410590

ОПИ- ИЗОБРЕТЕНИЯ 41 О 590 Союз Советских Социалистицеских РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 08.Х 11.1969 ( 1382754,23-4) 1 Ч, Кл. С 07 с 91 сс 24 Приоритет 12.Х 11,1968,185161168, Швейцария Государственный комитетСовета Министров СССРпо дедам изобретенийи открытий Опубликовано 05.1.1974. Бюллетень1 УДК 547,86:07(088.8) Дата опубликования описания Х.1971 Авторыизобретения Иностранцы Ханс Бикел, Иоханнес Мюллер, Рольф Боссхард, Хейнрих Петер и Бруно Фехтиг(Швейцария) Иностранная фирма иба Гейги АГЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИ НОЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ КИСЛОТЫ2 Ь,ХХН - СН - СН СНС - Х ССНеВеОООЙ 10 8Н С;, сотН - СН-СН СН,вС - жССНР,ф "с"ОСООН Изобретение относится к способу получения новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, обладающих более вьсокой активностью, чем известные аналоги.Основанный па известной реакции получения аминоациламиносоедипений взаимодействием галогенациламинов с аминами предлагаемый способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы где 1 х 1 - 5-амипотетразолил;К - водород, О 1 ссигр пня, этерифицированная низшей карбоновсьй кислотой в сложный эфир оксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть замецены на атомы серы, 1 х 1-замещенпяя карбамоплоксигруппа общей формулы - ССО 1 х 11 Кз, в которой Г, - незамещенный или замещепый на один или несколько атомов галогепа низший алкпл или четвертичная аминогруппа, в которой четверт 1 "1 и ы и ятом аз О 1 я являетсяЯств 0 нез я.1 е.ЦЕННОГО НЛП ЗЯМЕЩЕННОГО Я НИЗШИЙ ЯЛКПЛ 1, изшпй алсоксикарбонпл, карб;1 мопл, к.рб оксил, один пли несколько атомов галогеня 5 п 1 р 1 д 1 нОВОГО колы 1 Я, заключается В том., Осоединение общей формулы 15 где Х - галопдацетпл; с, иеег вынеусаванные значения, обрабатывают 5 ячинсгер: О.лом в присутствии кислспоотнпмяющего ягс 1- та, предпочтительно в среде Органического растворителя. Продукты выделякп известным 20 способом в свободном ниде плп в впдс солейПроцесс проводят при комн 1 тнс 1 темперяту.ре, предпочтительно при 20 40 С. 11 з пнер 1- ных органических растворителей применяют метиленхлорид, хлороформ, тетр Яхт 11 ркстссн, 25 тетрагидрофуран, дноксан, димстплформамидили ацетонитрил. Для связывашя кислоты используют слабые неорганические Основания такие, как кярбонат, бпкарбонат плп яцега щелочного металла или третичного амшш,в частности низший триалкиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин (основание Гюнига).Используемые исходные вещества могут быть получены известным способом,Для топкослойпой хроматографии на силикагеле применяют систему 52 - н-бутанол: ледяная уксусная кислота: вода (75 : 7,5 : 21)си систему 101 А - и-бутанол: пиридин: ледянал уксусная кислота : вода (42: 24; 4: 30).П р и м е р 1, К раствору 7,86 г бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида, прибавляют 6,9 мл Х,М-диизопропилэтиламина, приливают раствор 2,46 г моногидрата 5-аминотетразола в 20 мл диметилформамида, разбавленного 30 мл и сполоснутого 10 мл метиленхлорида.Через 45 час отгоняют метиленхлорид (водоструйный насос) и диметилформамид при 30 С/3 мм.Оставшееся густое масло растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 200 мл этилацетата и повторно взбалтывают с 2 н. карбонатом натрия до рН водной фазы 5,4, После разделения экстрагируют водную фазу 200 мл этилацетата, промывают экстракты 2(20 мл буфера (рН 6) и выбрасывают их. К объедипенным водным растворам добавляют 800 мл этилацетата, взбалтывают с 2 н. соляной кислотой до рН 1,8, к водной фазе приливают 400 мл этилацетата, насыщают поваренной солью и экстрагируют 200 мл этилацетата.Экстракты промывают 40 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. 6,3 г сырого продукта суспендируют в 36 мл метанола, прибавляют 7,7 мл 3 М метанольного раствора а-этилгексаната натрия, хорошо перемешивают, прикапывают 4,5 мл абсолютного этанола, фильтруют, прибавляют к фильтрату 300 мл абсолютного этанола, охлаждают и выдерживают 30 мин при - 10 С. Отфильтровывают па путче, промывают 40 мл этанола и получают натриевую соль 7- (5-аминотетразолилацетиламино) -цефалоспорановой кислоты. Свободную кислоту можно выделить при повторной экстр акции этилацетатом при рН 2.