Способ получения 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей

-ОСНОВ(обе 50 группы) 2, 2 3 синглет3,9 б дуплет 6, 6 1 синглет та над флориэилом с использованием хлороформа, содержащего увеличение количества (вплоть до 17) метанола, получается 4, 1 г желтого твердого вещества, представляющего собой 1-метил,6-диметокси-оксо-диметиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин), образующийся в ходе реакции. Т.пл, продукта 160-162 С,Спектр ЯМР3 Н Сложность спектра15 3,2 б синглет 6,8 1 синглетМе20МеОНС КМее. В результате обработки указанного диметиламинометиленового производного безводным гидразином по приме ру 1 получается 2,2 г (из 4, 1 исходного материала) дихлоргидрата 1,2- -диметокси-б-метил,5;б,ба,7,9- -гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина и его таутомера 4,5,6,6 а,7, 10-гексагидродихлоргидрата с т.пл. (с одновременным разложением) примерно 230 С. Дихлоргидратная сольопревращается в свободное основание стандартными способами. Свободные35 основания растворяют в простом эфире, в который вводят насыщенный раствор малеиновой кислоты, Малеиновокислые соли 1,2-диметокси-б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол /7,6,5-Ц)-изохинолина и соответствующего 4,5,6,6 а,7, 10-гексагидротаутомера плавятся примерно при 192,5-194 С.оСпектр ЯМР 7,5 1 синглет не гИЯОф 1 Н 55 Рассчитано, 7: С 59,84; Н 5,78;М 10,47; О 23,91. Найдено, 7: С 59,65; Н 5,52;И 10,48;. О 23,69.Масс-спектр, ш/е 285 (свободноеоснование).П р и м е р 5. Получение 1,2-диокси-б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол-(7,6,5-Ц )-изохинолина и 1,2-диокси-б-метил,5,б,ба,7, 10-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц )-изохинолина,Смесь 0,8 г 1,2-диметокси-б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолинаи соответствующего 4,5,б,ба,7, 10-гексагидротаутомера вместе с 21 л487.-ной бромистоводородной кислоты в 7 мл ледяной уксусной кислотынагревают примерно до 135 С в течение примерно 3 ч в атмосфереазота. Затем реакционную смесь охлаждают:. Осаждается твердый продукт, состоящий из 1,2-диокси-б-метил,5,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-иэохинолина и его4,5,6 а,7, 10-гексагидротаутомера,оба в виде бромистоводородных солей, осажденный продукт извлекаютфильтрацией. Оставшийся на фильтреосадок промывают ацетоном и растворяют в этаноле, К раствору добавляют простой эфир до начала выпасдения осадка. При охлаждении образуется рыжевато-коричневый твердыйпродукт, который отделяют фильтрацией. Фипьтрат выпаривают досухав вакууме, после чего остаетсябелое твердое вещество, котороесуспензируют в этаноле, фильтруюти высушивают. Получается 0,42 гдибромгидрата 1,2-диокси-б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц )-изохинолина и соответствующегодибромгидрата 4,5,6,6 а,7, 10-гексагидротаутомера, что составляет значительный количественныйовыход, т.пл. продукта примерно 240 С. Рассчитано, 7: С 40, 12; Н 4,09;М 10,03.Найдено, 7 С 40,37; Н 4,15;М 10,13. П р и м е р 6Получение 1, 2- -диметокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)-иэохинолина и 1,2-циметокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол 7,6,5-Ц ) -иэохинолина,Процесс осуществляют по приме.ру 4.27,7 г метил-Д-(6,7-диметокси,4-дигидроизохинолинил) -пропионата кватернизируется н-пропилйодидом. 1 етвергичная соль восстанавливается боргидридом натрия, какв примере 4, полученный сложный метиловый эфир гидролизуется, в результате получается хлоргидрат/3 в 1-(6,7-диметокси-н-пропил,2,3,4-тетрагидроизохинолинил) -пропионовой кислоты, плавящийся притемпературе примерно 172-174 С после перекристаллизации его из ацетона. Этот хлорангидрид пропионовой кислоты циклизируется под действием олеума, в результате получается 1-н-пропил,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин. Выход 79,7 Е. Врезультате обработки бензо(де)хинолина (в форме свободного основания)метанольным раствором соляной кислоты получается соответствующаяхлористоводородная соль данногосоединения, плавящаяся с одновременным разложением при 206-207 С,после перекристаллизации ее иэ ацетона.Рассчитано, Ж: С 62,67; Н 7,42;Б 4,30; 0 14,73; СЫ 10,38,Найдено, 7: С 62,41; Н 7,68;1 Я 4,37; О 14,70; СР 11,11,Масс-спектр, щ/е 289 (свободноеоснование).Осуществляют процесс по примеру 2,1,5 г указанного 7-оксобензо(де)хинолина (в форме свободного основания) химически взаимодействует с1,3 г бис(диметиламино)метоксиметана, в результате получается 1-н-пропил,6-диметокси-оксо-диметиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин,выход 1,4 г. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол всоотношении 9: 1) показал КГ = 0,65.Масс-спектр, тп/е 344 Процесс осуществляют по примеру 11.4 г 7-оксо-диметиламинометиленового производного взаимодействует с 5 мл безводного гидразина. Таутомерную смесь 1,2-диметокси-б-н-пропио, 5, 6, ба, 9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина и 1,2-диметокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц) -изохинолина, образующихся в ходе указанной реакции, очищают путем хроматографического разделения на флоризиле с использова 10 нием в качестве элюирующего агентахлороформа, содержащего увеличениеколичества (вплоть до 27) метанола.Фракции, которые, как показываетанализ, содержат таутомерную смесь,15 объединяют и из них удаляют растворитель выпариванием в вакууме, Остаточный продукт выпаривания растворяют в простом эфире, в простом эфире, в который добавляют на 20 сыщенный эфирный раствор малеиновой кислоты, в результате образуются малеиновокислые соли. Получается 0,4 г светло-желтого твердого вещества, которое после пе 25 рекристаллизации из смеси растворителей ацетон-метанол имеет т.пл.187,5-188 С.Рассчитано, 7; С 61,53; Н 6,43;И 9,78.30 Найдено, 7: С 61,29; Н 6,65;И 9,46.Масс-спектр, в/е 313 (свободное основание).П р и м е р 7. Получение 1,2-диокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7-гексагидроиндазол-(7,6,5-Ц)-иэохинолина и 1,2-диокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндаэол(7,6,5-Ц )-изохинолина.40Процесс осуществляют по примеРУ 51,2-диметокси-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц)-изохинолин и его4,5,6,6 а,7, 10-гексагидротаутомердемитилируются путем обработки48/-ным водным раствором бромистоводородной кислоты. Полученную тау 50томерную смесь очищают по примеру 5, в результате получаются 1,2-диокси-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндаэол (7,6,5-Ц)-иэохинолин н 1,2-диокси-б-н-пропил,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол 55 (7,6,5-Ц) -изохинолин в виде дибромгидратных солей, плавящихсяс одновременным разложением прио234-236 С, выход первой порции ма 21189349Масс-спектр, ш/е 271.