Способ получения пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей

9;1 12."20;б:11 Сокращение само по себе означаетаминокислоту в Е-конфигурации (заисключением неактивного Оу), в товремя как в случае О-аминокислоты этобудет отмечаться каждый раз, например, О-Иес - О-метионин.52 - бензилоксикарбонил-карбобензокси,Вос - трет-бутилоксикарбонил,ОТСР - пентахлорфенокси,ОИР - 4-нитрофенокси,10Ей - этил,Мес - метил.В значения были определены припомощи тонкослойной хроматографиина силикагеле в следующих системахрастворителей: 15ХлороформметанолЭтилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 240:30;б:11Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-водаЭтилацетат-пиридин-уксусная кис 25лота-вода 60:20:7:11Этилацетат-пири,дин-уксусная кислота-вода 30:20:6:11Растворы упаривают при пониженномОдавлении на водяной бане при 40 С,Аминокислотные анализы пептидов проводят при помощи анализатора типаТ 1 САИ, после полного гидролиза(6 И НС 1, 24 ч, 110 ОС).П р и м е р 1. Получение Е-тиро- зил-О-алании-глицил-Е-фенилаланил-Е-норлейцина.А. Метиловый эфир бензилоксикарбонил-фенилаланил-,-норлейцина.К раствору 48 г (10 ммолей) 402-Рйе-ОТСР и 2 г (11 ммолей)Н-Ие-ОМе НС 1 в 10 мл пиридина добавляют 1,2 (11 ммолей) И-метилморфолинаи смесь останляют на 3 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 50 мл этилацетата и воды (1;1),органическую фазу отделяют и промывают 1 н.соляной кислоты и водой,сушат над сульфатом натрия и упаривают, Остатокпромывают эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат. 50Выход 3,6 г (85 Ъ),т,пл, 123-124 С,В 0,89-0,93.Б. Метиловый эфир бензилоксикарбонил-глицилфенилаланил-).-норлейцина. 555,55 г (13 ммолей) 2-РЬе-й 1 е-ОИе.отфильтровйвают, раствор упариваюти остаток растворяют в 25 мл пиридина. После добавления 4,66 г (12 ммолей) 2-Су-ОТСР смесь оставляют на3 ч. Реакционную смесь упаривают, 65(пример 1 Б) растворяют в 30 мл метаноле и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции (К0,10-0,20) катализатор от 2фильтровйвают, раствор упаривают иостаток растворяют в 8 мл пиридина.После добавления 1,6 г (4 ммолей)2-О-Аа-ОТСР смесь оставляют на 3 ч.Реакционную маосу упаривают, остатокрастворяют в эфире, Фильтруют, промывают эфиром и сушат, Полученныйпродукт (Р0,67-0,70) растворяют в50 мл смеси метанол-вода-диметилформамид (1:1:1) и гидрируют в присутствии палладиеного катализатора,В конце реакции (К 0,24-0,29) катализатор фильтруют, раствор упаривают и остаток растворяют в 8 мл пиридина. После добавление 1,75 г(3,5 ммолей) 2-Туг-ОТСР смесь оставляют на 5 ч, упаривают, остатокрастворяют в 30 мл этилацетата,промывают водой, сушат над сульфатомнатрия и упаривают, Остаток растворяют н смеси эфира и н-гептана (1:1),Фильтруют, промывают водой, смесью(сморщивается при 190 С), й 0,73 а 30,78,Г, Е-Тирозил-О-аланил-глицин-С-фенилаланил-).-норлейцин.1,15 г (1,6 ммолей)2"Туг-О-А 1 ау-РЬе-И 1 е-ОИе (пример1 В) суспендируют в смеси 4 мл метанола и 2 мл ацетона, омыляют 0,5 н.гидроокисью натрия в присутствиитимолфталеина в качестве индикатора.Когда поглощение щелочи замедляется,смесь разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 5 мл).Этилацетатный слой отделяют, упаринают, получают 0,3 г (26 Ъ) защищенного эфира пентапептида. Водную фазуподкисляют 0,5 н, серной кислотой,продукт, выпавший в осадок (В 0,250,35), суспендируют в 50 мл 80 Ъ-нойуксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора.В процессе реакции продукт растворяется. Катализатор отфильтровывают,раствор упаривают и остаток растворяют в 4 мл холодной воды, Полученное кристаллическое нещество фильтруют, промывают холодной водой исушатП р и м е р 2. Получение гидрохлорида метилового эфира 1.-тирозил-О- -аланил-глицил.-фенилаланил.-норлейцина.0,36 г (0,5 ммолей)Я-Туг-О-Я 1 а-Су-РМе-ОМе (пример 1 В) суспендируют в 30 мл 80-ной уксус 5 ной кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора, В конце реакции катализатор отфильтровывают, раствор упаривают и остаток растворяют в 1 мл 1 н, метанольной соляной кислоты и затем разбавляют эбиоом. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают эфиром и сушат. сушат.Выход 0,3 г (93 Ъ) конечного гидро хлорида пентапептидного эфира; В0,55-0,60.П р и м е р 3. Получение -тирозил-О-метионил-глицин.-фенилаланил - -норлейцина. 2 О1,8 г (3,7 ммолей)Е-С 1 у-РЬе-Ме-ОМе (пример 1 Б) растворяют в 30 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции (К 0,10- 0,20) катализатор фильтруют и раствор упаривают, Остаток растворяют в 4 мл пиридина. Затем добавляют 1,56 г (3,65 ммолей) Вос- О-Ме-ОТСР и раствор оставляют на 5 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют со смесью эфира и и-гептана 11:1), фильтруют, промывают указанной смесью и сушат, Полученный таким образом продукт (й - 0,70-0,75) оставляют стоять в течейие 30 мин с 5 мл 2 н. соляной кислоты в этилацетате, затем разбавляют Н-гептаном, остаток отфильтровывают, промывают Н-гептаном, сушат в вакууме в присутствии гидроокиси калия. Полученный продукт 4(б ммолей) М-метилморфолина смесь взбалтывают до тех пор, пока добав,ленные вещества не растворятся, и затем оставляют стоять в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют 30 мл этилацетата и 30 мл 0,5 н. серной кислоты. Органическую Фазу отделяют, промывают 0,5 н, серной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 5 мл ацетона и промывают 1 н. гид роокисью натрия в присутствии тимолфталеина в качестве индикатора. В конце реакции раствор подкисляют 0,5 и, серной кислотой и взбалтывают с этилацетатом. Этилацетатную 60 Фазу упаривают и затем добавляют к остатку 10 мл 2 н. соляной кислоты в этилацетате и смесь перемешивают. Через 30 мин полученную суспензию разбавляют 10 мл воды и водную Фазу 65 нейтрализуют М-метилморфолином, Приохлаждении выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат,Выход 1,13 г (60) пентапептида,К0,3-0,4, Аминокислотный анализ;Су = 1,0; Мес = 0,98; Н 1 е = 1,0,Туг = 0,96; РЬе = 1 (для сравнения).П р и м е р 4. Получение (.-тирозил-О-аланил-глицил.-фенилаланилизолейцина. А. Глицил.-фенилаланилизолейцин,1,95 г (7 ммолей) Н-РНе1 е - ОНсуспендируют в 10 мл пиридина, затемдобавляют 0,98 г (7 ммолей) триэтиламина и 2,72 г (7 ммолей) Е-С 1 у-ОТСР,Смесь перемешивают до полного растворения, добавленные вещества оставляот стоять на ночь. Реакционную смесьупаривают, остаток растворяют в50 мл этилацетата и добавляют 0,5 н.серную кислоту до рН водной Фазы 2-3.Органическую Фазу отделяют, промывают водой, затем М-бензилоксикарбонилпептид экстрагируют 5-ным растворомкислого карбоната натрия (3О мл),объединенные экстракты подкисляют0,5 н. серной кислотой, выпавший восадок пептид экстрагируют этилацетатом и раствор этилацетата упаривают.Остаток (Р0,5-0,6) растворяют в60 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора,Катализатор отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, Фильтрат соединяют с промывной жидкостью и упаривают, Остаток. растворяют в эфире,фильтруют, промывают эфиром и сушатв вакууме в присутствии гидроокисикалия.