Способ получения 6-метокси-карбоксипенициллинов или их солей

Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 160 пб(32) 17. 01. 75 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(088,8) Дата опубликования описания 051279(72) Авторы изобретения ИностранцыДжон Питер Клейтон и Питер Хьюберт. Бентли (Великобритания) Иностранная фирма1 БИчам Груп Лимитед (Великобритания)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-МЕТОКСИ-с- -КАРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способуполучения новых производных пенициллановой кислоты, которые могут бытьиспользованы в медицине.Известен способ получения анти- обиотиков цефалоспоринового ряда,имеющих в положении 7 метоксигруппу,действием на 7-метилтиоцефалоспориновые производные метанолом в присутствии ионов металла (1),Белью изобретения является полу"чениепенициллиновых антибиотиковс улучшенным антимикробным спектромдействия.Поставленная цель достигаетсяспособом получения 6-метокси- с(,- -карбоксипенициллинов общей Формулы осиз сн В- сн-Со-ми )Сон 1 м - А,соон о д соонв которой В - 2 или З-тиенил,илиих солей, заключающимся в том, чтосоединение общей формулы Р 3 Ск,н-С н - со-ън фсооя 2 0- "соок 2 39 в которой В имеет значейня, указанные выше; Н - низший алкил; й-.группа, блокирующая карбоксил, такая, как бензил, обрабатывают метанолом в присутствии ионов серебрапри 0-5 С в среде инертного растворителя, с последующим удалениемгруппы, блокирующей карбоксил, ивыделяют целевой продукт в свобод,ном виде или в виде соли.Боковая цепь целевых пенициллиновсодержит потенциально асимметрическийатом углерода. Изобретение охватквает все эпимеры целевых соединений,.а также их смеси,Карбоксил можно регенерировать из:вышеуказанных эфиров, например, катализируемым основанием гидролизом,К другим методам относятся реакция с кислотой Люиса, например триФторуксусной кислотой, муравьинойкислотой, соляной кислотой в уксусной кислоте, бромйстым цинком вбензоле или водиыми растворами илисуспензиями ртутных соединений.Реакцию с кислотой Люиса можно,облегчить добавлением нуклеофила,703022 Формула изобретения Составитель Е. ЗинченкоТехед М.Петко Корректор Е. ПаппТираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа шская наб. д. 45 Редакто Т. Иа ганова Ы ЕЗаказ 7624/57 А Филиал ППП Патент, г. Ужгород; ул. Проектная,4цинк / низший спирт, цинк / пиридин,палладий на угле и водород, натрийи жидкий аммиак; действием йуклеофилами, например содержащими нуклеофильный атом кислорода или серы,напримерспиртами, меркаптанами и водой;окислительными методаминапример с исполь"эованием перекиси водорода и уксуснойКислоты, облучением.П р и м е р. Бензиловый эфир 6 рШ,Ь-бензилоксикарбонил-тиен"3-илацетамидо) -бо(.-метилтиопеницилланат.Бензил-б-амино-бсЫметилтиопеницилланат-толуол-сульфонат(1,57 г, 3,0 моль) взбалтывают сэтилацетатом (100"мл) и 0,5 н. раствором бикарбоната натрия (75 мл)при 0-5 С до растворения. Этилацетатный слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл),- соединенные экстракты сушат сульфатом магния и выпаривают. Получаютбензил-б-.метилтиопеницилланат. Егорастворяют в дихлорметане (60 мл),содержащем пиридин (0,67 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 252-бензилоксикарбонил-тиен-илацетилхлоридом (получен из бензилкислого тиен-илмалоната, 5,0 моль) вдихлорметане (20 мл). Раствор перемешивают 2 ч, выпариваюти получают масло, которое растворяют вэтилацетате, промывают водой, 10-нойпимонной кислотой, водой, 1 н. рас-твором бикарбоната натрия и насыщенным растворомхлорида натрия, сушат и выпаривают до получения масла.Хроматографий на силикагеле приводитк получению продукта с выходом 65.мокс (СИСА) г 3300, 1780, 1740,1685 1495 см , 40ЯМР (СРС 6 ), д: 7, 79, 7, 69 (1 Н,2 х Я, УНСО), 7,6 (13 Й, ж, ароматические и тйенильные протоны),5,61 (1 Н, Я, протоны С) 5,27 (4 Н,2 х Я, 2 х СООСНРЬ), 4,73 (1 Н, Я,Сй , 45(0,25 г, 0,41 моль) растворяют вбезводном метаноле (,5 мл) и диметилформамиде (2,5 мл), добавляют нитратсеребра (0,123 г) в метаноле (0,8 мл)и диметилформамиде (0,8 мл), перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч,разбавляют эфиром (20 мл), фильтруют,Фильтрат разбавляют эфиром (60 мл)и этилацетатом (20 мл), промываютводой (4 х 50 мл), сушат и выпаривают, получая смолу. Хроматографияна силикагеле приводит к получениюсоединения с выходом 0,155 г (63,8)Тонкослойная хроматография силикагель, этилацетат - петролейныйэфир (60-80 С), 3:7), В 023. Структура полученного соединения подтверждена ПМР-спектром.ГиЬрогенолиз полученного соединения дает б-метокси-б-(а(.-карбокси-тиейилацетамидо) -пенициллановуюкислоту,Способ получения б-метокси-А-.карб-,оксипенициллинов общей формулыК - СН. - СО -БН000 Нв которой Р. - 2- или 3- тиенил, илиих солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей Формулы в,В - 6 Н - 60-ЫНН0 г 0 в которой В имеет значежя, указанные выше; В( - низший алкил; В-группа, блокирующая карбоксил, такая, как бензил, обрабатывают метанолом в присутствии ионов серебрапри 0-5 С в среде инертного растворителя, с последующим удалениемгруппы, блокирующей кэрбоксил, и выделяют целевой продукт в свободномвиде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание гри экспертизе1, Патент СССР Р 563123,кл, С 07 Р 501/60, 1973,