Способ получения 3-ацилоксиметилцефемов

(23) Приоритет - (32) 19 . 0 1, 76 ГосуПарствеииый комитет ГГГР ио елим изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 05,1279 Иностранцы Гэри Аллен Коппел и Та-Сен ЧоуИностранная фирма Эли Лилли энд Компани США)-ЦЕФЕМОВ Целью изобретения является упрощение процесса и расширение сырьевой базы исходных продуктов для синтеза З-ацилоксиметил-д 2-цефемов.Эта цель достигается способом получения 3-ацилоксиметил-Ь 2-цефемов обцей йормулы 0сН,-0 - е -112, - Юов 110 Ф где Н,воок,где Ни В имеют вышеуказанныезначения, подвергают взаимодействию Изобретение относится к новому )способу получения 3"ацилоксиметил-Ь 2-цефемов, являюцихся промежуточными продуктами в производстве антибиотиков ряда цефалоспорина, 5Известен способ получения З.-функционально замененный метил) -Ь -цефемов, заключающийся в том, что 3- -бромметил-Ь 2-цефемы подвергают взаимодействию с соответствуюцим нуклеофильным агентом, в частности для получения 3-ацилоксиметилпрбизводных с ацилируюцим агентом.Исходные 3-бромметилпроизводные получают бромированием соответствуюь 1 их 3-метил-д -цефемов, а послед 2ние, в свою очередь, получают и зомеризацией 3-метил-Л -цефемов 1.Сами 7-ациламидодезацетоксице" Фалоспорины получают из пенициллинов в две стадии: окислением пенициллинов до соответствуюцих сульфоксидов и последуюшей трансформацией сульфоксида пенициллина.Недостатком известного способа является сложность и многостадийность процесса, так как исходные продукты получают из наиболее доступного сырья - пенициллинов в пять стадий,Я 1 п-нитробензил или 2,2,2- -трихлорэтил; С-С 2 -алкил и бензил, п-нитробензилокси, феноксиметил или 2-тиенилметил, который заключается в том, что сульфокснд 3- -экзометиленцефама обоей формулысо смесью ацильного соединения общейформулы011К - С-Х.где й имеет вышеуказанное значениеи Х - хТор или оксигруппа, и соответствующего ангидрида общей формулы(ВО) О,где В имеет вышеуказанное значение,при молярном соотношении между сульфоксидом 3-экзометиленцефама и ангидридом 1:1-10 соответственно и температуре 85-140 С.Исходный сульфоксид 3-экэометиленцефама получают из сульйоксида соответствующего пенициллина путем обработки И-галоидирующим средством,например И-хлорсукцинимидом илиИ-хлорфталимидом, в среде сухого" инертного растворителя, например1,1,2-трихлорэтана или толуола,при 75-135 С, с последующей обработкой попученного азетидинонсульфинилхлорида катализатором типа кислотыЛьюиса или Фриделя-Крафтса в средесухрго инертного органического растворителя.П р и м е р 1. К 5 мл свежегоуксусного ангидрида добавляют 500 мг(1 ммоль) п-нитробенэил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида и затем 1 каплю ацетилхлорида. Нагревают с обратнымхолодильником при 130-140 С в тече- ние 2,75 ч,охлаждают, добавляютэтилацетат и промывают, смесь воднымраствором бикарбоната натрия, затемводой; Органический слой отделяют ивыпаривают до получения п-нитробензил-феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоксилата в видегубчатой массы,ЯМР-спектр (СТАСЮ ), о =2,00+ 1 Н, -СНО-) у 6,75-7, 30 (тп,5 Й,фенокси); 7,50 р 8,13 (2 Й, 2 Н+2 Н, АВ,Э - 9 Гц, нитробензилкарбоксйлат).Пример 2. К 10 мл бензоладобавляют 500 мг (1 ммоль) и-нитробензил-Феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида, затем2 мл уксусного ангидрида и 2 каплиацетилхлорида, нагревают с обратнымхолодильником при 85 С около 15 ч,Смесь обрабатывают, как в примере 1,и получают п-нитробензил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоксилат,П р и м е р 3. К 10 мл сухоготолуола добавляют 500 мг (1 ммоль)п-нитробенэил-феноксиацетамидо-З-.