Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

П ИСАЗОБезЕ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ТУ Дополнительное к патенту(45) Дата опубликования описа 2) Авторы изобретения Иностранцы Внльем Джеймс Карин и ДжорИностранная фирма Циба - Гейги АГ"ЛИФАТИЧЕСКИХ А,й, нй 1 им с реакционнос или мурав ьино" Однако в . способе получени кнх карбоновыхПредлагается способ получениялитературе а,(аминофенил) аливодных карбоновых кислот, кофармакологической активностьюпри пение в медицине.стен способ получения ами зфатических торые и мог нокислот общей рмулы д Н-СОО И-С-с 1 Ягде й, - водор йз - водород, а тический утлеводоро ьныи остаток;и цнклоалифа., ннзшии ал ифатическипоп ропил 15 йе - водоро Д 1 Ч 5. Или алкенилен, аза килен, низши кса. низший ннзшин ал килен нли тнаво взаимодейст ннзшии. алкилен, низший алкилен,вии соединения об остаток лючающиисяи формулы -Р)т-Х обладающих ценными свонствами. Способ заключается в том, что соединениещей формулы А К Х группиро вка обшей формулый,) (й,)- уй металл или галогенмагниева щелочн группа; Государственный номнте Совета Ннннстров ССС оо делам нзобретеннй в еткрытнй413657 8.03.69 2.09.69 США и Швейцар Бюлле ют указанные значения,пособным производным утольнойлоты.,ратуре отсутствуют сведения о а - (амннофеннл) алнфатнчес. кислот общей формулы водород, низший алкильный илтй остаток,д, гало-ен трифторметил6 - членный 3 . алкенилена минныйвводят во взаимодействие й, с соединениемобщей формулыУ.СН(й,) йгде одна из групп А и У - металлсонержащаягруппа, например цинкметильн я группировка, адрутая - реакционноспособная этерифициованнаяоксигруппа;й - функционально измененная, в некоторыхслучаях, каэбоксильная группа;йй, и ДА имеют укаэанные эначения,и полученное соединение с функционально из.мененной карбоксмльной группой гидролизуют вкислоту с последующим вщелением целевого про.дукта известным способом в свободном виде или ваиде рвцемата. Полученные изомерные смеси разде.ляют на отдельные изомеры,П р и м е р , Раствор 25,9 г 1(2хлор4бромфенил).3 пиррслина в 25 мл днэтиловогоэфира прибавляют при перемешивании в азотнокислой среде по каплям к взвеси 1,4 г лития в 100 млдмэтипового эфира,После израсходования всего лития реакцнон.нув смесь фильтруют через стеклянный войлок нфмльтрат добавляют по каплям к раствору 18 гсложного этилового эфира абромпропмоновойкислоты в 100 мп дмзтмлового эфира. После кипя.ченмя в течение 3 час с обратным холодильникомдобавляют 100 мп насыщенного водного растворахлорнда аммония, органический слой отделяют,высушизавт и выпаривают. Остаток, содержащисложный этиловый эфир а3 хлор4 . (3пнрролин 1ил) феннл пропмоновой кислоты,Растворяют в 100 мл этанола и раствор смеивеавтс ООмл 8% ного раствора гидроокиси калия взтаноле. Смесь кипятят в течение 4 час с ос",жтнымхолодильником, выпаривают и остаток растворяютв 100 мл води. Раствор промывают дизтиловымэфиром и соляной кислотой, доводят значение РНдо 5,5 и экстрагируют дизтмловым эфиром. Оргами.ческий экстракт промывают водой, сушат, выпарм.вают и остаток перекристаллизовывают из толуолаПолучают таким образом а - 3 хлор - 4 . (3пирролмм. 1. ил ) фенил пропмонову кислотукоторая после перекрмсталлиэации мз толуола пла.вится при 96 98 С.Исходное соединение можно получить следую.щмм образом. К смеси 20,7 г 4 бром - 3 .-хлораиилина, 200 мл этанола и 71 г карбоната натрия прибавляют по каплям 43 г 1,4дибром. 2бутена, Получаемую таким образом смесь кипятитв течение 25 час с обратным холодмльнмком, Раствор отделяют от твердого остатка и удаляют прмпомижеимом давлении растворитель. Укаэанный остаток дистиллируют на фракции, получая 1(2хлор. 4 - бромфеммл 3 пмрролмнАмлогичиым способом можно получать следующие соедияення;а4(3пирролииил) феимл пропионовую кислоту, т.пл, 97 -99 С после нерекристалли.зацки иэ этанола; а3. хлор. 4 (3- нирролип.ил)фенин- масляную кислоту, т,пл. 103.05 С после перекристаллизации иэ гексана;а 3хлор4 (3 пирролин.ил) фенил5 .ациклопропилуксуснув кислоту, т.пл. 52 156 Спосле перекристаллиэации иэ диэтилового эфира;4(1,2,5,6 тетрагидропиридил) фенилуксусиую кислоту гидролизом иэ сложного этиловогоэфира 4 (1,2,5,6 тетрагидропиридил) фенилук.10 сусной кислогы, показывающего в инфракрасномспектре поглощения при 5,86 и 6,08 мк характерныеполосы, и 4 (3 пирролин .ил) . фенилуксус.ной кислоты, т,пл. 62. 65 С,П р и м е р 2. К раствору, приготовленному иэ15 25,1 г с а 3 хлор - 4 - (3 пирролин 1 ил)фенил пропионовой кислоты, которую получаютспособом, описанным в примере 1, и 450 мп эфира,прибавляют при перемешивании 17,1 г с а (1нафтил) зтнламина. Вакцнонную смесь упармвавт2 ф нри пониженном давлении, а остаток после умарова.