423297

Зовооюзчйя 011 423297 о и и с й"ИЪ ИЗОБРЕТЕНИЯ СЬюз Советских Социалистицеских РеспубликК ПАТЕНТУ ависимый от патента С 076 49/30 С 07 д 63/12 С 076 51/28 но 14,08.70 (21) 1472737/1723840//23-4 тет 16.08.69 (31) Р 1941761.9 2) Заяв 32) Приор33) ФРГпубликовата опуб ооударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изооретенийи открытие 3) УДК 5477347(72) Авторы изобретения Иностранцы Роберт Риппель, Хайнрих Рушиг, Эрнст Лин и Манфред Шорр(ФРГ) Иностранная фирма Фарбверке Хехст АГ,3 ХН-С 2 в, Ы 10 1Изобретение относится к способу получеия не описанных в литературе 2-(тиенил- мино) -1,3 - диазоциклоалкенов общей фор- мулы тде Й 1, Ко и Йз - водород, низшии алкил, галоид, циан или фенил или Ко и Кз вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;2 - Со - С 4-алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором 2 - 3 атома углерода находятся в кольце, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Известен способ получения 2-ариламино,3-диазоциклоалкенов, обладающих физиологической активностью, взаимодействием изотиурониевых солей с алкилендиамином при 100 в 2 С.Предлагаемый способ получения патентуемых соединений заключается в том, что амиотиофен общей формулы где К 1, Йз и Кз имеют указанные выше значения, обрабатывают 2-алкилмеркапто,3-диазоциклоалкеном общей формулы где К 4 - низший алкил; Х - как указано вы ше, или его солью, в случае необходимостиполученные соединения, в которых ло меньшей мере один из радикалов К 1, К, или Язв водород, галоидируют известными приемами, с лоследующим выделением целевого продук та известным способом в свободном виде илив виде соли.Реакцию можно проводить в присутствиирастворителя или без него при температуре 70 - 200 С. Растворителями могут служить 25 высококипящие эфиры, спирты, например метанол, этанол, пропанол, насыщенные циклические углеводороды, такие, как циклогексани метилциклотексан, ароматические углеводороды, например бензол, толуолксилол, и хлорированные углеводороды, такие, как хлорбензол и дихлорбензол.Исходный алкилмеркапто,3 - диазоциклоалкен, используемый в форме соли, например йодгидрата, можег быть получен известным путем, в частности алкилированием соответствующей алкилентиомочевины.При галоидировании целевого продукта, в котором по меньшей мере один из заместителей Кь К 2 или Кз - водород, получают соединения, в которых Кь и/или К 2, и/или Кз представляют собой один или несколько атомов галогена, В качестве галоидирующего агента используют элементарные бром или хлор, хлористый сульфурил, М-хлор сукцинимид, Х- бромсукцинимид, 1,3-дихлор,5 - диметилгидантоин и йодмонохлорид, В зависимости от характера галоидирующего агента реакцию проводят в эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, сероуглероде, ледяной уксусной кислоте, нитробензоле, тионилхлориде или хлористом сульфуриле в интервале температур от 0 С до температуры кипения растворителя, иногда в присутствии катализатора, например хлористого алюминия или хлористого железа.Полученные целевые продукты могут быть переведены обычными способами в соответствующие соли прои использовании неорганических и органических кислот, например уксусной, молочной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, ацетиловой, аскорбиновой, оксиэтансульфоновой, соляной или бромистоводородной.