Способ получения аминоэфиров или их солей

(31) С.1-1231 (33) ВНРОпубликовано 15.12,76. Бюллетеньсударственнын камитет вета Мин К 547.435.07 В.= Р 8-.8.)С а лелем нзабретенин ткрытн исания 07.02.77 Дата опубликования Иностранцаршаиьи, Ласло Секереш,Деже Корбонитш и(ВНР)Иностранное преоин Дъедьсер Еш Ведьесет(ВНР) Гергель ХейаРал Киш юла П(71) Заявите риятиеТермекек Хи ра(54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН И ся к способу получения в литературе аминоэфирые обладают биологимогут поэтому найти е. аны различныеадаюших бполо пособь ческо Л о-н, - нн - н Вспособ получения амплы ОН;СнН - Сн - Сн чнг СН=Сн СН,О -том, что соединение обшей аключаюшписформулы 1СН - СН-Сн- Сн-Сн л, т - сложноэфпрнаяУ вместе образуют эпок где Х - гидрогруппировка, плисидную группу,подвергают взаим 5 одеиствию с пзопропплам 72) ЛвторыизобретенияКальма Изобретение относи новых, не описанных ров илп их солей, кот ческой активностью применение в медицин В литературе опис окспаминоэфиров, обл активностью. В частности, известе посппртов общей формНОЭфИРОВ ИЛИ ИХ СО ном в среде инертного растворителя, например спирта 1.Однако, в литературе отсутствуют сведенияо способе получения аминоэфпров общей фор мулы 1 где Лс - бензоплгруппа, замешенная минимум двумя атомами галогена, низшей алкпл-, низшей алкоксп-, окси-, нитро и/илп сульфамоилгрупгюй, фенилацетил-, р-фенплпропионил- илп у-фенплбутирилгруппа, заме- щенная одним или несколькими атомами галогена, низшей алкпл-, низшей алкоксп-, окси-, нитро- плп сульфамоилгруппой, плп остаток замешенной гетероцпклпческой карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода илп серы;и - целое число от 2 до 4;Л - водород нлп низшая алкнлгруппа;В - алкплгруппа с 1 - 6 атомами угЛерода, фенил- пли бензилгруппа, которая может быть замещена одной илп несколькими алкокспп/или оксигруппами, плп А п В вместе с соседним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3 - 7 атомами углерода, причем в случае, если А - метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, которые обладают высокой биологической активностью.Описывают способ получения аминоэфиров общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 1Ас - Х (11) подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы 111 51 О 15 20 25 30 35 4 О 45 50 5 О65 А У - сн,) - ю ва 3где Ас, и, А и В - имеют указанные значения;Х - оксигруппа, галоген или группа У - оксигруппа или группа О - Ме, где Ме - металл, или Х - группа О - Ме и У - галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли.Низшая алкильная группа - это линейные или разветвленные цепи с- 6 углеродными атомами, преимущественно группы с 1 - 4 углеродными атомами, например метильная, этильная, н-пропильная, или нзобутильная группа и т. д. Низшая алкоксигруппа - это алкоксигруппа с линейной или разветвленной углеродной цепью, которая содержит 1 - 4 углеродных атома, например метокси-, этокси-, изопропоксигруппа и т. д, Галоген - это атомы хлора, брома, йода или фтора.Ас может означать кислотный радикал гетероциклической замещенной карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода и/илп серы. Гетероциклическое кольцо может быть моно- или бициклическим, Предпочтительными являются кислотные радикалы моноциклпческих, гетероцпклических карбоновых кислот с 5 или 6 членами, Кислотный радикал Ас может предпочтительно образовываться из следующих гетероциклических карбоновых кислот: фуран-карбоновой, пирролкарбоновой, тиофенкарбоновой, пиперидинкарбоновой, хинолинкарбоновой, индолкарбоновой, изохинолинкарбоновой кислот и т, д. Гетероцпклическое кольцо может также иметь один или несколько заместителей. Заместителями могут быть атом галогена, амино-, нитро-, алкокси-, алкил-, циан- и сульфамоилгруппы. Если Ас означает кислотный радикал какой-либо гетероциклической карбоновой кислоты, то это преимущественно 2-фуроилрадикал или нпкотиноплгруппа.Основные эфиры образуют с кислотами соли. Для солеобразования могут применяться неорганические кислоты, например соляная,серная, азотная или фосфорная кислоты, или карбоновые кислоты, например, уксусная, молочная, лимонная, малеиновая, винная или этилендисульфокислоты.