Спектр ЯМР3 Н Сложностьспектра 55 Группа териала 51,67. Перекристаллизацияпродукта осуществляется из смесирастворителей простой эфир-этанол.Рассчитано, 7: С 41,40; Н 4,86;5И 9,66; О 7,35; Вг 36,72.Найдено, 7: С 41, 26; Н 5,00;Н 9,43; О 7,60; Вг 36,46.П р и м е р 8. Другой возмож. ный способ получения 1,2-диметокси-б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина и 1,2-диметокси-б-метил, 5, 6, ба, 7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина,1 г таутомерной смеси 1,2-диметокси-бензил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина и1,2-диметокси-б-бензил,5,6,6 а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина в виде малеатов растворяют в этаноле. Раствор подвергаетсягидрированию с использованием палладиевого катализатора при давленииводорода 4,2 кг/см для удаления 6-бензиловой группы. После пог. -лощения рассчитанного количестваводорода смесь удаляют из установки гидрирования и катализатор отделяют фильтрацией, Отфильтрованныйкатализатор промывают горячим метанолом. Полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме, после чего остается красновато-коричневый стекловидный осадок. Последний растворяют в метаноле и к раствору добав.ляют простой эфир до момента начала выпадения осадка. Появляютсякристаллы, и смесь выдерживают втечение ночи при -15 С. Кристаллыоотделяют фильтрацией и оставшийсяна фильтре осадок промывают простым эфиром, В результате перекристаллизации получается 1,2-диметокси,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол45(7, 6, 5-11) -изохинолин и его4,5,6,6 а,7,10-гексагидротаутомерв виде не совсем белого твердоговещества. Анализ методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси хлороформ:метанол в соотношении 9:1) показал Кй = 0,25.Т.пл. (с разложением) выше 215 С,оВ процессе дебензилирования соль малеиновой кислоты (малеат) восстанавливается до сукцината (соли янтарной кислоты), это соединение извлекают в виде сукцината (вероятно, как полусукцинат), Эту соль превращают в свободное оСнование путем суспензирования ее в воде и введения в суспензию 507-ного водного раствора карбоната калия до тех пор, пока раствор нЕ станет щелочным, Свободное основание экстрагируют хлороформом, Хлороформные экстракты объединяют и высушивают, хлороформ выпаривают. Извлекают 0,5 г твердого осадка, который растворяют в 20 мп метанола и добавляют к нему 6,2 мл 377-ного водного раствора формальдегида и 0,75 г цианоборгидрата натрия, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 48 ч, после этого ее вливают в 1 н. соляную кислоту. Кислотный раствор экстрагируют равным объемом простого эфира, эфирный экстракт сливают. Кислотную фазу подщелачивают путем добавления 507.-ного водного раствора карбоната калия. Щелочную фазу экстрагируют несколько раз равными объемами хлороформа. Хлороформные экстракты объединяют и высушивают, После выпаривания хлороформа в вакууме в остатке получается примерно 0,2 г желтого вязкого масла, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси растворителей СНС 1 з.метанол в соотношении 9:1) показывает одно пятно; Ы = 0,47. Этот продукт идентичен 1,2-диметокси-б-метил,5,6,6 а, 7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-13)- -изохинолину и его 4,5,6,6 а,7, 10- гексагидротаутомеру, которые получены в примере 4.Свободное основание превращают в соль малеиновой кислоты (малеат), которая представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при1 синглет 1 еВО 7,6156,6 1 синглет 6,5 1 3,9 6 40 мерно при 195-1960 С. Спектр ЯИРэтого продукта идентичен спектруЯМР малеата, полученного по примеру 4Рассчитано, %: С 59,84; Н 5,78;Г 1 10,47Найдено, %: С 59,55; Н 5,99;И 10,57.П р и м е р 9. Получение 1,2-диметокси-б-этил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина и 1,2-диметокси-б-этил:4,5,6,6 а,7,10-цйгсйцЬ 1 х 3 Ъг(7,6,5-Ц )-изохинолина,Осуществляя процесс по примеру 4 с использованием 13,6 г метил - -(6,7-диметокси,4-дигидро-изохинолинил)-пропионата, 60 млтолуола, 15,6 г этилйодида, 100 млэтанола, 4, 1 цианоборгидрида натрия и 200 мп 1 н.соляной кислоты,после перекристаллизации из ацетона и фильтрации получают 6,5 г1(4 1%) хлоргидрата/3 -(6,7-диметокси-этил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты в виде светлого рыжевато-коричневого .твердого вещества.Рассчитано, %: С 58,27; Н 7,33;М 4,25; О 19,40.Найдено, %; С 54,56; Н 7, 15;И 4,13; О 20,85.Процесс осуществляют по приме-,ру 3.5,8 г хлоргидрата -(6,7-диметокси-этил,2,3,4-тетрагидро-иэохинолинил)-пропионовой кислотыциклизируют дымящей серной кислотой, в результате получается 5, 1 г1-этил,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидро-Н-бензо(де)хинолина, После смешивания этогосоединения с флоризилом (с промывкой метанолом) и фильтрации получается 3,0 г продукта (64%), Ы = 0,47.Процесс осуществляют по примеРУ 13,0 г 1-этил,6-диметокси-оксо,3,6,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина химически взаимодействует с 7,2 г трис(диметиламино)метана в 105 мп толуола. После хроматографического разделенияизвлеченного продукта при пропускании через флоризил с использованием смеси дихлорид метилена:метанол в соотношении 9: 1 получается 3,5 г (97%) оранжево-желтого твердого вещества, И0,25, представляющего собой 1-этил,6-диметокси- -7-оксо-диметиламинометилен- -2,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бенэо(де) хинолин,Гасс-спектр, т/е 330.1 О Спектр ЯИР Н Сложность Группа спектра К3,9 6 дублет . -0-СН(обегруйпы) 2 О 3, 1 6 синглет -Г 1-(СН) 1, 2 3 триплет -СН -СНВ результате реакции 3,5 г указанного диметиламинометиленового производного с 7,4 мп безводного гидразина, как описано в примере получается 2,2 г (69%) 1,2-диметокси-б-этил,5,6,6 а,7,9-.гексагидроиндазол (7,6,5-13)-изохинолина ЗО и его 4,5,6,6 а,7,10-гексагидротаутомера. Спектр ЯМР3 Н Сложность Группа 35 спектра еинглет Ие усии глетИе НС-НИЕ дублет -О-СН(обегруппы) 1,2 3 триплет -СН -СН Данный продукт растворяют в го-.рячем метаноле, в раствор вводят 45насыщенную малеиновую кислоту. Образовавшийся белый осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате получается 2,4 г малеата 1,2-диметокси-б-этил,5,6, ба,7,9-гексагидроиндезол (7,6,5- -Ц)-изохинолина и соответствующе" го 4,5,6, ба, 7, 10-гексагидротаутомера. Т.пл. (с разложением) 223 С.Масс-спектр, ш/е 298.Рассчитано % С 60 71 е Н 6 07,И 10,11.Найдено, %: С 60,80; Н 5,99;И 9,87.П р и.