-метиленцефам-карбоксилат-оксида,затем 2 мл уксусного ангидрида и2 капли ацетилхлорида, нагревают 18 чс обратным холодильником при 110112 С, смесь обрабатывают, как впримере 1, и получают и-нитробензил-феноксиацетамидо-ацетоксиметил)р -2-цефем-карбоксилат наряду с незначительным количеством соответствующего Л -изомера.3П р и м е р 4. К 10 мл сухого толуола добавляют 500 мг (1 ммоль) п-нитробенэил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида,2 мл уксусного ангидрида и 0,071 мл(1 эквивалент, считая на цефамсульфоксид) ацетилхлорида. Нагревают 5 ч с 20обратным холодильником при 111 С.Полу,чают и-нитробенэил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоксилат совместно с небольшим количеством соответствующего ьэ-иэомера,П р и м е р 5. К сМеси 33 мл 25 уксусной кислоты и бб мл уксусногоангидрида добавляют 8 г (12 ммоль)п-нитробенэил-феноксиацетатамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида, выдерживают при медленном про пускании струи азота и нагреваютс обратным холодильником (около126"С) . Ход реакции контролируютпо данным тонкослойной хроматографии(ТСХ) на силикагеле в системе бен эол-этилацетат (1:1). Реакция заканчивается примерно через 2,5 ч,Полученный красноватый раствор упаривают до образования темной смолистой массы, которую растворяют в50 мл этилацетата, Раствор промывают Зх 50 мл насыщенного растворабикарбоната натрия и сразу же 50 млнасыщенного раствора хлорйда натрия,высушивают над сульфатом магния,обрабатывают активированным углем 45 и фильтруют через силикагель.фильтрат упаривают, получая 5,8 г (89)смеси (3:1) п-нитробензил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоксилата и п-нитробензил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цеФем-карбоксилата в виде светложелтой губчатой массы.ЯМР-спектр смеси (СБСЕ), Р 6,5(широкая Я,0,75, Ы -С)р 5,8 (Ы, 55 1 С-Н) р 4,6 (Бр 2, С, метилен) р3, 6 (широкая Б, О, 5, Ь -С) р 2, 12,2 (БЯ, 3, Ь и Ь -Сз-ацетокси) .П р и м е р ы 6-10. Повторяютпример 5, используя различные коли чества реагентов. Полученные результаты приведены в таблице.а 4 К смесрида и 2обавляютнок си ацербоксилари 130 Сь удаляюоряют вор промы 600 мг тамидот-оксида охл ажт в ваку 150 мл вают насы е П р и м е р 11. К смеси 5 млуксусного ангидрида и 20 мл уксуснойкислоты добавляют 600 мг 2,2,2-три-хлорэтил-(п-нитробензилоксикарбо-,ниламино) -3-метиленцефам-карбоксилат-оксида, перемешивают б ч при110 С, охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилцетате, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над силикагелем иполучают 100 мг смеси (б:1) 2,2,2-трихлорэтил-(и-нитробензилоксикарбониламино)-3-ацетоксиметил-цефем,-4-карбоксилата и 2,2,2-трихлорэтил-(п-нитробензилоксикарбониламино) --3-ацетоксиметил-цефем-карбоксилата.ЯМР-спектр (СРСГ) Р; 6,45 (ши;рокая Б, 0,83, Ьг-С ) у 4,75 (Б, 2,тихлорэтил)р 4,65 (широкая Я 1,66,Ь -С метилен)у 3,5 (широкая ЯуО, 34, ь -сг) р 2, 10-2, 15 (широкая Я,3, Ь - и Ь -С-ацетокси).3П р и ме р 12.К смеси 5 млуксусного ангидрида и 20 мл уксуснойкислоты добавляют 600 мг п-нитробензил- (2-тиенилацетамидо) -3-метиленцефам-карбоксилат-оксида, перемешивают 4 ч при 110 С, охлаждают, выпаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают водным раствором бикарбонатанатрия, высушивают над сульфатоммагния, выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, получая110 г п-нитробенэил-(2-тиенилацет."