ння семь раз перекристаллизовывавт из смесиэтилового спирта и эфира, Раствор 5 г полученнойуказанным способом соли, имеющей тля.133.135 С, в минимальном количестве 5%.ного25 водного раствора гидроокиси натрия промываютэфиром, Соляной кислотой доводят значение РНраствора до 5,6 и затем производят экстрагирова.нме эфиром. Органический экстракт высушивают,отфильтровывают и упаривают. В результате получают б а 3 . хлор 4 3 . пирролин . 1 . ил,фенил пропионовую кислоту, а+ 34,8 (зтиловый спирт).П Р и м е р 3, Смесь, состоящую иэ 5 г а, 3.хлор. 4. (3 - пирролич 1-ил) фенил пропионоз 5 вой кислоты, 200 мл 1,2 . днхлорэтана и 42,6 гбезводного динатрийфосфата, обрабатывают в тече.ние 40 мин при переьашмванми и минус 5-0 Сраствором трифторнадуксусной кислоты, получен.ным из 2,1 мл 90 о ной водной перекиси водорода,12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2.дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, оргапическу. фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлорцстым метиленом,Объединенные органические растворы высуши.вают, отфильтровывают и концентрируют, В резуль.тате получают М- окись а3хлор 4(3пирролин1. ил) фенин пропионовай кислоты,о .)которая имеет т,пл. 140 142 С.П р и м е р 4. К смеси, состоящей иэ 5,5 1эпсло".ого эфира 4 - (3 . пирролин .ил фенилуксусмой кислоты, 100 мл диметилэтилфор.мамида и 100 ил толуола, прибавляют порциями при перемешиваним 1,25 л 54 о ной с,спенэии гид.ри а натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5 час при комнатной темлерзтуре. Затем к Реакционной массе в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йс чистого метила в 25 млтолуола, В:акцмонную смесь перемешивают 16 ас5 йчг 1 АЬ Составитель Т. ВласоваТехред М, Левицкая Редактор О. Кузнецова Корректор И. Гоксич Заказ 7531333 Тираяс 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгородул, Проектная, 4 при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир 14. (3. пирролин 1. ил)фенил 1 пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10% ного водного раствора гидроокнси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 прибавле 1 ием соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром, Органицеский экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок.В результате получают а - 4- (3пирролин-ил) фенил 1 пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т,пл.197-199 С.П р и м е р 5, Суспензию 4,37 г а . с 3 . хлор4(3. пирролин. 1- ил) фенил 1 пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворе я ния с 50%ным водным раствором гидроокиси натрия, причем последний добавляют по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси натрия реакционная смесь имеет значение рН, равное 12,5. Подученный раствор упаривают при давле иии 0,8 мм рт. ст а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Вствор от- фильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся нри охлаждении и затравливании ргствора кристаллами 3 О получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 час при температуре 90 С в вакууме 0,8 мм рт. ст, В результате получают натриевую соль а - 13. хлор. (3- пирролин. 1.ил)феиил 3 про.Ю;пионовой кислоты, т.пл. которой составляет М 207-210 С. Формула изобретения Способ получения а (амииофенил) алифати- ВСКИХ КарбОНОВЫХ КИСЛОТ ОбщЕй фОрМуЛЫ 1 Р, СН-СООЙ где В, . вдород или ннзппй алкильный иди цикл опропильный остаток;В, водород, галоген, трифторметил;Асч - 5 . или 6-членный 3 алкениленаминный остаток,о тл ич а ю щий ся тем, что вводят во взаимодействие соединение общей формулы 0 Я с соединением общей формулыУ-СН(В)- Вгде одна из групп К н У - металлсодержащая группа, а друтая - реакционноспособная этерифи. цированная оксигруппа;В - функционально измененная, в некоторых случаях, карбокснльная группа; В Вз и АЙ имеют указанные значения, и получерное соединение с функционально иэ. мененной карбоксильной группой гидролизуют в кислоту с последующим выделением целевого про. дукта известным способом в свободном виде, в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритет по признакам.18.03.69 прицелевой продукт:В, - водород или низший алкильвътй илициклопропильный остатокВ, - водород, галоген, трифторме тип;Аг 1 - 5 . илн 6-членный 3 . алкениленаминныйостаток; исходный продукт:одна нз групп Х и У - металлсодержащаягруппа, а другая - реакционноспособная зтерифи.цированная оксигруппа;В - карбоксильная группа;целевой продукт выделяют в свободном виде.12.09.69 гриисходный продукт:В - функционально измененная карбоксильнаяГруппа;целевой продукт выделяют в виде рацемата илиоптически активного антипода.