Производные халкона в качестве противовоспалительных и капилляроукрепляющих средств

ОП ИСАНИЕИЗОВРЕТЕКИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветсиикСоциапистическикреспублик п 750960(22) Заявлено8. 0179 (2 ) 271601/23-04с присоединением заявки йй(5)М. Кл. С 07 С 49/248 А 61 К 31/12 3 Ьеудерстекииый квинтет СССР ле делам изабретеиий и открытий(53) УДК 547.572 (088.8) Дата опубликования описания 30. 04. 82(71) Заявитель Пятигорский Фармацевтический институт(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ХАЛКОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОС 11 АЛИТЕЛЬНЫХ И КАПИЛЛЯРОУКРЕЙЛЯЮБИХ СРЕДСТВ В23 1 НООС кси" отосити спо- ФрагИзобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к карбоксилпроизводнцм халко-. на общей Формулы где В 1=В=В=Н или В =ОН, В=Вили В =Н., .=Г,.ОН, В=ОН,обладающим противовоспалительнцмкаиилляроукрепляющим действием.Известен 2 -гидрокси-карбхалкон, биологическое действиерого не изучалось 11.Известны также 2,2,4 -тригид-5-бромхалкон и 2,2,4-тригидрок5,5-трибромхалкон, обладающие абактериальным действием Г 2 1.Известно, что салициловаа кита и соединения, содержащие ее менты, обладают противовоспалнтельнцмдействием 3Известны также производные Флавоноидов, обладающие.капилляроукрепляющим действием 4и Ь.Целью изобретения является расщирение арсенала биологически активныхсоединений, обладающих противовос-палительным и капилляроукрепляющимдействием.ОПоставленная цель достигается карбоксилсодержащими производными халкона общей Формулы где В 1=Вл=В=Н или В 1=0 Н, Вп Т Н, или Й.1=Н, В=СЛОН, В=ОН.Карбоксилпроизводнце халкона общей Формулы 1 ) получают щелочнойЧерез 1-3 ч после введения прет (парата 2, 4 -дигидрокси, 5 -карбоксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 60% мышей. 3 75096конденсацией ацетилрезорциловой ки"слоти с бензальдегидом, салициловнмальдегидом или 5-альдегидосалициловойкислотой.П р и м е р 1, 2, 4-дигидрокси-,5-карбоксихалкон.1,96. г (0,001 моль) ацетилре"зорциловой кислоты и 1,06 г (0,01 моль)бензальдегида смешивают с 20,0 мл96%-ного этанола. Затем при непрерывном перемешивании в несколькоприемов приливают водный растворедкого награ (4,0 г щелочи в 6,0 млводи), Образуется осадок розовогоцвета. После 2 ч непрерывного перемешивания реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре после чего,выливают в подкисленную,воду. Образуется светло-ро"зовий осадок. Выход 87%. 20После трехкратной перекристал"лизации из этанола получают продуктс т.пл. 260-267 С,Найдено, %; С 67,61, Н 4,23.СНО25Вычислено, %: С 67,87, Н 4,32ГТол. вес. 284,0,Данные УФ-спектров Ьщ316, 281,237 нм (этанол, С 2, 5 .10 мол/л).Номер государственной регистрации 1397077 от 20. 10. 77,П р и м е р 2. 2,2 ,4 -тригидрокси-карбоксихалкон.1,96 г (0,01 моль) ацетилрезорци"ловой кислоты и 1,22 г (0,01 моль)салицилового альдегида смешиваютс 20,0 мл 96%-ного этанола. За-,тем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливаютводный раствор едкого натра 5,0 г 140щелочи в 7,5 мп воды), образуетсяосадок розового цвета. После 2 чнепрерывного перемешивания реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, после чего выливают в подкисленную воду. Образуется светло-розовый осадок.Выход: 90%.После трехкратной перекристаллизации из этанола получают продукт ст.пл. 266-268 оС,0 4Данные УФ-спектров: Адк 318, 2 78,237 нм (этанол, С 2,5 10-мол/л),Номер государственной регистрации 1397 277 от 20,10,77.Л р и.м е р 3, 4,2,4 -тригидрокси"3,5 -дикарбоксихалкон,1,96 г (0,01 моль) ацетилрезорциловой кислоты и 1,66 г (0,01 моль)5-альдегидосалициловой кислоты смешивают с 20,0 мл 96%-ного этанола.Затем при непрерывном перемешиваниив несколько приемов приливают водныйраствор едкого натра (6,0 г щелочив 9,0 мл води) . Образуется осадоксветло-серого цвета. После 2 ч не"прерывного перемещивания реакционнуюсмесь оставляют на сутки при комнатной температуре, после. чего выливаютв подкисленную воду. Образуется осадок телесного цвета.Выход: 85%,После трехкратной перекристаллизации из этанола получают продукт ст.пл. 230-232 С;Найдено, %: С 59,30, Н 3,49.СЩ 19Вычислено, %: С 58,98, Н 3,51.Мол, вес, 344,0.Данные ИК-спектров: 3400-3200 см, 236 нм (этанол, С 2,5 .10 смол/л).Номер государственной регистрации1397177 от 20.10,77,Острая токсичность халконов определяется на белых мишах по общепринятой методике.Белим мышам весом 20 г вводят исследуемне вещества внутрибрюшиннов возрастающих дозах 250 мг/кг,350 мг/кг, 500 мг/кг, 750 мг/кг.В ряде случаев отмечается заторможенность двигательной активности.Через 0,5 ч после введения препарата 50% животных принимает боковоеположение.(-ОН); 1650, 1640 (ъС=О, -СООН)1605, 1580 см " (,С=С;,) . Через 2-3 ч после введения преУпарата 2,2 ,4 -тригидрокси 5-карбоксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 50% животных,Через 2-4 ч после введения препарата 4,2 ,4 -тригидрокси -3,5 -(С=О, -СООН)1605, 1580 см ЬС=С,) 58 4,0 230-232 36 5 7509 -дикарбоксихалкона в дозе 750 мг/кг погибает 407. животных,На основании полученных данных можно сделать предварительное за ключение о том, что для, 2 ,4 -ди- ь гидрокси, 5 -карбоксихалконаУ р1 =350 мг/кг, для препарата 2,2,4 -три 1гидрокси, 5 -карбоксихалкона Ыр = =350 мг/кг, для препарата 4,2,4 " -тригидрокси, 3,5 -дикарбоксихал кона 10 р=750 мг/кг т.е. указанные халконы малотоксичнй.Исследование капилляроукрепляющего и противовоспалительного эЬФектов производных халкона проводится методом В.А.Макарова и В,А.Ковтун51 . Белым мышам, голодавшим в тече 60 бние 5 ч, вводят исследуемые вещест" ва в дозе 25 и."/кг в виде взвеси на 17.-ном крахмальном клейстера, Количество вводимой взвеси составляет 0,5 мл. Через 1 ч подопытным минам, а также мышам контрольной группы, получившим только крахмалыаЖ клейстер (по 0,5 мл) наносят на ухо 0,02 мл ксилола, равномерно распределяя его на внеиней и внутренней поверхности уха.В табл. 1 представлены Физико-хи- . мические свойства карбоксилпроизводных халкона, в табл. 2 .- влияние производных халкона ирутина на развитие зксудатннных процессов у мыней при ксилольном воспалении (п=12),Т а б л и П а7 750960 8Исследования показывают, что укрепляюшее действие, однако по сравнаиболее выраженное, чем стандарт- нению с эффектом рутина не обнаружирутин, капилляроукрепляюее и про- вает достоверных различий. тивовоспалительное действие прояв- Сравнительные данные приведенные1 лЯют 2, 4 -дигидРокси-каРбокси" 5 в табл 2 показывают что предлагаф Ф халкон и 2,2 ,4 -тригидрокси-кар- емые соединения проявляют выраженное(боксихалкон, 4,2,4 -тригидрокси, 3,5- капилляроукрепляющее и противовоспа"дикарбокси халкон также проявляет лительное действие и могут найти припротивовоспалительное и капилляро- менение в медицине.Т а б л й ц 2 13,0+0,5 нтрол Рутин2,4,-дигидрокси+О иэобретени ССС77 о 2, Авторское свидетельст93425, кл. С 07 С 49/82,публ,зводные халкона обшей формуль в НО 23, Машковс средства т. 1 с. 17 б. й М.Д. Лекарственны М., "Медицина", 197 00 4. К,ВбЬщ, Ое Гащ йеопп Агапев 111 е 1959, с. 647. одеил гистамина и пиивность капилляпалении. В кн.ия физиологов Фзисы докладов .т216. а 5 Ф Влияни фена на реак мышей при во ная конферен Ига РСФСР, Т чик, 1977, спроти приня зз о СоггеСоставитель Т,Пономарева Редактор Ч, Горькова Техред А.БабинецКорректор С.Шекмар, 48ственного комитета ретений и открыти , Ж, Раушская н Заказ 2050 3 Тираж ВНИИцИ Госуда по делам иэо 113035, 1 оскв=Н, Ь,=СтН 1;:ОНестве капилляраукрепляющих ивовоспалительных средств.Источники информации,тые во внимание при экспертизеЯЬаЬ 0.М., 8 ЬаЬ М.М. АэупйЬе-.Г Гачопе-б-сагЬоху 1 с ас 1 д.пй Зс. 1953, Р 10, 306. идоксиов белых1 У Научилиалаг 1.Наль