амидо)-3-ацетоксиметил-цефем-карбоксилата,ЯМР-спектр (СРСГЗ ), 8; 6,4 (широкая Я, 1, ь -сг)р 5,6 (сЫ, 1, ст-н)4,6 (широкая Я, 2, С-метилен); 3,8/55 131 1,5 215 щенным водным раствором бикарбонатанатрия, высушивают над силикагелемиполучают 166 мг п-нитробензил-феноксиацетамидо-пропионилокоиметил-цефей"карбоксилата.ЯМР-спектр (СРС 1), Ю . 6,45 (широхая Я, 1, Ьг -С )7 5,7 (сЫ, 1,С-Н); 2,3 (Ч 2, метилен пропионилоксигруппы); и 1,1 (, 3, метилпропионилоксигруппы),П р и м е р 14. К смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты добавляют п-нитробензил-Фенилацетамидо-метиленцефам-карбоксилат,-1-оксид, нагревают и перемешиваютнекоторое время, затем Ьхлаждают ивыпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и продукт очищают,как указано в привбдимых выше примерах. Получают и-нитробензил-фенилацетамидо"3-ацетоксиметил-цефам-карбоксилат,П р и м е р 15. Получение сульфоксида Ь З -изомера из Ь -изомерагК 170 мл метиленхлорида добавляют5,65 г и-нитробензил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбок 1,в 55 мл метиленхлорида, Ход реакцииконтролируют по данным ТСХ. Через45 мин метиленхлоридный слой.проьивают Зх 100 мл водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, охлаждают в ванне сольдом и постепенно добавляют петролейный эфир. Получают 4,39 г (76) п-нитробензил-феноксиацетамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоксилат-оксида, т.пл, 187-188 С.оВычислено, Ъ: С 53,86; Н 4,16;И 7,54; О 28,70; Я 5,75.Сг 5 23 3 ЮНайдено, Ъ: С 53,67; Н 3,89;7,29; О 28,451 Я 5,38П р и м е р 15. Получение Ь-изоК 75 мл Я,Н-диметилформамида довляют 2,70 г сульфоксида из предыдушего примера, охлаждают доФормула изобретения Составитель 3, ЛатыповаТехред,М.Петко, Корректор Е. ПаппТираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и 6 ткрытий113035 Москва, ЖРаушская наб.7 д. 45 Редактор Т. О 1 арганова Заказ 7624/57 Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул, Проектная,4(-80)7 С и добавляют сразу 1,6 мл треххлористого Фосфора. Перемешивают 10 мин при (-80)о С, нагревают до 0 С с применением ледяной бани, перемешивают 25 мин и полученный оранжевый раствор выливают на лед, 5 Осадок, отделяют Фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают, получая 2,35 г (8975) и-нитробензил-Феноксиацетамидо-ацетоксиметил-З-цефем-карбоксилата. 10ЯМР-спектр (СВСз -диметилсульфоксид, ."1), Р: 2,03 (Б, ЗН, ацеток-. си); 3,50 (6 Б, 2 Ч, - Б - СН-) 4,53 (Б, 2 Н О-СН-ИН-); 4,90 (Й 7 1 Н, 7 = - 4,5 Гц, С-Н); 5,90 (с 17 1 Н, Э =4,5 Гц, С-Н)7 5,20, 5,30 2 Б 7 1 Н+1 Н, ацеток симетиЫ: 5, 3 3 ( Б, 2 Н, нитробензил); 6,77-7,40 (щ 7 5 Н 7 фен-) окси); 7,53; 8,17 (267 2 Н+2 Н, АВ 7 7 = 9 Гц, нитроьензилкарбоксилат),20 Способ получения 3-ацилоксиметил-Ь -цефемов общей Формулы 25 Н -ЮОМК 5 1 О О М ОН -О-О-К 2 ЮОО, 30 где Н - п-нитробензил или 2,2,2-.В - С-С-алкил и й-бензил,и-нитробензилокси Феноксиметил или 2-тиенилметил, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, сульфоксид 3- -экзометиленцефама общей Формулы ВООК,где й,и В имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию со смесью ацильного соединения общей формулы О В - О -Х где В имеет вышеуказанное значение и Х - хлор или оксигруппа., и соответствующего ангидрида обцтей Формулы(в о) о,где В имеет указанное значение, при молярном соотношении между сульфоксидом 3-экзометиленцефама и ангидридом 1:1-10 соответственно и температуре 85-140 С,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СМА У 3637678,кл. 260-243 С, опублик. 1972.