Выход 1,87 г (80 Ъ) трипептида;б0,35-0,45.Б. О-Аланил-глицил-С-фенилаланил-Е-изслейцин.1,68 г (5 ммолей) Н-С 1 у-РЬе1 е-ОН(5 ммолей) Е-О-А 1 а-ОТСР, перемешивают до полного растворения добавленных веществ и оставляют на ночь, Реакционную смесь обрабатывают так же,как описано в примере 4 А. Полученныйгостаток после упаривания (Р 0,500,55) растворяют в 50 мл 80-нойуксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора.Катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой, Растворыуксусной кислоты объединяют, упаривают, обрабатывают эфиром фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси калия.Выход 1,7 г (84%) тетрапептида,К 0,10-0,15.В. 1.-Тирозил-О-аланил-глицилфенилаланилизолейцин.К суспензии 1,22 г (3 ммоля)Н-О-А 1 ау-РЬе1 е-ОН (пример 4 Б)н пиридине добавляют 0,42 мл(3 ммоля) триэтиламина и 1,48 г (3 ммоля)Л-Туг-ОТСР, перемешивают до полногорастворения добавленных веществ иоставляют на ночь. Реакционную смесь,обрабатывают аналогично примеру 4 А.Покрученный при упаринании остаток(Р, 0,55-0,60) растворяют в 50 мл80-ной уксусной кислоты и гидрируюти присутствии палладиевого катализатора. Катализатор отфильтровываюти промывают уксусной кислотой. Растворы уксусной кислоты объединяют,упаринают, растворяют в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме н присутствии гидроокиси калия,Выход 1,4 г (80) указанного вназвании пентапептида, й0,08-0,12.Аминокислотный анализ: 61 у,= 1,0;Аа = 1,0; М 1 е = 102; Туг = 0,95РЬе = 1 (для сравнения),П р и м е р 5. Получение 1.-тирозил- О-аланил-глицилфенилаланил-С-пролина.А. Глицилфенилаланил-Е-пролин.К суспензий 5,25 г (20 ммолей)Н-РЬе-Рго-ОН в 20 мл пиридина добавляют 2,8 мл (20 ммолей) триэтиламинаи 7,77 г (20 ммолей) 2-61 у-ОТСР, перемешивают до полного растворениядобанленных"веществ и оставляют наночь, Реакционную смесь обрабатываютаналогично примеру 4 А. Продукт, полученный при упаринании в виде осадка (К; 0,5-0,6), растворяют в 100 млметанола, гидрируют н присутствиипалладиевого катализатора. По окончании реакции катализаторотфильтровывают, промывают метанолом, затемметанольные растворы объединяют иупаринают. Остаток кристаллизуютиз эфира, Фильтруют, промывают эфиром,и сушат.Выход 5,43 г (85) указанноготрипептида; й 0,31-0,38.ФБ. О - Аланил-глицил.-фенилаланил.-пролин.3,2 г (10 ммолей) Ну-РЬе-Рго-ОН(10 ммолей) Е-О-А 1 а-ОТСР и перемеши-вают до полного растворения добавленных веществ и оставляют на ночь.Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4 А. Полученный призупаринании остаток ( РО, 42-0, 53)растворяют в 80 мл метанола и гидрируют и присутстнии палладиевого катализатора. В конце реакции катализатор отфильтровывают, промывают метанолом, затем метанольные растворыобъединяют и упаривают. Остатокрастворяют в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат.Выход 3,2 г (82) указанного вфназвании тетрапептида; й 0,07-0,11.Выход 4,4 г (80) указанного в 151 названии защищенного пентапептида,йу 0,3-0,4.Г. 1.-Тирозил-О-аланил-глицил.- -фенилаланил-С-пролин.Раствор 2 06 г (3 моля) 20 Е-Туг-П-А 1 а-С 1 у-Рйе-ОН(пример 5 В) нсмеси 40 мл метанола и 10 мл диметилформамида гидрируют в присутствиипалладиевого катализатора. В конце 25 30 35 40 45 50 55 60 65 В. Бензилоксикарбонил-С-тирозил- - О-аланил-глицил-С-фенилаланил -пролин.3,12 г (8 ммолей)Н-О-А 1 ау-РЬе-ОН (пример 5 Б) суспендируют в 15 мл пиридина, добавляют 1,12 мл (8 ммолей) триэтиламина и 3,95 г (8 ммолей) Е-Туг-ОТСР и перемешивают до полного растворения добавленных веществ, оставляют на ночь. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4 А. Продукт, полученный в виде остаткаепри упаривании, растворяют в эфире, Фильтруют, промывают эфиром и сушат. реакции катализатор отфильтровывают.,промывают смесью метанола и диметилформамида 1:1, слитые вместе растворы упаривают, остаток растворяют вэфире, Фильтруют, промывают эфиром,сушат, вновь растворяют в 4 мл этанола и осаждают зтилацетатом,Выход 1,16 г (70) укаэанного вназвании пентапептида; К 0,3-0,4.Аминокислотный анализ: Рго = 1,02;61 у = 1,0; А 1 а = 0,98", Туг = 1,0;РНе = 1 (для сравнения).П р и м е р 6. Получение -тирозил- О-аланил-глицил.-фенилаланил.-пролин-этиламида.0,7 г (1 ммоль)Е-Туг-О-А 1 ау-РЬе-Рго-ОН (пример5 В) растворяют в 2 мл диметилформамида, затем добавляют 0,1 г (1,24 ммолей) этиламиногидрохлорида, 0,17 мл(1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида.Реакционную смесь оставляют на день,фильтруют, и разбавляют 30 мл этилацетата. Раствор промывают 0,5 н. серной кислотой, водой, 5-ным раствором кислого карбоната натрия и водой,затем сушат и упаривают. После упаривания остаток (В 0,80-0,85) растворяют в 30 мл метанола и гидрируютв присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции катализаторотфильтровывают, раствор упаривают,остаток растирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат.Выход 0,.43 г (0,75) указайного вназвании пентапептида; К 0,34-0,44;фП р и м е р 7. Получение 1.-тирозил-О-метионил-глицил.-фенилаланилпралин-гидрохлорида.0,96 г (3 ммоля) Ну-РЬе-Рго-ОН(3 ммоля) Вос-О-Мес-ОТСР, перемешивают до полного растворения добавленных веществ и оставляют на ночь.Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 4 А. Затем 10 мл2 н, соляной кислоты в этилацетате5выливают, на вещество, полученное врезультате упаривания (В 0,30-0,35),2и смесь перемешивают. Через 30 минреакционную смесь разбавляют н-гептаном, фильтруют, промывают и-гептаном и сушат в вакууме в присутствиигидроокиси калия. Полученный такимобразом продукт (В 0,16-0,24) суспендируют в 5 мл пйридина, затемдобавляют 0,84 мп (6 ммолей) триэтиламина и 1,32 г (2,5 ммолей) 15Вос-Туг-ОРСТ, перемешивают до полного растворения добавленных веществи оставляют на ночь, Реакционнуюсмесь обрабатывают аналогично примеру 4 А. После упаривания осадок растворяют в 10 мл 2 н. соляной кислоты,этилацетате, фильтруют, промываютэтилацетатом и сушат.Выход 1,14 г (70) гидрохлоридапентапептида; й 0,35-0,45. Амино4.кислотный анализ: Рго = 0,98;Ме 1 = 0,95; Туг =- 1, О; РЬе = 1 (длясравнения).П р и м е р 8. Получение -тирозил-О-норлейцил-глицил-Е-фенилаланилпролин-гидрохлорида.ОИспользуя 0,96 г (3 ммоля)Н-С 1 у-РЬе-Рго-ОН (пример 5 А) в качестве исходного продукта, следуютметодике, описанной в примере 7, стой разницей, что вместо 1,27 гВос-Мес-ОТСР применяют 1,06 г (3 ммоля) Вос-О-М 1 е-ОМР,Выход 1,18 г (75) гидрохлоридапентапептида; Вг 0,35-0,45. Аминокислотный анализ: Рго = 1,0; 61 у = 1,0 40Н 1 е = 1,05; Туг = 0,98; РЬе = 1(для сравнения).П р и м е р 9. Получение 1.-тирозил-О-метионил-глицил.-фенилаланил - -пролин-этиламида. 45А. Глицил-фенилаланил-пролин - этиламид-оксалат.3,7 г (13 ммолей) Рго-НН-Ег. растворяют в 50 мл метанола и гидрируютв присутствии палладиевого катализатора. В конце реакции (й0,2-0,3)ъкатализатор отфильтровывают, промывают метанолом, метанольные растворыупаривают и остаток растворяют в10 мл диметилформамида. После добавления 3,9 г (13 ммолей) Е-РЬе-ОН1,75 г (13 ммолей) 1-оксибензтриазола и 2,7 г (13 ммолей) дициклогексилкарбодиимида реакционную смесьОставляют на ночь и затем упаривают.Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и затем промывают 5-ным раствором кислого карбоната натрия, водой,0,5 н. серной кислотой и вновь водой.Органическую фазу сушат над сульфатомнатрия И. упаривают. Полученный про дукт (В 0,63-0,68) растворяют в50 мл метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора. Катализатор отфильтровывают и метанольный раствор упаривают. Остаток (Й у0,1-0,2) растворяют в 10 мл пиридина,затем добавляют 2,09 г (10 ммолей)Лу-ОТСР. Реакционную смесь оставляют на ночь, затем упаривают. Остаток после упаривания растворяют в50 мл этилацетата, промывают 0,5 н.серной кислотой и органическую фазусушат над сульФатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 50 млметанола и гидрируют в присутствиипалладиевого катализатора. В концереакции катализатор отфильтровываюти раствор упаривают. Остаток послеупаривания растворяют в смеси 2 млэтанола и 2 мл этилацетата, затемдобавляют 0,9 г (10 ммолей) щавелевой кислоты и смесь разбавляют 50 млэтилацетата. Выпавший в осадок продукт Фильтруют, промывают этилацетатом и сушат,Выход 2,7 г (62) трипептидэтиламидоксалата; т.пл, 98-100 С;й 0,4-0,5.Б. 1.-Тирозил-О-метионил-глицил - 1.-фенилаланил.-пролин-этиламид,0,9 г (2 ммоля) трипептид этиламидоксалата (пример 9 А) растворяютв 3 мл пиридина, затем добавляют0,86 г (2 ммоля) Вос-О-Мес-ОТСР и0,56 г (4 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь,упаривают, остаток растворяют в30 мл этилацетата, промывают 0,5 н,серной кислотОй, сушат над сульфатомнатрия и упаривают. Остаток (К. 0,80 г0,85) оставляют с 10 мл 3 н. сернойкислоты в этилацетате, после 30 минразбавляют 30 мл и-гептана, полученный осадок фильтруют, промываюти-гептаном и сушат в вакууме в присутствии гидроокиси калия. Полученный продукт растворяют в пиридине(5 мл) и добавляют 1,06 г (2 ммоля)Вос-Туг-ОТСР и 0,56 мл (4 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь остав 1 ляют на ночь, затем упаривают, растворяют в 50 мл этилацетата, промывают 0,5 н. серной кислотой, сушат надсульфатом натрия и упаривают, Остаток (К р 0,85-0,90) растворяют в 3 млтрифторуксусной кислоты и оставляютна 30 мин. Раствор упаривают и остаток растирают со смесыю этилацетатаи бензола (1:1), Полученный продуктрастворяют в смеси 5 мп 10-ногораствора карбоната натрия и 50 млэтилацетата, Водную фазу встряхиваютс этилацегатом (3 к 10 мл), объединенные этилацетатные фазы сушат надсульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания растирают сосмесью н-гептана и этилацетата (1:1),осадок фильтруют, промывают этой жесмесью, затем н-гептаном и сушат.772481 12 Формула изобретения Заказ 6740/75 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Филиал НПП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 Выход 1,02 г (80) этиламида пентапептида; В у 0,45-0,55. Аминокислот 4ный анализ: Рго = 1,0; 01 у = 1,0, Мей = 0,98, Туг = 1,02; РЬе = 1 (для сравнения).П р и м е р 10. Получение 1.-тирозил-О-метионил-глицилФенилаланил- -1.