Способ получения 4-дифенилметилен1-оксибензилпиперидинов или их солей

ВСЬсакк.т- т-.,тфх н 1 че ск тт-тВ".и-с А н и е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) 931/77 (ЗЗ)ВеликобританияОпубликовано 1510.806 юллетень Мо 38Дата опубликования описания 1510.80 С 07 О 211/70//А 61 К 31/445 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Автор изобретения ИностранецДушан Живкович (Бельгия) Иностранная фирма "0.Ц,Б,С.А." (Бельгия)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ДИФЕНИЛИЕУИЛЕН- -ОКСИБЕНЗИЛПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ОЗйх - Сн 30 Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 4-дифенилметилен-оксибензилпиперидинов общей формулы 1 ОНВ 2 - С Сн / где К 1- В,1 - независимо друг от друга один водород или галоген, одингалоидметил или алкил или алкоксил 15с 1-4 атомами углерода, или их солей,которые обладают Фармакологическимисвойствамис в частности оказываютблагоприятное воздействие на мозговое, периферическое и коронарное 20кровообращение, а также противоспаэматическое действие на центральнуюнервную систему.В патентной и технической литературе широво описано алкилирование 25пиперидина галоидалкилами 1.Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пиперидина или их солей, обладающих ценными свойствами,Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.Согласно изобретению описывается способ получения 4-дифенилметилен- -1-оксибенэилпиперидинов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что 4-дифенилметиленпиперидин общей Формулыс я,.,ОЗц где й - й 4 имеют укаэанные значения,подвергают конденсации с производнымбензила общей формулы где Х - галоген,й - защитная для оксигруппы групппа, такая как бенэоил,в присутствии акцептора кислоты винертном растворителе с последующимщелочным гидролиэом полученного приэтом соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или ввиде соли.Предпочтительно в качестве инертного растворителя используют ксилол,в качестве акцептора кислоты - неорганическое основание, например карбонат натрия.Для выделения целевого продуктав виде соли используют фармацевтически приемлемые кислоты, напримерсоляную.П р и м е р. 1. 4-(4-трет-Бутилдифенилметилен)-1-(4-оксибенэил)-пиперидин.а) В течение 4 ч при 120 С нагреовают смесь 18,.4 г 4-(4-трет-бутилдифенилметилен)-пиперидина, 20 гбромида 4-бензоилоксибензила и9,5 г безводного карбоната натрияв 50 мл ксилола. Реакционную средуфильтруют после охлаждения для отделения образовавшегося бромида натрия,а фильтрат экстрагируют с разбавленнои соляной кислотой (15 мл концентрированной соляной кислоты, разведенные в 40 мл воды), 1-(4-Бензоилоксибензил)-4-.(4-трет-бутилдифенилметилен) -пиперидин осаждают в видеего хлоргидрата, который является.,малорастворимым и который отделяютфильтрованием. Его рекристаллизуютв изопропаноле. Выход 85, т,пл 259261 ОС (изопропанол).