м е р 10. Получение 1,2- "диметокси-б-аллил,5,6,6 а,7,9- -гексагидроиидазол (7,6,5-Ц)-изохинолина и 1,2-диметокси-б-аллил- -4,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-11)-изохинолина.5,0 г 3,5-диметокси-(метоксикарбонилэтилкарбониламиноэтил) бен-. зола растворяют в 15 мл дихлорида метилена. К раствору добавляют 5,3 г пятихлористого фосфора в виде отдельных порций при одновременном перемешивании и с охлаждением в ледяной бане. Перемешивание в ледяной бане продолжают в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в смесь льда с 30 мл 50%-ного водного раствора карбоната калия, Водный слой экстрагируют,три раза дихлоридом метилена, органические слои объеДиняют, отгоняют из них растворитель в вакууме, промывают два раза толуолом. Полученный зеленовато-синий осадок растворяют в 18 мп ацетонитрила и добавляют 5,68 г иодида аллила, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Летучие компоненты удаляют отгонкой. в вакууме, оставшийся продукт растворяют в 17 мл этанола. После того, как образуется оранжево-красный осадок, добавляют 20 мл метанола и 2,:2 г цианоборгидрида натрия с одновременным перемешиванием и охлаждением в ледяной бане. Твердый осадок исчезает в процессе реакции и продолжается перемешивание при .комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, после чего остаточный продукт отгонки обрабатывают дихлоридом мети- лена, льдом и 50%-ным водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагируют дихлоридом метилена, высушивают над сульфатом натрия и . выпаривают, в результате получается метил-(6,7-диметокси-аллил- "1,2,3,4-тетрагидро- изохинолил)- -пропионат, Хасс-спектр имеет максимум, соответствующий нециссоциированным молекулам, ш/е 319. Рассчитано, Х: С 67,59; Н 7,89;В 4,39.спектра синглет МеО МВО -О-СЭгруппы) 6,8 1 3,9 6 синглет Рассчитано, %: С 71,6; Н 7,37;М 4,87.Найдено, %: С 70,75; Н 7,48;М 5,08.Небольшое количество бензо(де)- хинолина (в форме свободного основания) растворяют в простом эфире,через раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ.Образуется белый осадок, которыйфильтруют, промывают ацетоном ипростым эфиром, в результате получается хлоргидрат 1-аллил,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина. Найдено, %: С 67,60; Н 7,64;И 4,61,Метил-/3- (6, 7-димет окси-аллил 5 -1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионат (0,0169 моль) на.гревают до 100 мл 1 н, соляной кислоты в течение. 30 мин, Смесь фильтруют, после чего остается корич 10 невое масло, из которого отгоняетсяв вакууме вода и получается 6,0 гжелтого осадка. Этот осадок нагревают в ацетоне и охлаждают в ледяной бане, фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получается 3, 1 г (54%) хлоргидрата,9-(6,7-диметокси-аллил-,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)- .пропионовой кислоты. Основной максимум масс-спектра ш/е 232 (свободное основание -СНдСН СОН),Рассчитано, %: С 59,73; Н 7,08;М 4,10.Найдено, %: С 60,02; Н 6,98;Н 4,29.Процесс осуществляется по приме-.ру 32,5 г хлоргидрата /3 -(67-диметокси-аллил,2,3,4-тетрагидроЗ 0 -изохинолинил)-пропионовой кислотыциклизируют дымящей серной кислотой, в результате получается 2,9 г,9 6 руппы) Ие ИеО сингле сингле С 71,06; Н 7,Рассчитано,,87. 6,. 3,815 СНэ (обегруппы) дублет анный про т растворяют вдобавляют небольостом э и 20 5 пект ажно пект ппа и 7, 6 1 синглет МеО М 60 сах опр синглетдублет обладаювием,тельно 3 СН(об группы 50 тани неос 0 синглет -(СН ых кдающее димет ного гидра л т ее вра роне пов а по прим19%) 1,2 Найдено, %; С 70,75; Н 7,48; М 5,08.Небольшое количество указанного бензо(де)хинолина (в форме свободного основания) растворяют в простом эфире, через раствор пропускают в виде пузырьков хлористоводородный газ, Образуется белый осадок, который фильтруют, промывают ацетоном и простым эфиром, в результате получается хлоргидрат 1-аллил,6-диметокси-оксо- -2,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина с т.пл. 186-188 С.Процесс осуществляют по приме 1, 19 г 1-аллил,6-диметокси- -7-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидро- -1 Н-бензо(де)хинолина химически взаимодействует с 4,4 г трис-(диметиламино)-метана в 60 ип толуола. В результате хроматографичес кого разделения продукта при пропускании его через флориэил с использованием смеси дихлорид мети- лена:метанол в соотношении 9:1 получается 2, 1 г (92%) (М = 0,54 1-аплил,6-диметокси-оксо-ди метиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина. тате реакции указанногометиленового производ) с 4, 1 мл безводногори осуществлении процеру 1, получается 360 гиметокси-аллил 4,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндаэол (7,6,5-Ц )-изохинолина и его 4,5,6,6 а,7, 1 О-гексагидротаутомера.5 Спектр ЯМР шое количество горячего метанола инасыщенной малеиновой кислоты. Образующийся осадок охлаждают в ледяной бане, фильтруют и промываютпростым эфиром, в результате получается 300 мг малеата 1,2-диметокси-б-аллил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина иего 4,5,6,6 а,7,10-гексагидротаутомера.Рассчитано, %: С 61,82; Н 5,90;М 9,83.Найдено, %: С 62,09; Н 5,67;И 9,89.Соединения формулы 1, которыепредставляют собой алкил с содержанием 1-3 атомов углерода, влияютна физиологическое действие допамина, их влияние проявляется в том,что они воздействуют на рецепторыдопамина. Некоторые рецепторы блокируются, показывая действие антагониста допамина, в то время как вслучае других соединений рецепторы воспринимают допамин, показываядопаминэргическое действие соединений,пытании, проводимом на крывведением 6-оксидопамина, еляют способность соединений,щих допаминэргическим дейстокаэывать влияние на вращадвижение. В данном испыиспользуют поврежденных нигроатальных крыс, подготовленспытаниям. Соединение, обладействием агониста допамина,де в организм крысы, заставщаться контралатеральнореждения. По прошестытого периода действия, ко 30118934929торый неодинаков для различныхсоединений, подсчитывают числовращений, которые совершает крысав течение 15 мин. Лекарства, которые должны вводиться крысам, растворяют в воде, полученный водныйраствор вводят путем внутрибрюшинной инъекции при различных дозах,В табл. 1 приводятся результаты Проводят испытание на влияниевращательного движения на.крысахдля определения допаминэргическойактивности, как для соединений формулы 1, для известных соединений сподобной структурной формулой, аименно Д-б-метил.Ф -метоксиметил-азаэрголин метансульфоната,Данное соединение оказалось неактивным, Таким образом, все соединения, указанные в табл. 1, проявляют большую активность, чем известное.Соединения формулы 1 проявляютсвое действие как антагонисты цопамина по их способности понижатьвызванное апоморфином вращательное движение крыс. Крыс, поврежденных б-оксидопамином, подготавливают к испытаниям, как указано.Затем им вводят апоморфин (1 мг/кг)и подсчитывается число вращательныхдвижений и процент крыс, их совершающих. После. того, как ослабляет-ся эффект апоморфина (2-3 дня),крысам вводят предварительно одноиз соединений формулы 1 (5 мг/кг)и спустя 20 мин апоморфин (1 мг/кг).