Реакцию проводят при взаимодействии какой-либо карбоновой кислоты или галогенида кислоты общей формулы 11 с аминоспиртом общей формулы 111 или его солью. Если Х атом галогена, то им преимущественно является атом хлора. Аминоспирт общей формулы 11 может применяться сам или в форме его соли присоединения, Эти соли могут получаться заранее или образовываться в реакционной смеси 1 п з 1 ц. По предпочтительному варианту способа реакцию проводят с солью аминоспирта, преимущественно с водородгалогенидом, лучше с гидрохлоридом в расплаве, без растворителя.Реакция может осуществляться при повышенной температуре, преимущественно при 50 в 1 С, предпочтительно при 70 в 00 С. Выделение хлорида кислоты в некоторых случаях не является необходимым и соль аминоспирта может добавляться непосредственно к реакционной смеси, использованной для получения хлорида кислоты. Также могут так проводить способ, что соль аминоспирта общей формулы 111 этерифицируют с кислотой общей формулы 11, в которой Х оксигруппа. В этом случае реакцию целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора. В качестве катализатора применяются преимущественно органические сульфокислоты, на. пример, п-толуолсульфокислоту,Этерификация может выполняться преимущественно в присутствии инертного органического растворителя, например ацетонитрила, галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, например бензола, при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси.По другому варианту способа соль аминоспирта общей формулы 111 образуется 1 п з 1 ц. С этой целью в раствор аминоспирта общей формулы 111, образованный с инертным органическим растворителем, например этилацетатом, пропускается газообразная соляная кислота. Галогенид кислоты общей формулы 1 может добавляться к смеси до или после солеобразования.Следующий вариант предлагаемого способа делает возможным получение соединений общей формулы 1, в которой Ас, А, В и и имеют приведенные выше значения, при котором пз кислоты Х=ОН общей формулы 11 и из М,М- карбонилдинмидазола получается соединение, которое реагирует с аминоспиртом общей формулы 111,По другому варианту проводят реакцию соли металла общей формулы 11 с амином общей формулы 11, где У - галоген или сульфонплоксигруппа или с его солью. Ме означает преимущественно атом щелочного металла, например атом натрия или калия, Ме может также означать атом многовалентного металСоединениеВ Ас 183 - 186 169 в 1 209 в 2 149 в 1 фенил Метил МетилМетилА+ВВодород 3,4,5-Триметоксибеизоил 3,4,5-Триметоксибеизоил 3,4,5-Триметоксибеизоил 3,4,5-Триметоксибензоил Циклогексил 3,4-Диметокси- бензил 215 150 152 в 1 188 в 1 168 в 1 176 178 173 174 138 в 1 3 4 4 4 3 4 4 4 МетилА+ВМетилМетилМетилА+ВА+ВГидрогеи феиил Никотиноил Никотиноил Никотиноил 5 6 7 8 9 10 11 12 ЦиклогексилМетил 3,4-Диметоксибеизоил 3,4-Диметоксибеизоил 3,4-Диметоксибеизоил 3,4,5-Триметоксибензоил 3,4-Диметоксибеизоил Метил Метил Циклогексил Циклогексил 3,4-Диметокси- беизил 176 180 138 в 1 205 в 2166 216 259 250 211 140 209 А+В А+В А+В А+В А+В А+В А+В А+В А+В А+В 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Циклогептил Циклогексил Циклогексил Циклопентил Циклогексил ЦиклогексилЦиклогексилЦиклогексил Циклогексил Циклогексил 3,4,5-Триметоксибензоил3,4-Диметоксифенилацетил2-фуроил3,4,5-Триметоксибензоил2-Хлор-сульфамоилбензоил3- Суль ф амоил- хлор беизоил3-Нитро-хлор-сульфоиилбеизоил3,5-Диметокси-оксибеизоил3-Метил-фенил-изоксазолкарбонил2,4-Дихлорбензоил ла (с и валентностью), в этом случае с атомом металла соединены и кислотных остатка.Получаемые соединения общей формулы 1 П могут превращаться в их соли. Солеобразованне может выполняться известным способом, например, реакцию соединения обшей формулы 1 с соответствующей кислотой в инертном органическом растворителе.Затем соединения обшей формулы 1 могут высвобождаться из нх солей с помощью щелочей.Применяемые прн предлагаемом способе исходные соединения являются известными соединениями нлн получаемыми аналогичным образом, как известные соединения,Пример 1. Насухо перемешивают 6,92 г 3,4,5-триметокснбензилхлорида и 5,4 г циклогексиламнноэтанолгидрохлорида, затем на водяной бане в течение 1 ч подогревают, Выделяется соляная кислота. После охлаждения растирают с 25 мл абсолютного этанола и отсасывают. Получают 9,9 г 1 х 1-2-оксиэтнлцнклогексиламнно - 3,4,5 - триметокснбензоатгидрохлорида с т. пл. 203 в 2 С. После перекрнсталлизацин нз абсолютного этанола получают соединение с т. пл. 207 в 2 С,Найдено, %: С 57,56; Н 7,63; 1 х 1 4,34; С 1 9,65. Вычислено, %: С 58,15; Н 7,56; И 3,75; С 1 9,5,П р и м е р 2. 2,0 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,8 г циклогекспламнноэтанолгпдрохлорпла и 4,0 и-толуолсульфокислоты нагревают ло кипения в 40 мл бензола с обратной флегмой в течение 12 ч.После охлаждения экстрагнруют путем встряхивания с 15%-ным раствором карбоната натрия н затем с О",-ной соляной кислотой, Из раствора соляной кислоты выпадают в осадок белые кристаллы. Получают М-окснэтилцпклогексиламнно - 3,4,5 - триметокснбензоатгпдрохлорил с т. пл. 207 в 2 С.П р и м е р 3. 2,86 г циклогекспламиноэтанола растворяют в 50 мл абсолютного этнлацетата, затем ло рН 1 пропускают хлорнстый волорол. В раствор фильтруют 4,61 г 3,4,5- триметоксибензонлхлорпда и прн постоянном перемешпваннп кипятят в течение 8 ч с обратной флегмой. После охлаждения отсасывают выпавшие в осадок кристаллы. Получают 6,9 г М-оксиэтнлцпклогекснламино,4,5 - трпметоксибензоатгндрохлорида с т. пл. 206 - 208 С.П р н м е р 4. 2,86 г циклогекснламнноэтанола н 2,02 г трнэтнламина растворяют в 30 мл абсолютного этилацетата. При перемешнванин и кипении прикапывают раствор 4,6 г 3,4,5- триметоксибензонлхлорида в 20 мл абсолют 5 10 15 20 2553952 ляют к суспензии 1,8 г циклогексилампноэтанолгидрохлорида в 3 мл толуола и нагревают с обратной флегмой до прекращения газо- образования. После охлаждения отфильтровы 5 вают кристаллы, промывают абсолютным этанолом н перекристаллизовывают после обесцвечивания с активированным углем из 96%-ного этанола. Получают И-оксиэтилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоат гидрохлорид с т, пл. 210 С.Пример 7. 6,3 г 2-хлор-сульфамоилбензоилхлорида и 4,4 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида нагревают с обратной флегмой в 50 мл абсолютного этилацетата. Затем рас твор концентрируют и остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из метанола, Получают И- циклогексиламиноэтил - 2 - хлорсульфамоилбензоатгидрохлорид с т. пл. 216 С.20 Пример 8. 1,7 г натриевой соли 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,45 г И-хлорэтилциклогексиламингидрохлорида и несколько кристаллов йодида натрия смешивают с 30 мл диметилформамида. Затем нагревают 25 на водяной бане в течение 24 ч. После охлаждения отсасывают кристаллы и фильтрат концентрируют. Остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из 96%-ного этанола. Получают И-оксиного этилацетата. Реакционную смесь кипятят с обратной флегмой в течение 2 ч, после охлаждения фильтруют осадок и промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор насыщают хлористым водородом, Затем кипятят в течениеч. с обратной флегмой. При охлаждении выпадают в осадок белые кристаллы. Получают И-оксиэтилциклогексиламино,4,5-триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл.208 в 2 С.Пример 5, 19,8 г 3,5-диметокси-оксибензойной кислоты покрывают слоем 80 мл бензола, затем прикапывают 12,0 г тионилхлорида и 5 капель пиридина. Смесь нагревают на водяной бане при 80 С до прекращения газо- образования. После охлаждения добавляют 17,7 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида и смесь кипятят на водяной бане до прекращения газообразования, После охлаждения отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают, после чего обесцвечивают с активированным углем из абсолютного этанола. Получают Х-циклогексиламиноэтил,5-диметокси-оксибензоатгидрохлорид с т. пл, 211 С,П р и м е р 6, 2,12 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты покрывают слоем 10 мл толуола, затем добавляют 1,19 г тионилхлорида. Нагревают с обратной флегмой до прекращения газообразования. Полученный раствор добавЭлементарный анализ полученных соединений приведен в табл, 2 Таблица 2 Соединекие,МВычислено Найдено Вычислено Найдено Найдено Вычислено Найдено Вычислено 6,77,117,656,56,66,87,97,287 158,017,797,197,87,697,407,275,55,647,387,156,935,80 