Способ получения циклических амидинов

О П И С А Н И Е 34233ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаМ, Кл. С ОИ 49/ООС 07 с 1 51/00 С 074 53(00 С 070 93/00 Заявлено 07 Л 1,1969 (ЛЬ 1315880/ 1387341/23-4)Приоритет 02.11.1968,704263, СШАОпубликовано 05 Х.1972. Бюллетень18Дата опубликования описания 19 М 1.1972 Котаитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРАвторизобретения Иностранец Люис А, Вальтер иненные Штаты Амеаявител остранная фирШерико ЛТД,(Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИ ЕСКИХ АМ НОВ я способ получения новых соклических амидинов формулы 1: Предлаг динений -о" из них отделяет ное карбоутлерода, ценнными а 7- С-У 1 И Б -и 1 ВгС-(СН,- с ианическом х спиртовтретичных ом, что со 0" С-Ч т 1 - С М 1 1 С-(СН )- 1:Где Й 1 - Й 5, Ь, Ъ и значения, окисляют, 25 воздуха и выделяютэтерифицируют либо ными приемами. При проводить при нагреимеют выше например, ки целевой прод переводят в соэтом окислени анни в присут указанные слородом укт или ль обыче можно ствии ка. где и - целое число от 0 до 2;11 - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой либо атомом гало- гена;Ч - фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой;"т - окси-, алкокси- или ацилоксигруппа; Й 1 - атом водорода, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил; 2каждая из групп Йв, Йз, Йх и Йз -дорода или низший алкил либо дввместе с группой атомов, котораяих друг от друга, образуют насыщен5 циклическое кольцо с 5 - 7 атомамиили их солей, которые обладаютфармакологическими свойствами.Способ основан на известной в оргсинтезе реакции получения третичньо путем каталитического окисленияуглеводородов. Он заключается в тединение формулы 11;Нтализатора, например алкоголята щелочногометалла,П р и м е р 1, 2- а-(2-Пиридил) -а-оксибензил 1 имидазолин.20 г 2-а-(2-пиридил)бензил 1 имидазолинарастворяют в 500 мл сухого бензола и раствор20 час перемешивают в потоке сухого воздуха.Затем раствор фильтруют и концентрируютприблизительно до одной трети исходногообъема. Кристаллы, образующиеся при охлаждении концентрированного фильтрата, фильтруют и выкристаллизовывают из спирта. Получают 2- а- (2-пиридил) -а-оксибензил 1 имидазолин с т. пл, 152 в 1 С. Соль хлористоводородной кислоты с т. пл, 206 в 2 С получают спомощью 1 эквивалента сухого хлористоговодорода в изопропаноле.П р и м е р 2. 2-а-(2-пиридил)-а-(2-тиенил)а-оксиметил 1 имидазолин.Смесь 10 г а-(2-тиенил)-а-(2-пиридил)ацетонитрила, 3,3 г этилендиамина и 0,1 г серы2 час нагревают в атмосфере азота с обратнымхолодильнинком (115 - 120 С), добавляют0,5 мл этилендиамина и смесь нагревают еще2 час, затем охлаждают до 80 С, после чего внее вводят.,500.мл бенаола. Полученную смесьпромывают водой, сушат над углекислым калием и фильтруют. Фильтрат 20 час обдуваютпотоком сухоо воздуха, снова фильтруют, высушивают досуха и остаток растворяют в горячем изопропаноле. Горячий раствор фильтруют, фильтрат охлаждают, Выпадают светло-коричневые кристаллы 2- а- (2-пиридил)а-(2-тиенил)-а-оксиметилимидазолина с т. пл,151 - 152 С, Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацетонитрила с т. пл. 156 -157 С,П р и м е р 3. 2- а-(6-Хлор-пиридил) -а-оксибензил 1 имидазолин.В атмосфере азота 7 час нагревают с обратным холодильником (135 в 1 С) смесь 9 га-фенил-а-(6-хлор -пиридил)ацетонитрила,2,7 г этилендиамина и 0,1 г серы, охлаждаюти экстрагируют 200 мл простого эфира. Эфирный экстракт промывают водой и смесь экстрагируют 40 мл 1 н. соляной кислоты. Избытком углекислого натрия водный экстракт превращают в основание, осадок масла экстрагируют 200 мл бензола, экстракт сушат над безводным углекислым калием и фильтруют. Высушенный экстракт в течение суток перемешивают в сухом воздухе, затем фильтруют,фильтрат концентрируют, остаток кристаллизуют из ацетонитрила и получают 2- а- (6 хлор-пиридил) -а-оксибензил имидазолин ст. пл. 154 - 156 С.П р и м е р 4. 2- а- (2-Пиридил) -а-оксибензил,5,6,7,8,9-гексагидробензимидазол:В атмосфере азота 7 час нагревают с обратнымхолодильником (180 - 190 С) смесь 21 г я-фенил-а-(2-пиридил)- ацетонитрила, 25 г 1,2-диаминоциклогексана (смесь из цис- и транс-изомеров) и 0,2 г серы. Смесь охлаждают и растворяют в 500 мл простого эфира, раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют порциями 1 н. соля 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4ной кислоты по 50 мл каждая, Водный экстракт превращают в основание избытком углекислого натрия и осажденное масло извлекают 200 мл простого эфира. Получают кристаллический 2-а-(2-пиридил)-а-оксибензил 1- 4 5, 6,7,8,9-гексагидробензимидазол. Продукт растворяют в 100 мл бензола, полученный раствор 20 час перемешивают в сухом воздухе, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученный 2- к- (2-пиридил) -а- оксибензил 1-4,5,6, 7,8,9-гексагидробензимидазол из ацетонитрила превращают в соль малеиновой кислоты с т. пл. 152 - 154 С.