б) Нагревают с обратным потокомсмесь 10 г ранее полученного соединения и 10 г гидроокиси калия в 200 млэтанола. Продолжают отгонять спирт ипостепенно заменяют его водой. После отгонки спирта медленно добавляютразбавленную соляную кислоту (20 млконцентрированной соляной кислоты,разбавленные в 25 мл воды). Малорастворимый хлоргидрат осаждается иотделяется при декантации реакционной среды. Затем осадок дважды промывают теплой водой и подвергают егорекристаллиэации в изопропаноле дляполучения хлоргидрата 4-(4-трет-бутилфенилметилен)-1-(4-оксибензил) --пиперидина, т,пл, 202-204 С (изопропанол 1. Выход 72,Следующие промежуточные (стадияа) и целевые (стадия б) соединениябыли получены аналогичным образом.Представленные точки плавления,если только нет других указаний,являются точками плавления хлоргидратов, В действительности точки плавления зачастую не очень четкие (пределы отклонения 1-5 С), это объясняется тем, что полученные соединениячасто содержат малые количестварастворителя.2) 4-(4-трет-Бутилдифенилметилен)-1-(2-оксибензил)-пиперидина) С )ьНМ 02НС У, т.пл. 205-207 С(изопройанол)б) С 9 Нэ МО НС 2, т.пл, 150-152 С29(иэопропанол), 189-190 фС (свободное5 основание)4) 4-Дифенилметилен-(3-оксибензил)-пиперидина) С 3 Н 2 0НС Й, т.пл. 249-251 Сб) С Н 0НС 1, т. пл. 148-150 С 10 (ацетонйтрйл)5 4-Дифенилметилен-(2-оксибензил)-пиперидина) СЭНд 9 МО НС 2, т.пл. 214-21 бфсб) Св Н МО Н.С Р, т.пл. 156-158 С 15 (ацетонитрйл) (размягчается уже при132 С), 148-149 С (свободное основание)б) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидин2 О а) С 32 Н 28 С)ЙО НС 1, т.пл. 264266 С (изопропанол)б) СН 4 С.МО .НС 1, т.пл. 248250 ОС(изопропанол), 193-194 С (свободное основание), т,пл. фумарата130-140 С, т.пл. малеата 110-112 С.7) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидина) СН цСМО НС 1, т.пл. 254256 С (йзойропанол)б) С Н С 1 ЙО НС 1, т.пл. 242244 С8) 4-(2-Хлордифенилметилен)-1 в (2-оксибензил)-пиперидина) С Н СЙО НС 1, т,пл. 200202 СЗ 5 б) С Н, С 1 ЙО НС 1, т.пл. 240- 2 Ж 2 С9) 4-(3-Хлордифенилметилен)-1 в (4-оксибензил)-пиперидина) СНВСМО НС 1, т.пл. 242- 40 244 ОС (изопропанол)б) Св Н+СЙОНС), т.пл. 234236 С иэойропанол10) 4-(3-Хлордифенилметилен)-1 в (3-оксибензил)-пиперидина) С Н 8 С 1 МО НС 1, т.пл. 221223 оСб) С Н, С 1 МО НС 1, т.пл. 156157 С йзой,опанол, б) С Н,С 1 ЙОфНС 1, т.пл. 143145 ОС ГЬензол)40 13) 4-(4-Хлордифенилметилен)-1 в (2-оксибензил)-пиперидина) С НС)ЙОд НС 1 (на одну молекулу ацетона кристаллизации), т.пл.112-114 С (ацетон)И б) С Н 4 С МО НС 1, т.пл. 240-241 С25 40 14) 4-(4-фтордифенилметилен)-1- в (4-оксибензил)-пиперидина) С 32 Н 28 ГМ 02 НС 1, т.пл. 233- 234 С (изопропанол)б) С Н 24 ГМО НС 1, т,пл, 230-232 С (бензол)15) 4-(4-фтордифенилметилен)-1- в (3-оксибенэил)-пиперидина) С 32 Н 2 в ГМОНС 1, т.пл, 227- 228 С (бензол)б) С 2 Н 24 ГМО НС 1, т.пл. 125-126 С (бензол) 1016) 4-(4-фтордифенилметилен)-1- в (2-оксибенз 14 л)-пиперидина) СЗ 2 Н 2 ЕМОНС 1., т.