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 60,67 53,97 58,15 57,95 56,0 52,5 54,0 55,35 56,68 60,4 58,03 59,1 58,79 60,6 57,03 56,85 45,33 45,34 7,25 56,84 62,54 51,08 60,5354,1057,5657,556,151,453,955,6057,2660,959,557,958,2658,1157,8655,9645,245,917,3857,0565,351,91 6,62 7,257,56 6,63 5,85 6,65 7,15 7,3 7,61 7,98 7,79 6,62 7,79 7,88 7,35 7,295,58 5,58 7,25 7,29 6,91 5,71 3,54 4,2 3,75 3,7 8,27 8,811,454,614,43,923,613,293,613,915,123,97,057,059,503,97,683,97 3,54 4,33 4,34 2,98 7,3 8,59 11,31 4,38 4,66 4,04 3,64 3,04 3,31 5,16 5,10 4,07 7,09 7,22 9,56 4,26 7,65 3,95 8,96 10,62 9,5 7,7720,622,2 14,511,6611,15 9,91 9,14 8,3 9,14 9,9112,95 9,8717,85 8,9216,03 9,87 9,713016 9,2 10,899,65 7,87 19,83 21,07 15,41 11,45 11,04 9,88 8,91 7,75 8,9 9,87 12,69 9,62 17,88 8,36 16,47 9,79 9,67 30,559этилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл, 208 в 2 С.П р и м е р 9. При охлаждении раствор 1,05 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют к раствору 0,8 г И,И-карбонилдиимидазола в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям, Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 45 мин при 50 С и после этого упаривают. К маслянистому остатку добавляют 0,8 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида и 20 мл абсолютного толуола и затем нагревают с обратной флегмой. После охлаждения высаживают кристаллы. Их после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из этанола, Получают Х-оксиэтилциклогексиламино,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208 - 210 С.Аналогично получают следующие соединения, приведенные в табл, 1, 2.Формула изобретения1. Способ получения аминоэфиров общей формулы 1 где Ас - бензоилгруппа, замещенная минимум двумя атомами галогена, низшей алкил-, низшей алкокси-, окси-, нитро- и/или сульфамоилгруппой, фенилацетил-, Р-фенилпропионил- или у-фенилбутирилгруппа, заме- щенная одним или несколькими атомами галогена, низшей алкил-, низшей алкокси-, окси-, нитро- или сульфамоилгруппой, или остаток замешенной гетероциклической карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода или серы;п в цел число от 2 до 4;А - водород или низшая алкилгруппа; В - алкилгруппа с 1 - 6 атомами углерода, фенил- или бензилгруппа, которая может быть замещена одной или несколькими алкоксии/или оксигруппами, или А и В вместе с соседним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3 - 7 атомами углерода, причем в случае, если А - метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, о т 5395211 Ол и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11Ас - Х (11)5 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111А к-(сн,)- ян - сн в 10где Ас, и, А и В имеют указанные значения; Х - оксигруппа, галоген или группа15У - оксигруппа или группа О - Ме, где20 Ме - металл; или Х - группа О - Ме иУ - галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта всвободном виде или в виде соли.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,25 что в случае взаимодействия соединения общей формулы 11, где Х - хлор, и соединенияобщей формулы 111, где У - группа О - Ме,процесс проводят при 50 - 130 С и присутствииорганического растворителя, например, ацето 30 нитрила или бензола.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что в случае взаимодействия соединения общей формулы 11, где Х - хлор, с соединениемобщей формулы 111, где У - оксигруппа, про 35 цесс проводят в присутствии газообразнойхлористоводородной кислоты и органическогорастворителя, например этилацетата,4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что в случае взаимодействия соединения об 40 щей формулы 11, где Х - оксигруппа, с соединением общей формулы 111, где У - группаО - Ме, процесс проводят в присутствии сильной кислоты, например и-толуолсульфокислоты, и органического растворителя, например45 ацетоитрила пли бензола.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:11, Патент СССР213413, М. Кл.в С 07 С93/10, 1969, выданный инофирме Циба-Акциенгезельшафт, Базель, Швейцария (прототип).Редактор Л. Новожилова Корректор Л. Денискина Типография, пр. Сапунова, 2 Злказ 2815/1 О Изд.1876 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5