Определяется процент в каждой группе крыс, совершающих вращательное движение, и подсчитывается число вращений в течение 15 мин. Втабл. 2 представлены результаты испытаний.Соединения формулы 1 используются также как ингибиторы пролактина или стимуляторы пролактина,действуя как допаминэргические препараты либо антагонисты допамина.Допаминэргические препараты могутиспользоваться для лечения неправильного вьделения молока, например послеродового вьделения молокаи галактореи (чрезмерного выделения молока). Соединения формулы 1способны ингибировать или стимулировать пролактин в зависимости отусловий испытания,5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Взрослых самцов крыс разновидности Брга 8 це Вач 1 еу весом примерно 200 г вьдерживают в помещении с кондиционированным воздухом с регулируемым освещением (освещение с б утра до 8 вечера) и дают им пищу и воду по желанию. Каждой крысе вводят путем внутрибрюшинной инъекции 2,0 мг резерпина в виде водной суспензии за 18 ч до ввода соединения формулы 1. Цель ввода резерпина - поддержание равномерного и высокого содержания пролактина. Подвергаемые испытанию соединения растворяют в воде и вводят крысам путем внутрибрюшинной инъекции (1 мг/кг). Каждое соединение. испытывают на группе, включающей 10 крыс. В контрольной группе (10 крыс) вводят лишь эквивалентное количество растворителя, Через 1 ч после ввода препарата крыс умерщвляют обезглавливанием, аликвотные пробы сыворотки по 150 мкл анализируют на пролактин. В табл. 3 указаны пределы содержания пролактина при дозах вводимого лекарства 1 мг/кг.Из табл. 1-3 видно, что соединения формулы 1 обладают уникальными свойствами,связанными с повеЬением различных рецепторов допамина. Некоторые соединения оказывают влияние на вращательное поведение, но увеличивают секрецию пролактина. Другие соединения противодействуют вызванномуапоморфином вращательному движению, не оказывая при этом прямого действия как таковые. И по крайней мере одно из этих соединений является преимущественно допаминэргическим средством. Результаты испытаний показывают, что некоторые из этих препаратов могут действовать как антагонисты на рецепторы допамина на доверительном уровне, но не в области гипо" физа. Известные антипсихические лекарства стимулируют вьделение пролактина. Кроме того, многие нейролептические лекарства обладают способностью противодействовать вызванному апоморфином вращательному движению крыс с введенным в них б-оксидопамином, Лекарства, которые могут вызывать вращательное движение крыс с введенным в них 6-окси1189349 31 допамином, используются для лечения синдрома Паркинсона, лекарства, которые ингибируют секрецию пролактина используются для лечениянеправильного выделения молокаТ а б,л и ц а 1Соединение ф Среднее число вращенийкрысы КоличествоДоза препарата, мг/кг крыс,совершающих вра-, щательное движение, Х Хлоргидрат б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц) --1,6 М.Соединения формулы 1 (дается. название лишь одного таутомера, с требуемымМзначением Е, но испытывается равновесная смесь). При практическом использовании допаминэргических соединений формулы 1 с целью ингибирования секреции 10 .пролактина, лечения синдрома Паркин.сона, в качестве нейролептического препарата или для проявления других фармакологических действий соединение формулы 1 или его соль,образуемая с фармацевтически пригодной кислотой, вводится в организм пациента в количестве, вызывающем эффективное ослабление симптомаПаркинсониэма или психических расстройств илй снижающем высокий предел содержания пролактина. Препаратвводится преимущественно через рот,его доза должна составлять 0,0110 мг/кг веса млекопитающего животного, доза препарата, вводимого парэнтерально 0,0025.-2,5 мг/кг веса.,Таблица 2 Апоморфин Соединение Количество Среднеечисло Количество вращений 100 67,4 100,3 92 100 111,3 100 141,9 116,4 100 161,4 100 100 142 100 124,4 130,5 . 100 100 121,7 80 100 142 79,8 100 104 116 100 100 127 100 120 Хлоргидрат б-метил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина Малеат б-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина Дибромгидрат 1, 2-диокси-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц)-изохинолина крыс, совершающихх вращательное движение, 7. Среднеечисловращений Апоморфин плюс испытуемое лекарство крыс, совершающих вращательное движение, Х1189349 36 35 Таблица 3 Пределы содержания пролактина Соединение"ф езерп ез введены ргидрат б-метил,5,6,6 а,ксагидроиндазол-(7,6,5-Цохинолина(7,6,5-Ц)-изохинолина пропилзоло 49,31 бе 4 46 ф 9+11(Р0,02) (Р 0,05 31,5+64 Контрольное испытан Малеат 1,2-диметокси-б-эт(7,6,5-Ц)-изохинолина 0,5+4 4,6 ф 0,6 аз 7,3+1,6 Контрольное испытание 7,0+1,1.ф ИспытуемОе соединение (название лишь одного таутомера с требуемам значекием Е формулы , хотя иСпытывается равновесная смесь). Заказ 6763/62 Тираа 383 Подписное ППП "Патент", г.уагород, ул.Проектная, ИИПИ лиал Дибромгидрат 1,2-диокс 4,5,6,6 а,7,9-гексагид 7,6,5-Ц)-изохинолина Малеат б-н-пропил,5,6,1 11893Изобретение относится к способу получения новых 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов, проявляющих действие как антагонисты допамина и как ингибиторы пролактина или 5 как стимуляторы пролактина, и могут найти применение в медицине.Цель изобретения - способ получения новых 6-эамещенных гекса 10 гидроиндазолизохинолинов, проявляющих действие как антагонисты допамина и как ингибиторы пролактина или как стимуляторы пролактина.П р и м е р 1, Получение 6-метил 15 -4,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина и 6-метил- -4,56,6 а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц )-изохинолина.Приготавливают реакционнуюсмесь путем растворения 50 г 1-метилизохинолина, 40 г пиридина и 70 г трихлоруксусного альдегида в 400 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (до температуры флегмообразования) в атмос 25 фере азота в течение 2,75 ч и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. После выпаривания летучих компонентов остается продукт который растворяют в простом эфире. Эфирный раствор фильтруют через флоризил, фильтрат насыщают хлористоводородным газом. Выпадает в осадок нерастворимый в простом эфире хлоргидрат 1-(3,3,3-трихлор -2-оксипропил)-изохинолина, этот остаток .извлекают фильтрацией.В результате перекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол - простой эфир получается фО кристаллический продукт, плавящийся с одновременным разложением при 217 С.Рассчитано, 7; С 44,07; Н 3,39; М 4,28; С 1 43,36, 45Найдено, Х: С 44,31; Н 3,12; Н 4,02; С 1 43,38.