УО 13; .% оь,0,36; ао = 148+ 1 (с = 1, вода, в виде натриевой соли),УФ-спектр (вода в виде натриевой соли): Хмакс 227 (е 8350) и 260 (в 8200) мик.ЯМР-спектр (дейтероокись сернистого метила, 100 Мгц): сигналы 7-аминоцефалоспораповой кислоты, синглет у 6 4,92 ( - СН, - группа аминотетразолилацетилевого остатка) и синглет с широкой основой у о 6,7 (МН- группа у углерода тетразолового кольца) . о дано в ррахП р и м е р 2. К раствору 9,42 г 3-(дезацетоксиметил)-3 - бензоилтиометил - 7-бромацетиламиноцефалоспораповой кислоты в 60 мл диметилформамида прибавляют 7,0 мл К,Х 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 56 диизопропилэтиламина, приливают раствор 2,46 моногидрата 5-аминотетразола в 20 мл диметилформамида, споласкивают 13 мл диметилформамида, выдерживают 36 час при комнатной температуре, отгоняют растворитсль в вакууме (0,3 мм), используя холодильник с температурой - 60 С. Оставшееся масло добавляют в хорошо перемешанную двухфазную систему из 500 мл этилацетата и 250 мл фосфатного буфера (рН 6,5). Прибавляя небольшое количество 2 и. карбопата натрия, доводят рН водной фазы до 6,5. Сразу же разделяют фазы, экстрагируют водную фазу 20 мл этилацетата. Органические фазы промывают одну за другой 50 мл фосфатпого буфера (рН 6,5),К объединенным водным фазам добавляют 500 мл этилацетата и при сильном перемешивании доводят рН до 2, прибавляя 2 и. соляную кислоту. Образовавшийся осадок отфильтровывают. После разделения фаз насыщают водный раствор поваренной солью и экстрагируют сначала 300 мл, а затем 200 мл этилацетата. Органические фазы промывают одну за другой 2(50 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см) с 60 г силикагелл. Собранный фильтрат выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 30 мл тетрагидрофурана и приливают метанол ( - 100 мл) до появления окрашивания. Легким нагреванием в воздушной бане и отдувкой азотом медленно концентрируют раствор и получают кристаллическую 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил - 7- (5-аминотетразолилацетиламино) -цефалоспорановую кислоту.Т, пл. 190 - 193 С (разл.);Я 0,40; Яцц 0,55,УФ-спектр (0,1 М бикарбонат натрия); У 240 (в 16500) и 276 ммк (е 19900).Для получения исходного продукта раствор 17,5 г 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил-аминоцефалоспорановой кислоты и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час в хорошо перемешиваем ый и выдерживаемый при ( - 13) - ( - 15)С в атмосфере азота раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл ме. тиленхлорида, нагревают в течение 1,5 час до 10 С, выдерживают 30 мин при 10 С, отгоняют большую часть растворителей при 0,5 - 1 мм, охлаждая смесью сухого льда с ацетоном,Маслянистый продукт наливают в фосфат ный буфер (рН 6), взбалтывают с 1 л этилацетата, отделяют фильтрованием или центрифугированием, доводят рН водной фазы до 2, насыщают ее поваренной солью и отделяют органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и 400 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат органические фазы над сульфатом натрия и фильтруют через колон 410590ну со 100 мг силикагеля. Фильтраты сгущают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают при - 20 С. Получают 7,8 г 3-(дезацетоксиметил)- 3-бензоилтиометил - 7 - бромацетиламицоцефалоспорановой кислоты, т. пл. 137 в 1 С;г 0,55; а" - 47 3- 1,1 с= 1, 0,1 М бикарбоцат натрия - ацетон (1: 1),УФ-спектр (вода, в виде цатриевой соли): Раас 243 (е 16800) и 375 ммк (е 20600).П р и м е р 3. 2,51 г 3-(дезацетоксиметил)-3- бецзоилтиометил - 7 - (5-амшотетразолилацетиламино) -цефалоспорацовой кислоты растворяют в 41,5 мл смеси из равных частец диоксана и пиридица, прибавляют 12,2 мл 40 -ного водного раствора перхлората ртути, выдерживают 45 мин при 45 С под действием ультразвука (45 кгц) в атмосфере азота, охлаждагот, прибавляют 6,5 мл тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Отгоняют растворители в вакууме, фильтруют раствор остатка в 65 мл воды через СеШе, промывают филь- трат 2;(50 мл толуола, используя по 33 мл АшЬегйе 1.Ав 66 мл толуола и 2;(50 мл толуола,Затем фильтруют водную массу через колонну, которая содержит снизу вверх 4,1 мл Яерпас 1 ех СМ-С(Н+-форма); 16,5 мл Аох; 4,1 мл 1.