Способ получения 9-3-(3, 5-цис-диметилпиперазино)-пропил карбазола или его соли, или сольвата его соли

ОЮЗ СОВЕТСКИХ ОцИАлистическиРЕСПУБЛИН ОМИТЕТ СССРИЙ И ОТНРЫТИЙ ТВЕННЫМ ИЗОБРЕТЕН 5у ,", ;, у БРЕТЕНИЕ ЕЛ ПИСАН АТЕНТ 45и Чарльз Тома(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед(56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методыэксперимента в органической химии.М., "Химия", 1968, с. 75.2. Патент Франции Р 1167510кл. С 07 П, 1958. ЛУЧЕИИЯ 9- 3- (3,5- ЭИИО )-ПРОПИЛ-ХАР 1 И, ИЛИ СОЛЬВАТА чаюци й ся аз олил 1-1- ( 3, 5- зино 1-1-пропанон авливают натрий си 1-алюминиигидридукт выделяют в свовиде сони, или в соли.(54) (57) СПОСОБ ПО -ЦИС-ДИМЕТИЛПИПЕРА БАЗОЛА ИЛИ ЕГО СО 3 ЕГО СОЛИ, о т и и тем, что 3-(9-карб -цис-диметилпипера селективно восстан бис-(2-метоксиэток дом и целевой про бодном виде или в виде сольвата егоИзобретение относится к получению новых производных карбазольного ряда, обладающих свойствами препятствия агрессивным состояниям и психозам.В литературе описан обмен гидроксильных групп на водород реакцией восстановления, в том числе комплексными гидридами металлов (,1 ).Цель изобретенйя - разработка, на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих 10 ценными Фармакологическими свойствамифПоставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино )-про пил 3-карбазола или его соли, или. сольвата его соли 3-(9-карбазолил )- -1-(3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанон селективно восстанавливают натрий-бис-(2-метоксиэтокси )-алюминий 20 гндридом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,или . н виде сольвата его соли.В качестне примеров таких приемленых и Фармацевтическом .отношении солей могут быть (о )соли, образованные неорганическими кислотами, например сульфаты или галоидоводородные производные, такие как соль хлористоводородной кислоты, и (Б)соли, образованные органическими кислотами, такие как ацетаты, цитраты, Фуйа" раты, лактаты (например. П 1-лактаты ), соли яблочной кислоты, соли янтарной кислоты, соли винной кислоты (например, Ь -тартраты ), алкансульфонаты, метансульфонаты и арилсульфонаты, и-толуолсульфонат. Кроме того, соли основания карбазола могут образоныать сольваты, такие как гидраты иольваты спиртов (например, метанола 40 ,и зтанола).П р и гл е р 1. Получение 9-3--(цис"3 5-диметил-пиперазинил )- - пропил 1-карбазола.а) 3-(5"Карбазолил -1- (3,5-цис 45-диметилпиперазино )-1-пропанон, Суспензию 3- (9-карбазолил )пропановойкислоты (25 г, 0,1 моль) в 250 мл1,2-дихлорэтана и 10 мл тионилхлорида (0,14 моль ) нагревают с обратнымхолодильником до удаления газа, которое длится не очень долго. Смеси дают охладиться и летучие вещестнаудаляют при пониженном давлении с получением зеленовато-оранжевого масла,55которое отверждается при отстаивании,Твердое вещество растворяот в 250 мл1,2-дихлорэтана и добавляют к раствору 2,6-цис-диметилпиперазина в 250 мл1,2-дихцорэтана, поддерживая при 60этом температуру ниже 30 вС. Смесь перемешивают при комнатной температурев течение 2 ч и вливают в 500 мл воды. Слои разделяют и рН водной фазы доводят до 10 твеодым карбонатом 65 калия. Смесь разделяют метиленхлори-,дом (300 мп )и водную часть экстрагируют метиленхлоридом. Органическиеэкстракты соединяют, высушивают надсульфатом натрия и выпаринают припониженном давлении. Полученное масло растворяют в эфире (500 мп ),фильтруют через слои 8 хб см Флоризила (торговая марка ) и экстрагируютдвумя порциями по 100 мл 10-ной уксусной кислоты. Водные экстракты соединяют, промынают 100 мл эфира и нейтрализуют 28-ной гидроокисью аммония. Водную смесь экстрагируют двумяпорциями по 250 мл эфира. Эфирныеэкстракты соединяют, высушивают надбезводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Высушивание при 50 С н течение 18 ч при0,1 мм рт.ст. приводит к получению3-(9-карбазолил )-1- (3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанола в виде желтого стекла,б) 9- 3-(цис,5-Диметил-пиперазинил )-пропил-карбазол.Раствор 3-(9-карбазолил)-1-(3,5-цис"диметилпиперазино )-1-пропанола(27 г, 80 ммоль ) в .250 мл толуолаобрабатывают 30 мл (105 ммоль,) "БейА 1" (торговая марка для натрий-бисв(2-метоксиэтокси )-алюминийгидридан толуоле, 35 М), добавляя в течение45 мин при комнатной температуре.