Во втором цикле эксперимента с использованием 15 г исходного 1-метилизохинолина получают 29,28 г 50 хлоргидрата 1-(3,3,3-трихлор-оксипропил)-изохинолина, который плавится с одновременным разложениемо при температуре примерно 210 С.Затем приготавливают раствор, со держащий 100 мл 503-ного водного раствора гидрата окиси натрия, 50 мл воды и 150 мп этанола. К этому раст 49 2вору добавляют 10 г хлоргидрата 1-(3,3,3-трихлор-оксипропил)- -изохинолина. Реакционную смесь выдерживают при температуре примероно 50 С в ходе этого добавления.После прекращения добавления указанного соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждаюти подкисляют путем добавления 12 н. водного раствора соляной кислотыдо достижения величины рН примерно б, Полученный раствор несколькораз экстрагируют смесью хлороформас изопропанолом. Органические экстракты отделяют, объединяют и высушивают. После выпаривания высушенного раствора в вакууме получаетсятвердый осадок, состоящий из/3 -(1-изохинолинил)-акриловой кислоты,образующейся в ходе укаэаннойреакции. В результате перекристаллизации этого осадка из смеси метанола с хлороформом получается кристаллический продукт. плавящийся притемпературе примерно 172-174 С с одновременным сильным разложением.Рассчитано, 7: С 72,35; Н 4,55;И 7,03,Найдено, Х: С 72, 14; Н 4,56;М 6,71.Во втором цикле эксперимента с использованием 10 г хлоргидрата 1-(3,3,3-трихлор-оксипропил)- -изохинолина получают примерно 3,5 г акриловой кислоты.3,5 г -(1-изохинолинил)-акриловой кислоты растворяют примерно в 250 мл метанола, полученный раствор охлаждают в смеси лед - вода.К раствору добавляют по каплям 2 млхлористого тионила. Реакционнуюсмесь перемешивают при одновременном охлаждении в течение примерно1 ч и затем при комнатной температуре в течение примерно 4 дней,летучие компоненты удаляются выпариванием в вакууме, реакционную смесь разбавляют водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом, хлороформный слой отделяют и промывают насыщенным водным растворомкарбоната натрия, затем высушивают. В результате выпаривания хлоро"форма получается мостил-(1-изохинолинил)-акрилат, образующийся приуказанной реакции. Осадок суспензируют в простом эфире и полученную суспензию подвергают хроматографическому разделению с использованием 150 г флоризила, В качестве элюирующего агента используется простой эфир. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат метиловый сложный эфир, извлекают и растворитель удаляют из них путем выпаривания в вакууме. В результате перекристаллизации твердого сложного эфира из смеси растворителей простой эфир-гексан получается метил(1-изохинолинил)-акрилат, имеющий т.пл. 57-59 С, выход 895 мг.. Рассчитано, С 73,23; Н 5,20;И 6,57.Найдено, 7.: С 72,97; Н 5,06;И 6,28,При осуществлении альтернативного процесса, в котором промежуточные продукты не извлекаются,22 г хлоргидрата-(3,3,3-трихлор-оксипропил)-изохинолина добавляют к раствору 200 мп 503-ноговодного раствора гидрата окисинатрия, 100 мл воды и 300 мл этанола., поддерживаемого при 25 С, сохлаждением. Реакционную смесьперемешивают в течение ночи в атмосфере азота, затем ее охлаждаюти подкисляют до величины рН примерно 2. Летучие составляющие компоненты удаляются путем выпаривания в вакууме. Твердый осадок перемешивают с метанолом и фильтруют. Фильтрат разбавляют 350 млметанола и охлаждают. К растворудобавляют 15 мл хлористого тионила(добавление осуществляют по каплям). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температурев течение ночи и затем разбавляютводой. Водную смесь подщелачивают 14 н. водным раствором гидратаокиси аммония и получениый щелоч-.ной раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатныеэкстракты отделяют и объединяют,объединенные экстракты промываютнасьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получается 6,20 г метил-(1-изохинолинил)-акрилата, 1189349 хинолинил)-акрилата,Хлористоводородная соль получается путем растворения свободного от масла основания в простом эфире и насьпцения эфирного раствора хло 40 ристоводородным газом. Хлористоводородная соль перекристаллизовывается иэ смеси метанола с простым эфиром, эта соль плавится с одновременным разложением при 162 о164 С. Данная хлористоводородная соль имеет следующий элементарный состав. 45 50 Рассчитано, Ж: С 62,80; Н 6,78 р М 5,23; С 1 13,24.Найдено, Х: С 62,58 у Н 6,75 р 1 Я 5,19; С 1 13,37.0,73 г метил"/5-(2-метил,2,3,4- -тетрагидро-изохинолинил)-акрилата гидрируют над 1 г никеля Рэнея 55 Приготавливают реакционнуюсмесь, содержащую 24,5 г метил-/3-(1-изохинолинил)-акрилата, 15 г, метилфторсульфоната и 400 мл дихлорида метилена. Реакционную смесьнагревают до температуры флегмообраэования (с обратным холодильником) в атмосфере азота примерно в течение 16 ч, после чего ее 1 О охлаждают и летучие компоненты удаляют в вакууме, Остаток выпаривания, состоящий из фторсульфонатнойсоли метил-/3-(2-метил-иэохинолин)- -акрилата, образующейся в ходе указанной реакции, растворяют примерно в 800 мл метанола. К растворудобавляют в виде небольших порций25 г боргидрида натрия. После завершения химической реакции реакционную смесь разбавляют водойи водную смесь экстрагируют несколько раз, этилацетатом. Этилацетатныеэкстракты отделяют и объединяют,объединенные экстракты промывают у насыщенным водным раствором хлориданатрия, а затем высушивают. Послевыпаривания этилацетата получают 22,5 г метил-/3-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-акрилата, образующегося в ходе указанной реакции.В другом цикле эксперимента, вкотором сложный эфир изохинолинилакриловой кислоты кватернизируется метилиодидом в ацетонитриле, врезультате восстановления боргидридом получается 1,03 г метил-/3-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изо 118934925 35 4550 55 в 98 мл метанола под давлением4218 г/см . Смесь гидрированияфильтруют, летучие составляющиекомпоненты удаляют путем выпаривания в вакууме Эфирный растворфильтруют, пропуская его черезфлоризил. Эфирный фильтрат насыщают хлористовадородным газом,полученный осадок кристаллизуется из смеси метанола с .простымэфиром, в результате получаетсяхлоргидрат-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионата с т.пл. 110-112 С, выход 40 мг.о,Рассчитано, %: С 62,33; Н 7,47;М 5,19; С 1 13,14.Найдено; %: .С 62,59; Н 7,41;М 5,36; СЙ 13,22.Приготавливают раствор из 1,39 г.укаэанного хлоргидрата сложногоэфира и 100 мл 1 н.водного растворасоляной кислоты. Полученныи.кислот ный раствор нагревают до темпера- .туры обратного флегмообразованияв течение примерно 25 ч. Затем ре-.акционную смесь охлаждают, летучиекомпоненты удаляют путем выпаривания в вакууме. Полученный послевыпаривания остаточный продукт, состоящий их хлоргидрата/3 -(2-метил,2,3,4-тетрагидро-.1-изохинолинил)-пропионовой кислоты, образующегося в ходе указанного гидролкза,перемешивают примерно с 250 млкипящего ацетона. Продукт этогоперемешивания фильтруют, фильтратконцентрируют до остаточного объе"ма примерно 100 мп, затем охлаждают.