П р и м е р 1. К раствору 1,8 г 2-(4-метилтиенил-амико) -1,3-диазоциклопентена- (2) в 15 мл ледяной уксусной кислоты при помешивании и комнатной температуре добавляют,по каплям раствор 1,02 мл брома в 15 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают 20 мин, вливают суспензию в 50 мл ледяной воды и полученный раствор подщелачивают прои охлаждении льдом. Осадок отделяют, промывают ледяной водой, сушат и:переводят в хлоргидрат, используя эфирный раствор соляной кислоты. После перекристаллизации из смеси изопропанол-эфир выделяют 2- (2,5- дибром-метилтиенил-амино) - 1,3-диазоциклопентен- (2), Т. нл. 224 - 225 С.Аналогично получают 2- (2, 5-дибромтиенил- амино) - 1,3-диазоциклопентен - (2);2-(2,5 - дибром - 4 - хлортиенил-амино)- 1,3-диазоциклопентен-(2); 2-(2-бром,5- диметилтиенил- амино) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2-бром-этил- метилтиенил - 3 - амина) - 1,3 - диазоциклопентен-(2) и 2- (2, 5 - дибромтиенил-а мино) -1,3-диазоциклогексен-(2).Пример 2. К раствору 10 г 2-(4 метилтиенил - 3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентена- (2) в 125 мл хлороформа при 0 С по каплям добавляют раствор 7,5 мл хлористого сульфурила в 15 мл хлороформа, кипятят 2 час,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 охлаждают, отгоняют в вакууме хлороформ и избыток хлористого сульфурила, растворяют остаток в разбавленной соляной кислоте, несколько раз экстрагируют метиленхлоридом и фильтруют через уголь. Кислый раствор при охлаждении льдом подщелачивают б н. раствором едкого натра и осадок сразу экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт сушат, отгоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в большом количестве эфира и, используя эфирный раствор соляной кислоты, выделяют хлоргидрат, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир. Т, пл. 228 - 229 С. Т. пл, 2-(2. хлор-метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентена- (2) 152 С (метилциклогексанбензол).Аналогичным образом получают 2- (2,4- дихлортиенил- амино) - 1,3-диазоциклопентен-(2), т. разл, хлоргидрата 295 С; 2-(2- хлор - 5 - метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентен- (2); 2-(2-хлор, 5-диметилтиенил- амино) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2-(2 - хлор - 4 - этил - 5 - метилтиенил - амино) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2- хлор - 4 - метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклогексен-(2), т. пл. хлоргидрата 208 209 С; 2- (2-хлор, 5 - тетраметилентиенил - амико) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2(2- хлор- метилтиенил - 3 - амино) -1,3-диазо-метилциклщчентен- (2), т. пл. хлоргидрата 168 - 169 С; 2-(2-хлортиенил-амино) -1,3- диазоциклопентен- (2), т. пл. хлоргидрата 181 - 182 С, и 2- (2-хлор-этилтиенил-амино)-1,3-диазоциклопентен-(2),Пример 3. К раствору 1,8 г 2-(4-метилтиенил-амино) - 1,3-диазоциклопентена- (2) в 30 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре прикапывают раствор 1,63 г йодмонохлорида в 17 мл ледяной уксусной кислоты, приливают 75 мл воды, в тече- ние 20 мин нагревают до 80 С и при этой температуре выдерживают до исчезновения окраски йода. К охлажденному раствору прибавляют активированный уголь, фильтруют и при охлаждении подщелачивают раствором едкого натра. Твердый остаток растворяют в эфире, подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, отгоняют растворитель, кипятят с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанол-диизопропиловый эфир выделяют хлоргидрат 2-(2- йод-метилтиенил - 3 - амино)-1,3-диазоциклопентена-(2), т. пл, 215 - 216 С.