Смесь перемешивают в течение 2 чи порциями добавляют 24 мл ноды.Толуольный слой декантируют, промывают нейтральной водой и высушивают над безводным сульфатом магния.Растноритель удаляют при пониженномдавлении с получением белого твердого вещества, которое растирают с50 мл гексана и отфильтровывают сполучением 17,2 г (66) 9- 3-( цис,5-диметил -1-пиперазинил)-пропи+(680 мц ), воду ( 275 мл ) и 10 н.раст-,вор гидрата окиси натрия (79 мп )смешивают и нагревают до полученияраствора. К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и ос"тавляют медленно остыть до комнатнойтемпературы. Смесь дополнительно охлаждают до ООС в течение 1 ч, затемФильтруют, Продукт промывают тщательно водой и высушинают, в результате45 получают 9- 3-(3,5-цис-дилетилпнперазино )-пропиз-карбазол (110 г,92 от теории ), т.пл. 107-109 ОС.Найдено, Ъ: С 78,43; Н 8,46;М 13 гОэСгл 11 а.1 )ьВычислено, Ъ: С 78,46, Н 8,47;М 13 07.П р и м е р 3. 9-(.3- (3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропил )-карбазолмоногидрохлорид,9-(3- (3,5-цис-Диметилпипераэино )-пропи."1-карбазол дигидрохлорид полугидрат (5 г по примеру 1 растворяют в воде (250 мп ), раствор нейтрализуют до рН 7 посредством 5 н.раст вора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают Фильтрованием,промывают водой и высушивают припониженном давлении. Получают 9-(3 в (3,5-цис-диметилпипераэино )-пропил 3 20( 71 мл ). Малеиновую кислоту (3,7 г )добавляют постепенно, остерегаясь об раэования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. СобранньМ осадок промывают ацетоном, затемперекристаллиэовывают из воды и получают 9-3-( 3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазол-иалеат. Вычислено, Ъ: С 63,63; Н 7,14;М 9,60.П р и м е р 5. 9-3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил 1-карбаэол 503/4 сукцинат.9- 3-(3,5-цис-Диметилпиперазино )- -пропил )-карбазол,(10 г ) по примеру4 растворяют в теплом продукте ЗА(,этанол, содержаший около 5 метанола, 50 мп ) и постепенно добавляютянтарную кислоту (3,8 г ); Смесь перемешивают и нагревают при действииобратного холодильника 10 мин, после чего охлаждают до УС. Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуютиэ смеси с водой (.95:5 по объему ).Получают 9-(3-(3,5-цис-диметилпипе-разино)-пропил.)-карбаэол 3/4 сукциуат (10,4 г ), т,пл. 175,5-176,5 С 65б 1 сгехиометрия подтверждена даннымиядерного магнитного резонанса ).Найдено, Ъ С 70,21) Н 7,71 уМ 10 20.24 315 3 ЧВычислено, Ъг С 70,30; Н 7,74;М 10,24.П р и м е р 6. цис-3-(3,5-Диме-, тилпиперазинил)-пропил 3-карбазол ацетат, на одну четвертую часть гидрат.Аналогично примеру 4 к 9-3-(3,5- -цис-диметилпиперазино )-пропил-карбаэолу ( 10 г), растворенному в горячем толуоле (70 мп ), добавляют уксусную кислоту (2,0 мп). Слесь перемешивают и охлаждают до 2 ОС. Получейный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мп и высушивают при пониженном давлении, Получают цис-3- (3,5-диметилпяпераэинил )-пропил )-карбазол ацетат на одну четверть гидрат, (10,4 г ), т.пл.144-146 С.Найдено, Ъ: С 71,57; Н 8,08;М 10,84.Вычислено, Ъ: С 71,56; Н 8,22 уН 10,88.П р и м е р 7. цис- 3- (3,5-Диметилпипераэинил -пропил )-карбазол сульфат моногидрат.По примеру 4 к цис- 3-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил 1-карбаэолу (10 г ), растворенному в теплом ацетоне (100 мп), постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 г ) в воде (5 мл ), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают Ври действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20 С.Продукт собирают Фильтрованием и промывают ацетоном (20 мп ). Эатем повторно вэмучнвают в воде (70 мп), фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении. Получают цис- 3-(3,5-диметилпипераэинил )-пропил 3-карбаэол сульфат моногидрад (12,9 г 1, т,пл. 243-246 С ,с разложенйем.)Ч 9,60.Полученное согласно изобретению 1 основание будет в дальнейшем именоваться как .карбазол.Карбаэол, а также его приемпемые в фармацевтическом отношении соли или сольваты солеи проявляют ценные свойства препятствовать агрессивному состоянию и психозу, что обеспечивает полезноеприменение укаэанных соединений для лечения агрессивных состояний и психозов у людей. Описанные55 957 830 48 75 0 0 едение крысам через ро соединения не проявляют токсичных побочных действий по сравнению с такими психотропными средствами, как хлорпромазин .