Таким образом прлучается 320 мгхлоргидрата .6-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты, плавящегося с одновременным разложением.при 147149 С, выход 320 мг.Рассчитано, Х: С 61,05; Н 7,09;М 5,48.Найдено, Х: С 61, 19; Н 6,98;М 5,48.При осуществлении процесса такимже образом с использованием в качестве исходного материала 22,5 гненасьпценного сложного эфира, в результате восстановления с использованием никеля Рэнея с последующим гидролизом группы сложногоэфира получается 13,2 г соли сво, бодной пропионовой кислоты, плавящейся с одновременным разложениемпри 141-144 С. В третьем цикле экспримента с использованием 5,3 гметил-в-(2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил) -пропионата получается 4,3 г хлоргидрата 3 -(2-метил.,2,3,4-тетрагидро-иэохинолинил)-пропионовой кислоты, плавящего О ся при 144-147 С.Хлоргидрат/3 - (2-метил, 2, 3,.4-тетрагидро-изохинолил)-пропионовой кислоты в количестве 4,3 г .вводят в виде небольших порций в 80 мл 15 18-полярного водного раствора,серной кислоты плюс 20 мп дымящейсерной кислоты (примерно 65 Х 809).оСмесь нагревают при 85 - 90 С в течение примерно 2,5 ч в атмосфере 20 азота, Затем смесь вливают в лед,полученный водный раствор подщелачивают путем добавления 50%-ноговодного раствора гидрата окиси натрия. Полученный щелочной растворэкстрагируют несколько раз равнымиобъемами дихлорида метилена, Экстракты дихлорида метилена объединяют,. объединенные экстракты насьпцают водным раствором хлорида натрия,ЗО,Объединенные экстракты высушивают,растворитель удаляют путем выпаривания в вакууме, в результате получается 2,60 г аморфного 1-метил,7,8,9,9 а-гексагидро-оксоН-бензо(де)хинолина, .образующегосяв ходе указанной реакции.Во втором цикле эксперимента при использовании 2,6 г исходного материала получается 0,37 г свободного основания, Свободное основание растворяют в простом эфире,эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом, в результате получается соответствующая хлористоводородная соль (хлоргидрат).После перекристаллизации из смеси растворителей метанол-простой эфир получается хлоргидрат- -метил-оксо,3,7,8,9,9 а-гекса-гидроН-бензо(де)хинолина практически с полным выходом, плавящийся с одновременным разложением примерно при 275 С.в Рассчитано, %: С 65,68 р Н 6,78;М 5,89; СЗ 14,91.Найдено, %: С 65,48; Н 6,54;.М 6,08; СУ 14,64.(8-положение) Рассчитано, %: С 64,24; Н 6,16;.И 16,05; СУ 13,54.Найдено,. Е С 64,44; Н 6,10;И 16,26; СЗ 13,58.Дихлоргндратная соль также получается с использованием избыточного количества соляной кислоты.50 Эта соль плавится с одновременнымразложением при 240 С.оП р и м е р 2. Получение 6-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндаэол (7,6,5-, Ц)-изохинолина.Процесс осуществляется по примеру 1, при этом 22 г хлоргидрата1-(3,3,3-трихлор-оксипропил)-изои-(СН 9) (1-положение) 3 сингл ет 2,5 Рассчитано, 7.: С 74,97; Н 7,86; М 10,93,Найдено, 3: С 74,74; Н 8,93;.И 10,64.3,2 г 1-метил-оксо-диметил" аминометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина растворяют в 100 мп метанола. К полученной смеси добавляют безводный гидраэин и образуемую смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной темВ результате замыкания кольца, осуществляемого с использованием пятиокиси фосфора и метансульфокислоты, получается 2,0 г 1-бензо(де)хинолина иэ 2,4 г хлоргидрата -(2-метил,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты.Смесь 2 г 1-метил-оксо-. -2,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина и 50 г диметилформамид ацеталя нагревают с обратным хо-лодильником в атмосфере азота в. течение примерно 15,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, летучие состав ляющие компоненты удаляют выпариванием в вакууме. Раствор остаточного продукта выпаривания фильтруют через флоризил. После выпаривания растворителя получается 1,9 г соединения, которое при анализе методом тонкослойной хроматографии показывает лишь одно пятно и не .обнаруживает исходного материала. После перекристаллизации этого продукта, полученного в аналогичном испытании, из смеси растворителей этанол - гексан получается 620 мг 1-метил-оксо-диметиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолинаоЭ имеющего т.пл. 99-101 С.Спектр ЯМР: 7,2-7,4 2 мультиплет пературе в течение примерно 24 ч.Затем реакционную смесь нагреваютс обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 4 ч,после чего ее охлаждают и растворители выпаривают в вакууме, Получаемый остаточный продукт выпаривания растворяют в хлороформе, хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению на флориэиле в количестве 35 г с использованием в качестве элюирующегоагента хлороформа, содержащего увеличенные количества (2-5 Х) метанола. фракции, которые, как показывает анализ методом тонкослойнойхроматографии, содержат лишь одновещество, объединяют. Фракции, которые содержат более одного вещества, также объединяют.и подвергают повторному хроматографическому разделению. В ходе укаэанной реакции получается 2,0 г очищенногоаморфного б-метил,5,6,6 а,8,9-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц)-изохинолина и его таутомера, 6-метил,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол(7,6,5-Ц)-изохинолина. Этот продукт аморфен. Хлоргидратная сольтаутомерной смеси получается путем растворения аморфного свободного основания в этаноле и добавления 0,7 мл 12 н соляной кислотыв этот раствор. В результате перекристаллиэации твердой хлористоводородной соли иэ метанола получается практически с полным количественным входом кристаллическийпродукт, плавящийся с одновременнымразложением при температуре примерно 260 С. хинолина химически взаимодейству 1189349 1 ОО 5 20 ют с водным раствором гидрата окиси натрия, получается-(1-изохинолинил) -акриловая кислота. Химическое взаимодействие этой кислотыс хлористым тионилом в метанолеприводит к образованию соответствующего сложного метилового эфирас выходом 49%. При протекании процесса по примеру 1 сложный эфиракриловой кислоты гидрируется надникелем Рэнея, в результате получается метил -(1-изохинолинил)-пропионат. Извлекается 18 г продуктав виде желтого масла (выход 80,5%).Азотный атом изохинолина подвергается кватернизации иодидом пропила в ацетонитриле, служащем в качестве растворителя. Полученную четвертичную соль восстанавливаютборгидридом натрия в этаноле, в результате получается метил-(2-н-пропил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионат, Из 7,7 г этого исходного.материала получается 4,2 ттетрагидропроизводного (выход 44,9%).