пл. 100- 102 фС (бензол)б) С 2 Н 24 ГМОНС 1, т.пл. 211-213 С 1517) 4-(3-Фтордифенилметилен)-1- в (4-оксибензил)-пиперидина) Сз 2 Н ГМО НС 1, т.пл. 254- 256 гС (бензол)б) С 2 Н 24 ЕМО НС 1, т.пл. 242- 20 246 С (изопропанол)18) 4-(3-фтордифенилметилен)-1- в (3-оксибензил)-пиперидина) Сза Н 2 ЗГМ 02 НС 1, т,пл, 241- 243 С (ксилол)б) С 2 Н 2,1 ГМОНС 1 т.пл. 145- 147 С (ацетонитрил)19) 4-(2-фтордифенилметилен)-1- в (4-оксибензил)-пиперидина) СЗ 2 Н 2 ГИО НС 1, т.пл. 267- 269 С (изопрогайол) 30б) С 2 Н л ГМО НС 1т. пл, 245-247 С20) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-трифторметилдифенилметилен)-пиперидина) С 3 Н 28 Гз МО НС 1, т.пл. 242- 244 С 35б) С 2 Н 2,Г МО НС 1, т.пл. 228229 С (этилацетат)21) 1-(3-Оксибензил)-4-(4-трифторметилдифенилметилен)-пиперидина) СЗЗН 2 Г МО НС 1, т.пл. 201203 С (э илацетат)б) С 2 а Н 24 Г МО НС 1 т.пл. 129- 131 С22) 1-(4-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидина) С,. Н Г МО НС 1, т,пл, 229231 С (метанол)б) С НдГМОНС 1, т.пл. 229 -230 ОС (этилацетат)23) 1-(3-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин 50а) СЭЗ Н 28 Г 802 НС 1, т.пл. 215- 217 оСб) С Н 2 л ГРИМО НС 1т.пл. 148-150 С24) 1-(2-Оксибензил)-4-(3-трифторметилдифенилметилен)-пиперидин 55а) Производное бензоилокси было подвергнуто гидролизу без изолированияб) С 2 Н,4 Г МО НС 1, т.пл. 158-150"С 1(изопройанол)25) 1-(4-Оксибензил)-4-(2-трифтор метилдифенилметилен)-пиперидина) СЗЪН 2 ВГЭМО НС 1, т.пл. 242- 2440 Сб) С, нГп МО НС 1т.пл. 250252"С (метанол) 65 26) 1- 12-Оксибензил )-4-(2-трифторметилдифенилметилен)-пиперидина) С, Н Г МО 1 С 1, т,пл. 125- 127 Сб) С Н Е МО НС 1, т.пл. 132- 134 С27) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-метоксидифенилглетилен)-пиперидина) С,. Н 1 МО. НС 1, т.пл, 243 б) С 6 Н 2 МО НС 1 т.пл. 222-223 С28) 1-(2-Оксибензил)-4-(4-метоксидифенилметилен)-пиперидина) Сз 3 Нзл МО НС 1, т,пл. 115-120 С (этилацетат) (мало четкости)б) С 2, Н 7 МО НС 1, т.пл. 23-224 С29 ) 1- (4-Оксибензил) - 4- (2-метоксидифенилметилен)-пиперидина) СЗНМО НС 1, т.пл. 242-243 С (изопропанол)б) С Н 2 ЬО НС 1, т.пл. 251-252 С30) 1-(3-0 ксибензил,-4-(2-метоксидифенилметилен)-пиперидина) СН МОз НС 1, т.пл. 210-212 С (бензол)б) С Н МО НС 1, т.пл 220-222 С (изопропанол)31) 1-(2-Оксибензил)-4-(2-метоксидифенилметилен)-пиперидина) Сэ Н л МО. НС 1, т.пл. 181-182 Сб) С НМО. НС 1, т.пл. 128-130 С (бензол )32) 4-(3,4-Диметилдифенилметилен)- -1-(4-оксибензил)-пиперидина) С Н МО НС 1, т.пл. 267-268 Сметанолб) С 2 гН 2 МО НС 1т.пл. 248-250 С .33) 4-(34-Диметилдифенилметилен)- -1-(3-оксибензил)-пиперидина) С Н ИОНС 1, т.пл. 235-236 С (изопропанол)б) СН 0 НС 1, т.пл. 147-149 С (бензол)34) 4-(3,4-Диметилдифенилметилен) -1-(2-оксибензил)-пиперидина) С НМО НС 1, т.пл. 162-164 Сб) С Н МО НС 1, т.