и подобные.Карбазол представляет особую ценность в связи с тем, что его дейст- . вие, препятствующее агрессивным состояниям и психозам, не вызывает нежелательных, побочных явлений,таких как подавленное состояние, оце-пенение, столбняк и внепирамидное отсутствие нормальной деятельности, обусловленных применением таких средств против психозов, как фенотиазины. Показателем того, что карбаэол не служит полехой внепирамид ной функции, является его способность оказывать противоположное действие стереотипическому поведению, вызванному апоморфином.у крысы.Кроме того, отмечается существенно 20 меньшая противохолинергическая и противочастаминная активность, обуслов,ленная действием карбазола в сравне- нии с действием фенотиазинов.Наиболее близкими по структуреи назначению к данному соединению являются производные карбазолаобщей формулы -С) .О"А-к )ч-, где А - радикал двухвалентного насыщенного алифатического углеводорода с линейной или разветвленнои 35 цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода; Р - атом водорода или низший алкил, или арил или аралифатическая группа; У и У - соответственно атом водорода илй галогена 40 или низший алкил, алкокси-, арилили арилоксигруппа; кольцо, содержащее У или У,может содержать дополнительные заместители У и иодинили более атомов углерода у пиперазинового кольца может нести заместитель в виде метильной группы, которые обладают противозпилептическими свойствами21,Сравнение активности и токсйчности карбаэола (соединение А) с такими же характеристиками 3 - 3- 4-метил-пиперазино )-пропил 1-карбазолом (соединение Б ) представлено в табл.1.1Данные табл,1 показывают существенное терапевтическое преимущест)во карбазола в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с известными проиэводнытли карбаэола, а именно с 9-(3-(4- -метилпиперазино )-пропил-кароаэолом в виде дигидрохлорида ( соединение Б).Сравнение некоторых свойств соединения А, соединения Б и фенитоина дано в табл.2. Таблица 2 Показатели Соединение Фенитоин Утрата рефлекса правильного подения Е 1),мг/кг, у мйшй при внутрибрюшинном введении 160 50 Более100 Ослабление мускульного тонуса БЭ, ,мг/кг, у крысы привнутрибрюшинномвведении 125 50 Противосудорожное действие(МЭТ ) КЭ,мг/кг, у мышипри внутрибрюшинном введении 43 20 8,5 1," Максимальный злектрошоковый тест (Вудбури и Дзвенпорт, Лгс)1. 1 йг,. Р)1 агщасойуп. Т)1 ег, 92, 97-107, 1952). Минимальная доза ( у мышей) карбазола, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (ЕЭ ), составляет примерно. трехкратйую величину в сравнении с таковои у соединения Б. Подобным ае образом понижение тонуса мускулатуры 1,у крысы )наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у карбазола.В табл.2 приведено сравнение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоинадилантина) . Фенитоин оказался почти в 25 раза активнее соединения Б и в 5 раэ активнее карбаэола (соеЗаказ 9869/61 Тираж 418 Подписное ВН 11 И 1111 Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытии 113035, Иосква, Ж, Раушская наб., д.4/5филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 динения А ). Уровень противосудорожного действия, оказываемого соединением В, близок к краевому значению при компенсации и окончательном применении. Карбазол проявляет менее чем половинную степень противосудорожного действия по сравнению с соединением Б.Карбазол и его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты усиливают действие двигательной 1 О активности амфетамина, являющейся свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что "карба золф яожет обладать возбуждающим действием на человека. возмо,дно дополнительное применение карбаэола, его пригодных в фармацевтическом отношении соле"1 и сольватов таких солей при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пациентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпилепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозга органического происфхождения, алкоголизм, привычка.к приему наркотиков, а также другие форьы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения,