Способ получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола или его солей

Союз Соаетсииа Социалистических Республик .(3) 760595 (33) США С 07 0 519/04А 61 К 31/47 Государственный комитет СССР ии делам изобретений и открытийОпубликовано 051279. Бюллетень )й 45 Лата опубликования описания 05,12.79(088.8) Иностранец Джеральд Ли ТомпсонИностранная фирмаЭли Лилли энд Компани 1 (США )(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРНОГО 1-ФОРМИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ- 0-СИив0 0 Н,1- 0 Н С-Птн где В - он или О из В и ЕЗ - нодор или его солей, облфармакологитескими 1 И ,"6-о 1 Од, а другой зтил,дающих ценнымисвойствами. Изобретение относится к способу получения новых производных винкаминовых алкалоидов, конкретно к способу получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола общей формулы гв Известен способ получения винкристина путем окислЕния хромовой кислотой при низких температурах (-60 )- ( 50) С) 1).Использование известного способа позволяет получать новые производные винкаминовых алкалоидов,Цель изобретения - расширение ассортимента синтетических производных алкалоидов растения Ч 1 пса ровса.Предлагаемый способ заключается в том, что димерный 1-метилиндолдигидроиндол обшей формулы 12ИЗ"с трехокисью хрома в смеси уксуснойкислоты и ацетона при температуреот (-50) до (-65) С и полученныйцелевой продукт выделяют в виде свободногофоснования или в виде соли,П р и м е р 1. Получение 4-дезоксивинкристина,582 мг трехокиси хрома растворяютв 5,8 мл уксусной кислоты и 0,6 млводы, по каплям добавляют в течение5 мин к перемешиваемому раствору462 мг 4-дезоксивинбластина .Ав 58 мл ацетона и 2,9 мл ледяной уксусной кислоты при (-50) С, перемешивают при этой температуре 30 мин,охлаждают до (-65)Си при этой температуре резко охлаждают добавлением12 мл 14 н.раствора" гидроокиси аммония, Подщелоченную массу переливаютв 400 мл смеси льда и воды и водныйслой экстрагирУют 150 мл простогоэфирас последующей трехкратной экстракцией 150 мл хлороформа,Органические слои объединяют, отмывают разбавленным раствором бисульфата натрия, 25сушат, упарив ают и получают 4-дезоксивийкристин,Для дальнейшей очистки соединениехроматографируют на 50 г активнойдвуокиси кремния, элюируя 300 мл смеси этилацетат-метанол (3:1) в сочетании с промывкой смесью.этилацетатметанол (1:1). После отбора первойфракции (100 мл) собирают фракции по20 мл. Фракции 8-20 упаривают и получают 279 мг светло-коричневоготвердоГО вещества, которое дает одно пятно (чистый материал) при тонкослойной хроматографии (ТСХ)Масс-спектр 1 в/е: 808 (М+),40806, 807ИК-спектр: 3465; 1745, 1687,1220 смУФ-спектр: 210, 222, 255, 2906,398 нм,45ЯМР-спектр (100 МГц): метильныесинглеты при 3,88, 3,67 и 2,07 д..4-Дезоксивинкристин (свободноеоснование, коричневое твердое вещество) растворяют в ацетоне, о 5 рабатывают 0,9 мл 0,36 М (2 об,) серной50кислоты в абсолютном этаноле. Полученный зеленый раствор оставляют наночь при ОС,. Кристаллизацию вызывают,соСкабливанием или введениемзатравочных кристаллов и полученное 55твердое кристаллическое вешество -сульфат 4-дезоксивинкристина отфильтровывают. осадок на фильтре промываютхолодным ацетоном, Сульфат несколь-ко растворим в ацетоне, так что фильт рат выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Весьсульфат промывают этанолом. общййвыход Сульфата 4-дезоксивинкристина 266 мг. 65 Аналогичным образом окисляют794 мг 4-дезоксивинбластина В врастворе 900 мг трехокиси хрома в10 мл ледяной уксусной кислоты и1 мл воды и получают 4-дезокси-формиллейрозидин, ТСХ остатка, полученного непосредственно после окисления смеси до ее очистки, показывает наличие большого и малого пятнаи присутствие следов других компонентов. Перекристаллизацией остаткаиз безводного этанола получают высокочистый кристаллический материал(одно пятно), который отфильтровывают и промывают холодным этанолом.хроматографируют полученное кристаллическое свободное основание на.50 г двуокиси кремния, элюируя 200,100, 100 и 400 мл смеси дихлорметанэтилацетат (1:1), содержащей 20, 30,45 и 60 об. метанола соответственно.объем фракций 1-7 составляет 160,100, 50, 50, 50, 120, 120 мл соответственно.Фракции 4-7 объединяют и получают597 мг коричйевого остатка,из которого выделяют 435 мг белого кристаллического 4-дезокси-формиллейрозиМина перекристаллизацией из этанола,Масс-спектр, щ/е: 808 (М+), 806,777, 775, 335, 138, 136.ИК-спектр (хлороформ, 1 ): 3470,1743, 1690, 1222 см ".УФ-спектр 1(этанол): 210, 222,254, 290, 298 нм.яМР-сйектр (100 МГц): метильныесинглеты 3,87; 3,65 и 2,078.рК - 9,0 и 4,9 (в 66-ном диметилформамиде).Сульфат этого соединения получаютрастворением 435 мг свободного .основания в 10 мл горячего этанола и добавлением 1,5 мл 2-й серной кислотыв этаноле. Кристаллический сульфат4-дезокси-формиллейрозидина осаждают при охлаждении,П р и м е р 2, Получение 4-дезокси-дезацетил-формиллейроэина.Смесь, содержащую 1,48 г 4-дезоксивинбластина В, 1 г карбонатанатрия и 100 мл метанола, нагреваютс обратным холодильником,в атмосфере азота, ТСХ продуктов реакции через 2 ч показывает, что гидролизс удалением 4-ацетильной группы наполовину закончен. Оставляют смесьна ночь при комнатной температуре,затем нагревают с обратнйм холодильником в течение 8,5 ч. ТСХ кратныхколичеств продуктов реакции в системе простой эфир - диэтиламин - толуол - метанол (20:1:1:1) показывает,что реакция закончена. Реакционнуюмассу упаривают,остаток растворяютв смеси дихлорметан - вода, Фазудихлорметана отделяют, сушат и упаривают. ТСХ остатка показывает наличие очень полярного вещества и 4-деацетиллейрозидина, Остаток (1,33 г)растворяют в бензоле. Очень полярноевещество в значительной мере нерастворимо в бензоле и отделяется фильтрацией. Фильтрат упаривают досухаи остаток (500 мг) хроматографируют 5на силикагеле в системе простойэфир - диэтиламинтолуог (20:1:1),данных ТСХ 4-дезокси-дезацетиллейрозидин, объединяют, упаривают и получают 348 мг свободного основания.Остаток обрабатывают 1,28 мл 2 ной серной кислоты в метаноле(4-Дезокси-де заце тилле йрозиди н(834 мг), полученный из фильтрата, 35и остаток после упаривания смешивают,Смесь, вероятно содержащую 30-40очень полярного продукта, растворяютв 100 мл ацетона, содержащего 7 млуксусной кислоты, пеРемешивают при 4 Окомнатной температуре в течение15 мин и охлаждают до -65 ОС смесьюсухой лед-ацетон в атмосфере азота.1110 мг трехокиси хрома растворяютв 13 мл ледяной уксусной кислоты и2 мл воды. Этот раствор добавляют покаплям к Раствору 4-дезокси-дезацетиллейрозидина, перемешивают 1 ч при(-60) в (-65) С и резко охлаждают добавлением 35 мл 14 М раствора гидро-,окиси аммония Реакционную смесьвыливают на лед, водную суспензиюнесколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты объединяют, отмываютводой и сушат. После удаления хлороформа в вакууме получают остаток, 55(794 мг), который при ТСХ дает однопятно (несмотря на очень низкийпервоначальный В). остаток хроматографируют на силикагеле 4 ое 1 щ(а всистеме простой эфир-диэтиламин-толуол (20:1:1) с увеличивающимся от0 9 до 15 количеством метанола.РгЭлюент применяют порциями по 1 зО мл.Фракции, по данным ТСХ содержащие4-деэокси-дезацетил-формиллейро:зидин, объединяют, упаривают и поЛучают 293 мг чистого 4-дезокси-деэацетил-формиллейрозидина. Сульфатполучают( как указано выае,4-Дезокси-дезацетилвинкристинможет быть получен также гидролизом4-дезоксивинбластина (А и 4(-дезокси-дезацетилвинбластина и затемокислением этого соединения трехокис ью хрома в уксусной кислоте при(-60) С,Формула изобретения Способ получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола обшей формулы й-0-ОН СНО ,С-Ы0 0Н или О-Ю-ОН, водород, а друг лей, о т л и ч то димерный 1-м ол обшей формул е к)3 один изой - этил,аюши йетили ндолили его сс я тем,дигидроин Н -П 1 1 Н 1с-о-бн0 В и Вз имеют вьза я, подвергают вза кисью хрома в сме где В значе с тре укаэанные одействию уксусной703024 С ос тави тель И. ФедосееваРедактор Т.Шарганова ТехредМ.Петко Корректор Е.Папп Заказ 7624/57 Тираж 513 Подписное ЦЯИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кислоты и ацетона при температуре от (-50) до (-65)С и полученный целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли. Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США Р 3899493,кл. 260-287, опублик. 12.08,75.