Соответствующая хлоргидратная сольполучается в эфирном растворе, насьпценном хлористоводородным газом,от,пл. 151 - 153 С.Масс-спектр, ш/е 125 (свободноеоснование)Рассчитано, %: С 62,28; Н 5,23;И 5,59; О 12,76; СУ 14,14.Найдено, %: С 62,10; Н 5,40;И 5,43; О 12,93; СЮ 14,35,Примерно 4,2 г метил-/3-(2-н-пропил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионата перемешивается втечение примерно 20 ч в присутствии 200 мп 1 н. водного растворасоляной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. Летучие компоненты удаляются выпариванием, полученный стекловидный осадок обрабатывают ацетоном, Извлекают белый твердый продукт, состоящий из хлоргидрата/3 -(2-н-пропил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты с т.пл, примерно 208-209 С, выход 2,49 г.Приготавливают суспензию путемдобавления 5 г пятиокиси фосфора к50 г метансульфокислоты (35 мл).К этой суспензии добавляют 3,5 гхлоргидрата,5 -(2-н-пропил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты. Реакционную смесь 25 30 35 40 45 50 55 нагревают в масляной бане прио85-90 С в течение примерно 1 чватмосфере азота. Затем реакционнуюсмесь вливают в лед, образующуюсяводную смесь подщелачивают путемдобавления 507.-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Щелочнуюсмесь несколько раз экстрагируютравными объемами дихлорида метилена.Органические экстракты объединяют,объединенные экстракты промываютнасьпценным водным раствором хлорида натрия, затем высушивают, После удаления растворителя в вакууме получается аморфный осадок, сос -тоящий иэ 1-н-пропил-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина, образующегося в ходеуказанной реакции. Этот осадок растворяют в простом эфире, эфирный раствор подвергается хроматографическому разделению на флоризиле (50 г)с использованием простого эфира вкачестве элюирующего агента. фракции,содержащие необходимое соединение (как обнаруживает тонкослойная хроматография), объединяются.Из объединенных фракций удаляютрастворитель путем выпариванияв вакууме, в результате получается1,35 г (47,5%) бурого масла. Аликвотное количество его растворяют впростом эфире, эфирный раствор насыщают хлористоводородным газом.Таким образом получается хлоргидрат1-н-пропил-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолинаос т.пл. выше 240 С, Этот продукт получается в результате перекристаллизации из смеси растворителейметанол/простой эфир.Масс-спектр продукта ш/е 229.Рассчитано, %; С 67,79; Н 7,59;М 5,27; 0 6,02; СР 13,34,Найдено, Ж: С 67,51; Н 7,60;И 5,19; О 6,27; СУ 13,53.Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь хлороформ;метанол в соотношении 9: 1, обнаруженоодно пятно (КГ = 0,80).Процесс осуществляют по примеру 1.1,2 г 1-н-пропил-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина растворяют в бензо"ле, бензольный раствор обрабатывают 10 г трис-(диметиламино)-ме3,2 0,9 7,8 тана (вместо диметилформамидацеталя). После реакции целевой продукт очищают по примеру 1, в реэуль. тате получается 1,4 г темно-красного масла (выход 94, 1%), состоящего из 1-н-пропил-оксо-диметиламино-метнлен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина, образующегося в ходе указанной реакции.Масс-спектр показывает ш/е 284 для основного пика,Спектр ЯМР:3Н(водо- Сложность ГруппаРод) спектра 6 синглет И-(СН)3 триплет -СНСН -СН 1 синглет =СНПроцесс осуществляют по примеру 1.1,4 г 1-н-пропил-оксо-диметиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина растворяют в метаноле, метанольный раствор обрабатывают безводным гидразином, в результате получается аморфная таутомерная смесь 6-н-пропил,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5)-изохинолина и 6-н-пропил,5,6,6 а,7,10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина. Эту смесь извлекают в виде малеатной соли, которая образуется в результате ввода эфирного раствора малеиновой кислоты в эфирный раствор свободного основания, После повторной перекристаллизации из смеси растворителей простой эфир - метанол малеатная соль плавится при одновременном разложении при 178-180 С. Выход 0,360 г.Анализ методом тонкослойной хроматографии: смесь растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1 (ВЕ 0,58). Рассчитано, Х: С 65,03; Н 6,28; И 11,3; О 17,32Найдено, %: С 65, 18; Н 6,43;И 11,11; 0 17,06.Масс-спектр показывает ш/е = 253 (свободное основание).П р и м е р 3, Получение 1,2- диметокси-б-бенэил,5,6,6 а9-гексагидроиндазол (7,6,5-д)-иэохинолина и 1,2-диметокси-бензил 5 О 15 го 25 30 35 40 45 50 55(7,6,5-Ц)-изохинолина,Готовят раствор путем растворения 29,5 г метил-(3,4-диметоксифенил)-этил-оксо-аминобутаноатав 125 мл дихлорида метилена. Кэтому раствору добавляют 31,3 г(в виде отдельных порций) пятихло- .ристого фосфора, температура реакционной смеси поддерживается примерно 20 С.Затем реакционную смесь вливают в лед (примерно 150 г) и полученную водную смесь подщелачиваютпутем добавления 50%-ного (вес/об.)водного раствора карбоната калия.Органический слой отделяют, воднощелочную фазу экстрагируют дваждыдихлоридом метилена порциями по150 мл, Экстракты дихлорида метилена порциями объединяют и высушивают. В результате выпариваниядихлорида метилена в вакууме получается остаточный продукт, состоящий из метил-/3-(6,7-диметокси,4-дигидро-иэохинолинил)-пропионата, образующегося в ходе укаэаннойреакции. Этот остаток выпаривания двухкратно растворяют в бензоле, бенэол выпаривают из продукта, в результате остается синее масло (27,7-30 г), котороерастворяют в 250 мл ацетонитрила.К раствору добавляют 24 мп бензилбромида, в результате получаетсячетвертичная соль. Реакционнуюсмесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 16 ч, после чего ееохлаждают и удаляют растворительвыпариванием. Полученный остаточныйпродукт, состоящий из бензилбромидной четвертичной соли изохинолина,.растворяют в 250 мл этанола, краствору в виде отдельных порцийдобавляют 5 г боргидрида натрияпри внешнем охлаждении. Эту восстановительную смесь перемешивают втечение примерно 1 ч при комнатнойтемпературе, после чего удаляютрастворитель выпариванием в вакууме,остаточный продукт выпаривания растворяют в дихлориде метилена. Этотраствор вливают в холодный 50%-ныйводный раствор карбоната натрия.Органический слой отделяют, щелочной слой несколько раз экстрагируют равными порциями дихлорида ме-.35 Затем осуществляют элюирование колонки хлороформом, получается дополнительное количество материала, 55 общий выход 5,2 г (30,8 Е), Аликвотное количество бензо(де)хинолина, элюированного простым эфиром,тилена. Экстракты дихлорида метилена объединяют и высушивают.После удаления растворителя получается остаточный продукт выпаривания,. состоящий из метил-/5-(6,7-диметокси-бензил,2,3,4,-тетрагидро-изохинолинил)-пропионата.Этот продукт растворяют в 200 мл1 н, водного раствора соляной кислоты. Полученный раствор обеспечивают и фильтруют через молекулярноесито, Получаемый фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Образующийсяостаточный продукт выпаривания 15растворяют в ацетоне и ацетоновыйраствор влйвают в простой эфир.Образуется белое твердое вещество,которое отделяют путем. фильтрации.Оставшийся на фильтре осадок промывают несколько раз простым эфиром.Получается 19,6 г (50, 17) хлоргидрата /3-(6,7,-диметокси-.бензил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионовой кислоты с т,пл. 105- 25108 С. Этот продукт вводят в раствор 57,5 г 18 М кислоты и 14,7 голеума (607 БО ). Реакционную смесьперемешивают.в течение примерно5 мин при 85-90 С, затем вливают в З 0смесь 300 г льда с 600 мл воды. Полученную водную смесь подщелачивают257-ным водным раствором гидратаокиси натрия, полученную щелочнуюфазу экстрагируют несколько разравными объемами дихлорида метилена. Экстракты дихлорида метиленаобъединяют и объединенные экстрактывысушивают, После выпаривания растворителя в вакууме остается маслянистый продукт, который растворяютв простом эфире и подвергают хроматографическому разделению нафлоризиле (150 г) с использованиемв качестве элюирующего агента простого эфира. Фракции, которые какпоказывает тонкослойная хроматография, содержат 1-бензил,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин,образующийся в ходе реакции, объединяют. который, как показывает тонкослойная хроматография при элюировании смесью растворителей хлороформ:метанол в соотношении 9:1,обнаруживает одно пятно и имеетЫ = 0,85, растворяют в простомэфире, эфирный раствор насыщаютхлористоводородным газом, Эфир декантируют из твердой хлоргидратнойсоли, После перекристаллизации изсмеси раствоуителей метанол - простой эфир получаемая соль имеетт.пл. выше 205 С,Рассчитано, 7: С 67,46; Н 647;М 3,75; 0 12,84; СУ 9,48.Найдено, 7.: С 67,40; Н 6,44;В 3,53; 0 12,67; СР 9,97.Масс-спектр, т/е 337 (свободноеоснование). Процесс осуществляют по примеру г,4,5 г 1-бензил,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолина растворяют в100 мл бензола, к которому добавляют 10 г трис(диметиламино)метана.После реакции, продукт извлекают,как указано. Полученный 1-бензил,6-диметокси-оксо-диметиламинометилен,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин очищают путемхроматографического разделения надфлоризилом (150 г) с использованием в качестве элюирующего агентахлороформа, содержащего увеличениеколичества (вплоть до 2 Х) метанола. Фракции, которые, как выявляеттонкослойная хроматография, содержат диметиламинометиленовоепроизводное, объединяют, удаляют изних растворитель выпариванием ввакууме. Полученный после выпаривания аморфный осадок растворяютв 100 мп безводного метанола, к которому добавляют 3,7 мп безводногогидразина. После реакции, образующееся соединение извлекают, какв примере 1. Таутомеры, 6-бенэил,2-диметокси,5,6,6 а,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолин и соответствующее 4,5,6,6 а,7, -10,-гексагидропроизводное очищаютхроматографическим разделением насиликагеле с использованием в качестве элюирующего агента хлороформа,содержащего увеличение количества20 25 ЭО 35 40 45 50 55 как показывает тонкослойная хроматография, содержат индазолизохинолин, объединяют и растворители удаляют из них выпариванием в вакууме. Полученный в остатке стекло- видный маслянистый продукт перекристаллизовывается из смеси растворителей простой эфир/гексан,в результате получаются желтоватые крисоталлы с т.пл. 153-156 С.Соответствующая соль малеата получается практически с полным количественным выходом в результате растворения свободного основания в эфирном растворе малеиновой кислоты. Малеат б-бензил,2-диметокси,5,6,6 а,7,9-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина и соответствующее 4,5,6,6 а,7,9-гексагидопроиэводное имеют т.пл, 173,5-175 С.Спектр ЯМР3 Н(во- Сложность Группадород) спектра 3,9 6 дуплет -ОСН (обегруппы) 6, 5 2 сингл ет -СН 17,5, 1 синглетЫнж Рассчитано, Х: С 65,90; Н 5,70; И 8,80.Найдено, Х: С 65,63; Н 5,89; И 8,53.Масс-спектр, ш/е 361 (свободное основание).П р и м е р 4. Получение 1,2- -диметокси-б-метил,5,6,6 а,7,9- -гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина и 1,2-диметокси-б-метил- -4,5,6,6 а,7, 10-гексагидроиндазол (7,6,5-Ц)-изохинолина,30 г метил-/3-(6,7-диметокси- -3,4-дигидро-изохинолинил)-пропианата растворяют в 125 мп толуола, К раствору добавляют 28,4 г иодида метила, смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Толуол отделяют от кватернизированного дигидроизо" хинолина путем декантации, оставшийся толуол удаляют выпариванием в вакууме.Полученный в остатке от выпаривания темно-синий продукт растворяют в 200 мп этанола, к которому добавляют 8,2 г цианоборгидрида натрия в виде отдельных порций.Смесь подвергается внешнему охлаждению. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре втечение примерно получаса, послеэтого к ней добавляют дихлорид метилена, полученную в результатесмесь вливают в смесь 50 г льдаи 50 мл 507.-ного водного растворакарбоната калия. Органический слойотделяют, водный слой экстрагируюттри раза дихлоридом метилена порциями по 100 мл. Экстракты дихлорида метилена объединяют, объединенные экстракты высушивают, Растворитель удаляют из них выпариванием в ва кууме. Полученный остаточный продукт Выпаривания, состоящий из метил-/3-(6,7-диметокси-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолинил)-пропионата, образующегося в ходереакции, растворяют в 200 мп 1 н..водного раствора соляной кислоты,Полученный раствор обесцвечиваютуглем и фильтруют через молекулярное сито. После выпаривания фильтрата досуха получается маслянистыйостаток.При введении ацетона этотпродукт кристаллизуется и получается тонко диспергированное белоетвердое вещество (14,5 г), пред"ставляющее собой хлоргидрат/3 -(6,7, -диметокси-метил,2,3,4-тетра- гидро"1-иэохинолинил)-пропионовой кислоты, с т.пл. 235-237 фС.Осуществляя процесс по примеру 3, хлоргидрат /5-(6,7-диметокси-метил,2,3,4-тетрагидро-иэохинолинил)-пропионовой кислоты циклизируется дымящей серной кислотой, в результате получается 1-метил- -5,6-диметокси-оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бензо(де)хинолин.Из 8,6 г производного пропионовой кислоты получают 5,3 г бледно-желтого прозрачного масла представляющего собой трициклический кетон. Процесс осуществляют по приме- РУ 1.6,2 г 1-метил,6-диметокси- -оксо,3,7,8,9,9 а-гексагидроН-бен. зо(де)хинолина химически взаимодействует с 50 мп диметилформамидацеталя. Продукт, получаемый в результате реакции, извлекают по примеру 1. В результате хроматографического разделения извлеченного продук