П р и м е р 5. 1-Ацетил- а-(2-пиридил) -аоксибензил 1 имидазолин.12,8 г 2-а-(2-пиридил)-а-оксибензил 1-имидазолина растворяют в 25 лл диоксана и к раствору при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют 2,4 мл уксусного ангидрида. После каждого добавления по 0,5 мл раствор в течение 5 мин нагревают до 60 С и потом охлаждают до 20 С, Перемешивание продолжают 20 час, осажденную ацетатную соль фильтруют, продукт выкристаллизовывают из спирта и получают 1-ацетил- а- (2-пиридил) -к-оксибензил 1 имидазолин с т. пл.150 - 153 С.П р и м е р 6, 1-Метил- а(2-пиридил) -аоксибензил имидазолин.5 г 1-метил- а- (2-пиридил) бензил 1 имидазолина и 25 лл окиси сернистого диметилалкила добавляют к раствору калиевого 1-бутилата, который получают из 1,4 г калия и 200 мл 1-бутанола. Полученный раствор перемешивают 30 час в потоке сухого воздуха, затем добавляют 2,1 мл уксусной кислоты и удаляют спирт под вакуумом. Остаток взбалтывают в 200 мл бензола и 50 мл охлажденного 5/О-ного углекислого натрия. Бензольную фазу от. деляют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток выкристаллизовывают из изопропанолацетата и получают 1-метил -2-к- (2 - пиридил) - а-оксибензил 1 имидазолин с т, пл. 105 в 1 С. Из соответствующих исходных реагентов аналогично получают следующие соединения:2- а- (2-тиазолил) - а-окси-и-хлорбензил- имидазолин;2-а-(2-пиримидинил)-а-окси-м-хлорбензил- имидазолин;1-этил-а-(2- пиридил)-а-оксибензил 1 имидазолин;2-а-(6- хлор-пиридил)-а- (2. тиенил)- аоксиметил 1 имидазолин;2-а-(6-метил-пиридил)-а (2-пиридил)- аоксиметилимидазолин;2- а.(2-пиразинил)- а-оксибензил 1 имидазолин;2-а-(2-пиразинил)-я - окси- и- хлорбензил 1- имидазолин;2-а-(б-метил-пиридил)-а- окси,3-дихлорбензил) имидазолин;2-сс-(2-тиенил)-а,-(2-пиразинил)- а- оксиметил 1 имидазолин;30 Предмет изобретения 1, Способ получения циклических амидиновформулы 1: 35 У д- С-У й-Я - С =фЮ в(БД С З В Вв40 45 где и - целое число от О до 2;1.1 - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или 50 алкоксигруппой либо атомом галогена;Ч - фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой;У - окси-, алкокси или ацилоксигруппа; К - атом водорода, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или 60 ацил;каждая группа из К, Кз, К и Й - атом во.дорода или низший алкил либо две из них вместе с группой атомов, которые отделяют их друг от друга, образуют насыщенное карбо циклическое кольцо с 5 - 7 атомами углерода,55 62- а- (2-пиридил) -а- (6-метил-пиридил) -аоксиметил,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил)-а- (3-метил-пиридил) -аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;5 2- а- (2-пиримидинил) -а- окси- а-хлорбен.зил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил)- а -окси-а-метоксибензил,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил) -а- окси- и -хлорбензил 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил)-а- окси- и- диметиламинобензил,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(6-метил- пиримидинил)-а- оксибензил -3,4,5,6-тетр агидропири мидии;15 1- ф- диметиламиноэтил) - 2-а-(2-пиридил)- а-окси-а- хлорбензил - 3,4,5,6- тетрагидропиримидин;2- -а- (2-пиридил) - а - (2-тиенил) -а-оксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;20 2- а-(6- хлор-пиридил)-а- оксибензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-ацетил-а-(2-пиридил)- а -оксибензил,4,5,6-тетрагидропиримидин;1- метил-а-(2-пиридил) -а -оксибензил,4,5,6-тетрагидропиримидин,а также соответствующие диазепиновые производные.341233 Составитель Э. Латыпова Текред Т, Ускова Корректор Т. Миронова Редактор П. Ильина Заказ 2173/12 Изд.930 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Тапография, пр. Сапунова, 2 или их соней, отличающийся тем, что соединение формулы 11; и4О-,С-у1В;Ж - Сф Ю4 4В -(СН )-1:-,Эй,Ив й,П 8где Йт - Кз, Ц Ч и п имеют вышеуказанные значения, окисляют и выделяют целевой продукт или подвергают его этерификации либо переводят в соль обычными приемами.5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоокисление проводят при нагревании в присутствии катализатора, например алкоголята щелочного металла.3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, 10 что окисление проводят кислородом воздуха.