ео-КагЬ 226 (Н+ форма);16,5 мл А 1 ох; 4,1 мл Вочех 1 (ацетатвая форма) и 4,1 мл ЯерЬас 1 ех СМ-С(Н+- форма), СеИе, органические фазы и колонну дополнительно промывают 215 мл воды, элюируют 150 мл воды.Коццецтрируют соединенные элюаты в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха, Остаток дигерируют -50 мл абсолютного этацола и получают чистую 3- (дезацетоксиметил) -3-пиридицометил - 7 - (5-амицотетразолилацетил 20 амицо) -цефалоспорацовуго кислоту; а о =+601 (с=1, вода);Я 0,01; Яг,О 10,10,УФ-спектр: Лманс. 256 ммк (е 11600), ЯМР-спектр (дейтероокись сернистого метила, 100 Мгц): характерные для основного компонента сигналы, сицглет у 6 4,96 ррт ( - СН 2-группа амицотетразолилацетилового остатка) и сицглет с широкой основой у б 6,76 ррт (МН 2-группа у углерода тетразолового кольца) .П р и м е р 4, 10,8 г патриевой соли 7- (5- амицотетразолил) - ацетиламиноцефалоспорацовой кислоты растворяют в 300 мл воды, нагревают до 37 С, 0,2 и, едким натром доводят рН до 7,6, прибавляют суспензию 240 мг ацетилэстеразы (из Вас 1 цз зцЫ 11 э АТСС 6633), в -5 мл воды и цепрерывцо нейтрализуют образующуюся уксусную кислоту 0,2 ц. едким цатром (доводят рН до 7,6; температура 37 С). Через 5 час. (реакция закончена) доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через.8-- сн-кссн,к,СООТГ 50 где йг - 5-аглицотетразолил;Й 2 - водород, оксигруппа, этерифициро ванная низшей карбоновой кислотой в сложный эфир оксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть замещены на атомы серы; И-замещенная карбамоилоксигруппа общей формулы - ОСОКНКз, где Рз - незамещен ньш или замещеццый на один или несколькоатомов галогена низший алкил или четвертичная амипогруппа, в которой четвертичцый атом азота является частью незамещенного или замешенного на низший алкил, низший 65 алкоксикарбонил, карбамоил, карбоксил, один стеклянную фритту 6 4 и подвергают лиофильной сушке. Получают 11,88 г желтоватой смолы 7- (5-амипотетразолил) -ацетиламино- дезацетилцефалоспорацовой кислоты.9,92 г сырого продукта суспендируют в150 мл абсолютного диметилформамида, прибавляют 0,15 мл трибутилокиси олова (Вцз 8 п)зО, в течение 15 миц приливают раствор 10,6 мл р-хлорэтилизоциацата в 45 мл 10 диметилформамида и перемешивают 75 миц.Фильтруют реакциопную смесь, выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха, смолообразный остаток растирают три раза, употребляя по 500 мл абсолютного простого эфи ра (растворимую в простом эфире часть отделяют и выбрасывают), и добавляют 250 мл 10 -ного фосфатцого буфера (рН 6,7). Экстрагируют сначала 1,5 л, а затем 0,5 л этила цетата, органические фазы экстрагируют 2100 мл буфера (рН 6,7) и выбрасывают.Объединенные водные фазы обрабатывают 1,5 л этилацетата, прибавляют 2 н. солянуго кислоту, взбалтывают до рн 2,4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью экстрагируют водную фазу 2)(1 л этилацетата, промывают оргацические фазы 2)(200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Получагот 8,0 г аморфного остатка, из которого можно выделить натриевую соль с помощью а-этилгексацата натрия.Подкислеццем и экстракцией этилацетатом переводят его обратно в кристаллическую кислотную форму. Вьппеописаццым путем можно получить из пего чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-О-(р-хлорэтилкарбамоил)-7-(5-аминотетразолил) - ацетиламиноцефалоспорацовой кислоты./,0,23; Кггог,0,5,40УФ-спектр: Ла,с 258 ммк (е 8500).а 1," = 116-+ 1Предмет изобретеция1. Способ получения производных 7-амицоцефалоспорацовой кислоты общей формулыРедактор Т. Шарганова Корректор А. Дзесова Заказ 1045/19 Изд.375 Тираж 500 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская паб д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 нли несколько атомов галогена пиридиповогокольца, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 8,2 ХН - СН - СН СН а1С - Тт ССНЗВаСООБ где У - галоидацетил; К - имеет вышеуказанные значения, обрабатывают 5-аминотетразолом в присутствии кислотоотнимающегоагента с последующим выделением продуктов5 в свободном виде или в виде солей известными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс ведут в среде органического растворителя,