-пролин-амин ацетатгидрата.0,96 г (3 ммоля) Н-С 1 у-РЬе-Рго-ОН (пример 5 А) суспендируют в 5 мл пири- дина, затем добавляют 0,42 мл (3 ммоля) триэтиламина и. 1,27 г (3 ммоля) Вос-О-Мес-ОТСР и перемешивают до полного растворения добавленныхвеществ. Реакционную смесь оставляют на ночь, обрабатывают аналогично стадии А примера 4. К остатку, полученному после упаривания, добавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты в этилацетате (В у 0,30- 0,35), смесь перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют Н-гептаном, фильтруют, промывают М-гептаном и сушат в вакууме в присутствии гидрооки- си калия. Полученный продукт (К 0,164 0,24) суспендируют в 5 мл пиридина, добавляют 0,84 г (б ммолей) триэтиламина и 1,32 г (2,5 ммолей). Вос-Туг-ОТСР и перемешивают до полного растворения добавленных веществ. Реакционную смесь оставляют на ночь, ее обрабатывают аналогично. примеру 4 А. Остаток после упаривания растирают с Н-гептаном, фильтруют, промывают. и-гептаном и сушат. Полученный Вос-Туг-Месу-РЬе-Рго-ОН (В 0,604.0,66) растворяют в 5 мл диметилформамида, добавляют 0,52 г (2,5 ммолей) дициклогексилкарбодиимида и 0,4 г (2,5 ммоля) 1-оксибензотриазол аммониевой соли (последнюю получают следующим образом: раствор 1-оксибензотриазола в концентрированной гидро- окиси аммония (0,5 г/мл) разбавляют ацетоном, затем выпавшие кристаллы отфильтровывают, проьывают ацетоном и сушат), Реакционную смесь для амидирования оставляют на ночь, фильтруют, упаривают, остаток после упаривания растворяют в метиленхлориде, промывают 5-ным раствором кислого карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания (В 0,53-0,58) растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, оставляют на 30 мин при комнатной температуре, затем упаривают и остаток (К 4 0,50-0,60) сушат в вакууме в присутствии гидроокиси калия. Полученный продукт растворяют в 30-40 мл смеси хлороформа и н-бутанола (3:1) и 5-7 мм воды. Водную фазу нейтрализуют твердым кислым карбонатом натрия, экстрагируют указанной смесью хлороформа и н-бутаиола, затем объединенные экстрактыупаривают и остаток растворяют в1 н. уксусной кислоте и лиофилизуют.Выход 1,46 г указанного в названии продукта (содержание пептида84.), который обладает активностьюпримерно в пятьдесят раз выше, чемморфин. Аминокислотный анализ:Рго = 1,0; 61 у = 1,0, Ме 1 = 1,0;Туг = 0,98; РНе = 1 (для сравнения).П р и м е р 11. Получение 1.-тирозил-О-аланил-глицил.-фенилаланилпролин-амида.К раствору 2,06 г (3 ммоля)2-Туг-А 1 а-Оу-РНе-Рго-ОН (пример5 В) в 5 мл диметилформамида, добав ляют 0,46 г (3 ммоля) аммониевойсоли 1-оксибензотриазола и 0,62 г(3 ммоля) дициклогексилкарбодиимида.Реакционную смесь оставляют на ночь,фиксируют и упаривают. Остаток пос ле упаривания растворяют в метиленхлориде, промывают 5-ным растворомкислого карбоната натрия, сушат над,сульфатом натрия и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в40-50 мп метанола и гидрируют в присутствии палладиевого катализатора.В конце реакции (В 0,33-,0,38) катализатор отфильтровывают, растворупаривают и остаток растирают с эфиЗ ром. Выход 1,2 г (70) указанного вназвании продукта. Аминокислотныйанализ: Рго = 1,0; А 1 а .= 1,0;Туг = 0,97; РЬе = 1 (для сравнения).35 Способ получения пентапептидов фор 40формулы 1 Туг-Ау-РЬе-В-Х-У,где А - О-А 1 а, О-йец, О-Мей,В - Й-.ец, изощрен, Рго,Х - О, МН,45или их эфиров, или их амидов, илиих солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что норлейцин, изолейцин илипролин или их сложноэфирные или амидные производные конденсируют с следующими, имеющими у й-конца отщепляемые защитные группы аминокислотами и/или пептидными фрагментами споследующим . снятием защитных групп55 и выделением целевого продукта ввиде эфира, амида, соли или кислоты.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Ыредер Э Любке К. Пептиды.чТ, М., "Мир", 1967, с. 212.