пл, 203-205 С (этилацетат)У35) 4-(4-Хлор-фтордифенилметилен)-1-(4-оксибенэил)-пиперидина) СНС 1 ГМО НС 1, т.пл. 221-.222 С (бензол)б)Н С 1 ГМО НС 1, (на 1 молекулу бензола кристаллизации), т,пл. 134- 136 С36) 4-(4-Хлор-фтордифенилмети-, лен)-1-(3-оксибеызил)-пиперидина) С Н С 1 ЕМО НС 1, т.пл. 236- 238 ОС (избпропанол)б) С Н С 1 ГМО НС 1, т,пл. 229-230 С37) 4-(4-фтор-трифторметилдифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пипери-дина) С Н,Г МО НС 1, т.пл.228-229 С (изопропанол)б) С Н Г МО .НС 1 т.пл. 223-225 фС (бензол)38) 4-(4-Фтор-трифторметилдифегнилметилен)-1-(3-оксибензил)-пипери- дин772482 Формула изобретения Составитель П.ВласоваТехред Н. Ковалева Корректор И,Муска Редактор Е.Хорина Заказ 6740/75 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035( Москва, Б, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 а) Производное бензоилокси было подвергнуто гидролизу без изолированияб) С 4 Н Г 4 ИО НС 1, т.пл. 134 - 135 С (ацетонитрил )39) 4-(4-Фтор-трифторметилдифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидина) СэН Г 4 140 НС 1, т,пл. 216-218 С (бензол)б) С 6 НгГ,4 ИО НС 1, т.пл. 234-235 ОС40) 4-(4-Фтор-трифторметилдифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидина) С Н Г 4 ИО НС 1, т.пл. 174-176 С (этилацетат)б) С 6 НэГг ИО НС 1, т, пл. 133-135 фС41) 4-(4-Фтор-метоксидифенилметилен)-1-(4-оксибензил)-пиперидинъэ эца) С Н ГИО, НС 1, т,пл, 223-225 ОС (этилацетат)б) С Н ГИО НС 1, т,пл. 219-220 С (изопройанол)142) 4-(4-Фтор-метоксидифенилметилен)-1-(3-оксибензил)-пиперидина) С Нэ,ИО НС 1, т.пл. 195-197 С (этилацетат)б) С Н ГИО НС 1, т.пл. 140-141 С (изопройанол)43) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-пропоксидифенилметилен)-пиперидина) С Н 40 НС, т.пл. 204-206 Сэз э(ацетонитрил)б) С Н ИО : НС 1, т.пл, 225-227 С (ацетонитрил )44) 1-(4-Оксибензил)-4-(4-изопропилдифенилметилен)-пиперидинС НэИО НС 1, т.пл. 253-254 С (этанол)445) 4-(4-Хлор-метилдифенилметилен) - 1-(4-оксибензил)-пиперидинС Н С Р 140 Н С 1, т. пл, 221-223 С (этилацетат)46) 4-(4,4-Дихлордифенилметилен) - -1-(4-оксибензил)-пиперидинС Н СР ИО НС 1, т.пл. 166-168 С (изойропанол). Способ получения 4-дифенилметилен-оксибензилпиперидинов общей формулы где К -К 4 - независимо друг от друга один водород или галоген, один галоидметил или алкил или алкоксил с 1-4 атомами углерода,или их солей, о т 15 л и ч а ю щ и й с я тем, что 4-дифенилметиленпиперидин общей формулы где К,1-К+ имеют указанные значения,25 подвергают конденсации с производным бензила общей формулы где Х - галоген,К - защитная для оксигруппыгруппа, такая как бензоил,в присутствии акцептора кислоты винертном растворителе с последующимщелочным гидролизом полученного приэтом соединения и выделением целевогопродукта в свободном виде или в видесоли,40 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Гетероциклические соединения.Под ред. Р.Эльдерфилда, М., изд. ИЛ.1953, т. 1, с. 515-517.