Аналогичным путем получают 2-(2-йодтиенил-амино) - 1,3 - диазоциклопентен - (2);2-(2-йод - 4 - метилтиенил - 3 - амина)-1,3- диазо-метилциклопентен- (2); 2- (2-йод- хлортиенил-амино) - 1,3 - диазоциклопентен - (2); 2-(2-йод - 4 - метилтиенил - 3- амино) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2-йод-метилтиенил-амнно) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2-йод,5-диметилтиенил- амино) -1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2-йод,5-тетраметилентиенил - 3 - амино) - 1,3 -уХК 18Н Составитель Т. ТитоваТехред Л, Богданова Корректор Т. Добровольская Редактор Т. Шарганова Заказ 2451/11 Изд. М 708 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 475Типография, пр. Сапунова, 2 диазоциклопентен-(2); 2-(2-йод - 4,5-тетраметилентиенил- амино) - 1,3-диазоциклогексен- (2); 2- (2, 5 - дийодгиенил-амино)- 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2, 5-дипод-метилтиенил-амино) - 1,3 - диазо - 4-метилциклопентен-(2); 2-(2, 5-дийод-метилтиенил-амино) - 1,3 - диазоциклогексен-(2);2-(2,5-дийод-хлортиенил - 3 - амино)-1,3- диазоциклопентен-(2); 2-(2,5 - дийод- хлортиенил-амино)-1,3 - диазоциклогексен- (2) и 2-(2,5 - дийод-хлортиенил-амино)- 1,3-диазо-метилциклопентен-(2),При использовании 3,25 г йодмонохлорида получают 2-(2,5-дийод-метилтиенил-амино) - 1,3-диазоциклопентен-(2), т. тек, хлоргидрата 204 в 2 С,П р и м ер 4. 5 г хлоргидрата 2-(4-метилтиенил-амино) -1,3-диазоциклопентена - (2) суспендируют в 10 мл бензола и по каплям добавляют 5 мл хлористого сульфурила, нагревают 2 час до кипения, отгоняют бензол, кипятят остаток с ацетоном и последний отсасывают, После перекр исталлизации из смеси этанолдиизопропиловый эфир выделяют хлоргидрат 2- (2, 5 - дихлор-метилтиенил-амино) -1,3- диазоциклопентена-(2), т. пл, 167 в 1 С.Аналогично получают: 2-(2,5-дихлортиенил-амино) - 1,3 - диазоциклопентен - (2);2-(2,4,5-трихлортиенил-амино)-1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2,5 - дихлортиенил - 3- амино) - 1,3 - диазо - 4 - метилциклопентен- (2); 2-(2,5-дихлор-метилтиенил - 3-амино) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2, 5-дихлор-метилтиенил - 3 - амино)-1,3-диазо- метил-циклопентен-(2); 2-(2,5-дихлортиенил-амино)-1,3-диазоциклогексен-(2); 2-(2, 4, 5 - трихлортиенил - 3 - амино) - 1,3-диазо-метилциклопентен-(2) и 2-(2,4,5-трихлортиенил- амино) - 1,3-диазоциклогексен-(2),П р и м е р 5. 1,9 г гидрохлорида 4-метил- аминотиофена и 1,4 г 2-метилмеркапто,3-диазоциклопентена- (2) нагревают 20 час до 60 - 80 С, растворяют в разбавленной соляной кислоте, фильтруют на активированном угле и подщелачивают 5 н. раствором едкого натра. Осадок экстрагируют хлористым метиленом, роматографируют на колонне с окисью алюминия и получают 0,05 г 2-(4-метилтиенил-амино) -1,3 - диазоциклопентена (2), т. пл. 156 - 158 С (изопропанол). Т. пл.гидрохлорида 200 - 202 С,Предмет изобретения Способ получения 2-(тиенил-амино) 10 1,3-диазоциклоалкенов общей формулыгде К 1, К и Кз - водород, низший алкил, галоид, циан или фенил или К 2 и К, вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;20 Х - С 2 - С 4.алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором 2 - 3 атома углерода находятся в кольце, отличающийся ;ем, что аминотиофен общей формулы где К 1, К 2 и К, имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с 2-алкилмеркапто,3 - диазоциклоалкеном общей формулы где К 4 - низший алкил;Х - как указано выше, или его солью, 40 при необходимости полученные соединения, вкоторых по меньшей мере один из радикалов Кь К или Кз - водород, галоидируют известными приемами с последующим выделением целевого продукта известным способом в 45 свободном виде или в виде соли.