 и4, подвергают циклодегидратации в присутО ствии кислого конденсирующего агента и полученный продукт выделяют или при получении соединений, в которых Я, - нитрогруппа,восстанавливают последнюю до аминогруппыи выделяют вещество или ацилируют его с5 последующим выделением целевого продуктав свободном виде или в виде соли известнымспособом,2. Способ по п. 1, отличающийся тчто в качестве конденсирующего агентаО пользуют хлорокись фосфора, фосфорный ангидрид, пятихлористый фосфор, полифосфорную кислоту.